TWI807107B - 含阿申那平貼附劑 - Google Patents

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Abstract

本發明的所欲解決的問題在於提供一種含阿申那平貼附劑，其藉由使用矽氧系黏著基劑來提高皮膚穿透性並抑制保存時或貼附時的冷流，而維持保管時的貼附劑中的藥物的穩定與維持橫跨長時間且適當的投予形態，藉此，獲得持續且充分的藥效並且附著性和操作性優異。本發明關於一種貼附劑，其具備支撐體和黏著劑層，該黏著劑層包含阿申那平和矽氧系黏著基劑，該黏著劑層的損耗正切也就是tanδ，在1.0Hz時為0.75～1.5。

Description

含阿申那平貼附劑
本發明關於一種貼附劑及其製造方法，該貼附劑在黏著劑層中含有阿申那平(asenapin)。
已知阿申那平可作為思覺失調症等的中樞神經系統疾病的治療藥物，並且市面上已販售有舌下錠(Sycrest(註冊商標)舌下錠和舒煩靈(Saphris，註冊商標)舌下錠)。但是，現下仍未以舌下錠以外的劑型進行販售。 含阿申那平貼附劑，例如已被記載於專利文獻1～5，該等皆是以使用了橡膠系黏著基底劑和丙烯酸系黏著基底劑之貼附劑為主軸所研究而成者。 組合了聚矽氧烷黏著劑與聚丙烯酸酯黏著劑之含阿申那平貼附劑，例如已被記載於專利文獻6，尤其是被記載於其中的實施例14。 [先前技術文獻] (專利文獻)
專利文獻1：國際公開第2014/017593號。 專利文獻2：國際公開第2014/017594號。 專利文獻3：國際公開第2014/017595號。 專利文獻4：國際公開第2017/018321號。 專利文獻5：國際公開第2017/018322號。 專利文獻6：國際公開第2010/127674號。
[發明所欲解決的問題] 本發明人針對含有阿申那平之貼附劑進行研究時，獲得下述等的見解：相較於使用了橡膠系黏著基劑之貼附劑，在使用了阿申那平與矽氧系黏著基劑之貼附劑中，其皮膚穿透性會有變好的傾向，但是在另一方面，在保存時或貼附時會變得容易在黏著基劑層中發生冷流(也就是「溢出」)，而會對阿申那平的經時穩定性造成影響，並且伴隨阿申那平的含量降低會造成皮膚穿透性降低的情況。 所謂的冷流，意指在保存時或貼附時等的情況下，黏著劑在常溫中發生流動變形的現象。當發生冷流時，黏著劑層會自積層有支撐體和黏著劑層之貼附劑的側面，在邊緣處超過支撐體覆蓋的範圍並往外側溢出，因此無法保持作為貼附劑的形狀，例如，會造成下述問題：溢出來的黏著劑層會附著在貼附劑的包材的內面而對阿申那平的經時穩定性造成影響、伴隨阿申那平的含量降低而造成皮膚穿透性降低、或由於包材而變得不易取出貼附劑等。 從而，本發明的所欲解決的問題在於提供一種含阿申那平貼附劑，其藉由使用矽氧系黏著基劑來提高皮膚穿透性，並且可抑制保存時或貼附時的冷流，而維持貼附劑中的藥物的穩定與維持橫跨長時間且適當的投予形態，藉此，可獲得持續且充分的藥效且操作性優異。 [解決問題的技術手段]
本發明人為了解決上述問題反覆努力研究的結果，發現利用將黏著劑層的損耗正切(tanδ)調整至特定範圍內，包含阿申那平和矽氧系黏著基劑之貼附劑的冷流受到抑制，藉此不僅可作成附著性和操作性優異的貼附劑，並進一步能夠維持貼附劑中的藥物穩定與維持橫跨長時間且適當的投予形態，而能夠獲得持續且充分的藥效，並且基於上述發現進一步進行研究，進而完成本發明。亦即，本發明關於以下技術。
[1] 一種貼附劑，其具備支撐體與黏著劑層， 該黏著劑層包含阿申那平及/或其藥學上容許之鹽類、及矽氧系黏著基劑； 該黏著劑層的損耗正切也就是tanδ，在1.0Hz時為0.75～1.5。 [2] 如前述[1]所述之貼附劑，其中，黏著劑層的黏度，在90℃時為3000～60000Pa･s。 [3] 如前述[1]所述之貼附劑，其中，黏著劑層的黏度，在90℃時為3500～60000Pa･s。 [4] 如前述[1]～[3]中任一項所述之貼附劑，其中，矽氧系黏著基劑包含選自由高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑、中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑及低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑所組成之群組中的至少1種以上。 [5] 如前述[4]所述之貼附劑，其中，矽氧系黏著基劑包含高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑。 [6] 如前述[5]所述之貼附劑，其中，高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑的質量比，為90：10～10：90。 [7] 如前述[4]所述之貼附劑，其中，矽氧系黏著基劑包含高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑。 [8] 如前述[7]所述之貼附劑，其中，高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑的質量比，為90：10～30：70。 [9] 如前述[1]～[8]中任一項所述之貼附劑，其中，黏著劑層是由阿申那平和矽氧系黏著基劑所構成。 [10] 如前述[1]～[8]中任一項所述之貼附劑，其中，黏著劑層進一步包含抗氧化劑。 [11] 如前述[10]所述之貼附劑，其中，黏著劑層是由阿申那平、矽氧系黏著基劑及抗氧化劑所構成。 [12] 如前述[10]或[11]所述之貼附劑，其中，抗氧化劑選自由二丁基羥基甲苯、巰基苯并咪唑、伸乙二胺四乙酸及檸檬酸所組成之群組中的1種以上。 [13] 如前述[1]～[12]中任一項所述之貼附劑，其中，黏著劑層的質量，為30～200g/m2 。 [發明的效果]
根據本發明，在包含含有阿申那平之矽氧系黏著劑層之貼附劑中，能夠抑制冷流並維持貼附劑的形態，因此保存穩定性和操作性優異。進一步，本發明的貼附劑在附著性方面亦優異。
本發明的貼附劑，例如具備支撐體與被積層在該支撐體上的黏著劑層。 支撐體，只要是可維持貼附劑、尤其是黏著劑層的形狀者即可。作為支撐體的材質，可列舉例如：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-氯化乙烯共聚物、聚氯化乙烯、尼龍(商品名)等的聚醯胺、聚酯、纖維素衍生物、聚胺酯等的合成樹脂。支撐體的性質，例如是：薄膜；薄片；薄片狀多孔質體；薄片狀發泡體；織布、經編布、不織布等的布帛；及，該等的積層體等。支撐體的厚度並無特別限制，通常較佳是2～3000μm左右。
黏著劑層，包含阿申那平和矽氧系黏著基劑。又，本發明的貼附劑除了阿申那平和矽氧系黏著基劑以外，可依據需要包含其他添加成分，該其他添加成分是抗氧化劑、增黏樹脂、塑化劑、吸收促進劑、溶解劑、交聯劑、防腐劑、填充劑、保存劑、香料等。
本發明的阿申那平，是一種被稱為反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氫-1H-二苯并[2,3:6,7]氧雜環庚三烯并[4,5-c]吡咯(trans-5-chloro -2-methyl-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrolidin)的化合物。阿申那平具有複數種光學異構物，能夠使用任一種光學異構物，亦可以使用外消旋體等的光學異構物之混合物。作為被加成於阿申那平的酸，只要是藥學上可容許之酸，並無特別限制。阿申那平的酸加成鹽類，可以是酸酐，也可以是水合物。
作為阿申那平的酸加成鹽中的酸，可列舉例如：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、水楊酸、安息香酸等。例如，阿申那平順丁烯二酸鹽已被作成舌下錠(Sycrest(註冊商標)舌下錠和舒煩靈(Saphris，註冊商標)舌下錠)於市面上販售。
脫鹽劑，只要是能夠藉由與阿申那平的酸加成鹽進行鹽交換反應，來將阿申那平的酸加成鹽交換為阿申那平游離鹼基者即可。亦即，所謂的脫鹽劑，意指可將阿申那平的酸加成鹽交換為阿申那平游離鹼基的成分。作為脫鹽劑，可列舉例如：鹼金屬氫氧化物、鹼金屬鹽、鹼土金屬氫氧化物、鹼土金屬鹽、低分子胺等。並且可單獨使用其中1種，亦可以組合2種以上來使用。作為鹼金屬氫氧化物，可列舉氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀。作為鹼金屬鹽，可列舉：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、乳酸鈉、檸檬酸鈉、酒石酸二鈉、酒石酸氫鈉、十八烯酸鈉等。低分子胺，是分子量為30～300的胺，可列舉例如：單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺等。脫鹽劑，只要考慮被加成於阿申那平的酸的pKa來適當選擇即可。脫鹽劑若是氫氧化鈉或乙酸鈉，在製造貼附劑時，藥物被分解的情況較少。
上述阿申那平的含量，發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠適當地設定，但是以黏著劑層總量作為基準計並以阿申那平游離體來換算，較佳是0.5～30質量%，更佳是1～20質量%，進一步較佳是1.5～12質量%，特佳是2～10質量%。
本發明的貼附劑，其黏著劑層的損耗正切(tanδ)，較佳是在1.0Hz時為0.75～1.5，更佳是0.85～1.5，進一步較佳是0.85～1.45，進一步更佳是0.85～1.3，特佳是0.9～1.3。若損耗正切小，會有附著性變差、或難以製造的傾向，若損耗正切大，則會有變得容易產生冷流的傾向。 所謂作為黏彈性的指標的損耗正切(tanδ)，意指：在動態黏彈性測定中，以兩片平板夾持含有阿申那平和矽氧系黏著基劑之組成物，並對其中一側的平板施予週期性地振動的應變，然後測定此時應力的變化，並基於下述公式所算出的值。再者，動態黏彈性測定，例如使用旋轉式流變儀並以溫度32℃、頻率1Hz的條件來實行。 損耗正切(tanδ)＝損失彈性模數(G’’)/儲存彈性模數(G’)
本發明的貼附劑，較佳是其黏度在90℃時為3000～60000Pa･s，更佳是3500～60000Pa･s，進一步較佳是4500～55000Pa･s，進一步更佳是5500～28000Pa･s，特佳是5500～20000Pa･s。若在90℃時的黏度較小，會有變得容易產生冷流的傾向，若在90℃時的黏度較大，則會有附著性變差、或難以製造的傾向。 在本發明中所謂的黏度，是使用流變檢測儀(flow tester，島津製作所股份有限公司製造，製品名「FLOWTESTER CFT-500」)測定試料(黏著劑層等)在特定溫度中的黏度，並且在本發明中所謂的黏著劑層的黏度，是利用前述方法測定黏著劑層被配置在支撐體的表面上時的值。
本發明的貼附劑，其冷流面積率未滿40%，較佳是未滿15%，進一步較佳是未滿10%。 在本發明中所謂的冷流面積率，意指當將未產生冷流的面積(也就是原來的貼附劑的面積)設為100%時，冷流部分(自原來的貼附劑擴張的部分)的面積百分率。
矽氧系黏著基劑是具有有機聚矽氧烷骨架之化合物。 作為矽氧系黏著基劑，可列舉例如：矽氧橡膠與矽氧樹脂之混合物，或在鹼觸媒等的存在下使矽氧橡膠與矽氧樹脂脫水縮合而成者，但是較佳是矽氧橡膠與矽氧樹脂之縮合物。 構成矽氧系黏著基劑的矽氧橡膠，例如是在聚有機矽氧烷的兩末端上具有羥基之長鏈聚合物。矽氧橡膠的有機矽氧烷單元，較佳是將二甲基矽氧烷設為主成分的矽氧橡膠。 構成矽氧系黏著基劑的矽氧樹脂，並無特別限定，較佳是具有三維結構的矽酸鹽樹脂。
作為矽氧系黏著基劑，可列舉例如：二甲基聚矽氧烷、聚甲基乙烯基矽氧烷、聚甲基苯基矽氧烷。作為具體的矽氧系黏著基劑，可列舉例如：MD7-4502 Silicone Adhesive、MD7-4602 Silicone Adhesive等的MD系列(道康寧股份有限公司製造)；BIO-PSA(註冊商標)7-4301 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4302 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4201 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4202 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4101 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4102 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4601 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4602 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4501 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4502 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4401 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4402 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4100 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4200 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4300 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4400 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4500 Silicone Adhesive、BIO-PSA(註冊商標) 7-4600 Silicone Adhesive等的BIO-PSA系列(道康寧股份有限公司製造)；Dow Corning(註冊商標) 7-9800A、Dow Corning(註冊商標) 7-9800B、Dow Corning(註冊商標) 7-9700A、Dow Corning(註冊商標) 7-9700B。
本發明的矽氧系黏著基劑，較佳是胺相容性矽氧系黏著基劑。所謂胺相容性矽氧系黏著基劑，例如是下述方法所獲得的矽氧系黏著基劑，該方法是：使聚二甲基矽氧烷與矽氧樹脂縮合後，藉由三甲基矽烷化等，使得在縮合時仍殘留的矽烷醇基被三甲基矽基等進行封端(blocking)，來抑制殘留的矽烷醇濃度。 又，矽氧系黏著基劑，藉由黏性可被分類為高黏性、中黏性、低黏性的三種種類，但是在本發明中，能夠適當地組合該等矽氧系黏著基劑來使用。 所謂黏性，意指一種黏著劑的性質，該性質是基於日本工業規格JIS K6800-1985或ISO6354的方法所定義，該黏著劑以非常輕微的力道就能夠在被黏著材料的表面接觸後立即形成鍵結。
本發明中的高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑，其矽氧樹脂與矽氧橡膠的重量比大約是52.5：47.5(w/w)～57.5：42.5(w/w)，較佳是55:45(w/w)的胺相容性矽氧系黏著基劑。作為高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑，可列舉例如：BIO-PSA(註冊商標) 7-4302 Silicone Adhesive及BIO-PSA(註冊商標) 7-4301 Silicone Adhesive。 本發明中的中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑，其矽氧樹脂與矽氧橡膠的重量比大約是57.5：42.5(w/w)～62.5：37.5(w/w)，較佳是60:40(w/w)的胺相容性矽氧系黏著基劑。作為中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑，可列舉例如：BIO-PSA(註冊商標) 7-4202 Silicone Adhesive及BIO-PSA(註冊商標) 7-4201 Silicone Adhesive。 本發明中的低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑，其矽氧樹脂與矽氧橡膠的重量比大約是62.5：37.5(w/w)～67.5：32.5(w/w)，較佳是65:35(w/w)的胺相容性矽氧系黏著基劑。作為低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑，可列舉例如：BIO-PSA(註冊商標) 7-4102 Silicone Adhesive及BIO-PSA(註冊商標) 7-4101 Silicone Adhesive。
本發明在一態樣中，包含高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑。高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑的質量比，能夠適當地決定，較佳是90：10～10：90，更佳是87.5：12.5～12.5～87.5，進一步較佳是75：25～25：75。 本發明在一態樣中，包含高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑。高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑的質量比，能夠適當地決定，較佳是90：10～30：70，更佳是90：10～50～50，進一步較佳是87.5：12.5～50：50，進一步更佳是75：25～50：50。
作為抗氧化劑，可例示例如：生育醇及其酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酸酯、正二氫癒創酸(nordihydroguaiaretic acid)、二丁基羥基甲苯(BHT，butylated hydroxytoluene)、丁基羥基苯甲醚(BHA，Butylated hydroxyanisole)、檸檬酸、2-巰基苯并咪唑、伸乙二胺四乙酸等。抗氧化劑可單獨1種或組合2種以上來使用。
塑化劑，只要可對黏著劑層賦予柔軟性者即可。作為塑化劑，可例示例如：礦物油(例如：石蠟油、環烷油、芳香族油)、動物油(例如，鯊烷、鯊烯)、植物油(例如，橄欖油、山茶油、蓖麻油、松油、花生油)、矽氧油、二元酸酯(例如：鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯)、液狀橡膠(例如：液狀聚丁烯、液狀異戊二烯)、液狀的脂肪酸酯(例如：十四烷酸異丙酯、十二烷酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯)、多元醇(例如：二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇)、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、丁烯醯苯胺等。塑化劑可單獨1種或組合2種以上來使用。
吸收促進劑，是可針對阿申那平或其藥學上容許的鹽類調節其皮膚穿透性的成分。作為吸收促進劑，只要是向來被認為對於皮膚的吸收有促進作用的化合物即可，並無特別限定，可列舉例如：異十八烷醇等的脂肪族醇；癸酸等的脂肪酸；丙二醇單十二烷酯、十四酸異丙酯、十六酸異丙酯、十二酸二乙醇醯胺等的脂肪酸衍生物；丙二醇、聚乙二醇等的醇類等。吸收促進劑，可單獨使用1種，亦可以組合2種以上來使用。
作為交聯劑，並無特別限定，作為較佳例，可列舉：胺樹脂、酚樹脂、環氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等的熱硬化性樹脂；異氰酸酯化合物；嵌段異氰酸酯化合物；有機系交聯劑；金屬或金屬化合物等的無機系交聯劑等。
作為防腐劑，並無特別限定，作為較佳例可列舉：對羥基安息香酸乙酯、對羥基安息香酸丙酯、對羥基安息香酸丁酯等。作為填充劑，並無特別限定，作為較佳例，可列舉：碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鹽(矽酸鋁、矽酸鈣、矽酸鎂等)、纖維素衍生物(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素等)。
作為填充劑，可列舉：氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鹽(例如：矽酸鋁、矽酸鎂)、矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦等。
作為保存劑，可列舉：乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、對羥基安息香酸乙酯、對羥基安息香酸丙酯、對羥基安息香酸丁酯等。保存劑可以單獨使用1種，亦可以組合2種以上來使用。
本發明在一態樣中，黏著劑層可進一步包含選自由抗壞血酸、巰基苯并咪唑及檸檬酸所組成之群組中的1種以上。 本發明在一態樣中，黏著劑層的質量，較佳是30～200g/m2 ，更佳是30～150g/m2 ，進一步較佳是30～130g/m2 。若質量太小，會有造成附著性變差、變得難以製造等的問題的疑慮，若質量太大，則會有變得容易發生冷流(cold flow)等的物性變差的疑慮。
貼附劑可進一步具備釋離襯墊(release liner)。釋離襯墊，相對向於黏著劑層地被積層在與支撐體相反側的面上。若具備釋離襯墊，在保管時會有能夠降低塵埃附著在黏著劑層上等的傾向。 作為釋離襯墊的材料，並無特別限定，能夠使用發明所屬技術領域中具有通常知識者一般性習知的薄膜。作為釋離襯墊的材質，可列舉例如：聚對苯二甲酸乙二酯、聚對萘二甲酸乙二酯等的聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；聚氯化乙烯、聚偏二氟乙烯等的薄膜；道林紙與聚烯烴之疊層薄膜；尼龍(註冊商標)薄膜、鋁箔等的薄膜等。作為釋離襯墊的材質，較佳是聚丙烯或聚對苯二甲酸乙二酯。
繼而，說明本發明的貼附劑的製造方法的一例。 首先，調製黏著劑層形成用的混合物。使用混合機，藉由使上述的阿申那平、矽氧系黏著基劑、及其他成分，溶解或分散於溶劑中，來獲得黏著劑層形成用的混合物。 作為前述溶劑，能夠使用甲苯、己烷、乙酸乙酯、環己烷、庚烷、乙酸丁酯、乙醇、甲醇、二甲苯、異丙醇等。該等溶劑能夠依據要溶解或分散的成分來適當選擇，能夠單獨使用1種、或組合2種以上來使用。 繼而，利用下述方式來獲得貼附劑：將所獲得的黏著劑層形成用的混合物直接在支撐體上展延並乾燥，來形成黏著劑層，繼而，使得用以保護黏著劑層的釋離襯墊黏著在黏著劑層上；或，將所獲得的黏著劑層形成用的混合物在經脫模處理的紙或薄膜上展延並乾燥，來形成黏著劑層，並在該黏著劑層上放置支撐體，來使黏著劑層壓接並轉印於支撐體上。 [實施例]
[例1]貼附劑(高黏性+中黏性)的調製 依據表1所述之組成來調製貼附劑1～7。再者，黏著劑的質量為100g/m2 (設定值)。 [表1]
成分 貼附劑
1 2 3 4 5 6 7
阿申那平 (游離體) 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2
矽氧系黏著基劑 PSA-4202 96.8 84.7 72.6 48.4 24.2 12.1 0
矽氧系黏著基劑 PSA-4302 0 12.1 24.2 48.4 72.6 84.7 96.8
合計 100 100 100 100 100 100 100
PSA-4202: PSA-4302 100：0 87.5:12.5 75:25 50:50 25:75 12.5:87.5 0:100
PSA-4202：BIO-PSA(註冊商標)7-4202 Silicone Adhesive(道康寧公司製造) PSA-4302：BIO-PSA(註冊商標)7-4302 Silicone Adhesive(道康寧公司製造)
[例2]動態黏彈性試驗 使用貼附劑1、3～7來作為試料，並藉由以下的條件來測定損耗彈性模數和儲藏彈性模數，並算出損耗正切也就是tanδ值(N＝1或2)。 [測定條件] 裝置：HAAKE MARS III(賽默飛世爾科技股份有限公司製造)。 試料部：直徑8mm的平行平板。 間距間隔：1mm。 試料量：130mg±10mg。 溫度：32℃。 頻率：1Hz。 應變：1%。
將自藉由動態黏彈性試驗所獲得的儲藏彈性模數和損耗彈性模數的值所算出的損耗正切(tanδ值)的結果記載於表2中。 [表2]
  貼附劑
1 3 4 5 6 7
tanδ值 0.90 0.94 1.08 1.28 1.41 1.48
[例3]黏度測定 藉由下述的測定條件並使用流變檢測儀(flow tester，島津製作所股份有限公司製造，製品名「FLOWTESTER CFT-500」)來測定貼附劑1、3～7在90℃時的黏度(N＝2)。將結果顯示於表3。 [測定條件] 升溫溫度：5.0℃/分鐘。 模頭孔徑：0.5mm。 模頭長度：1.0mm。 試驗負重：50.0kg。
[表3]
  貼附劑
1 3 4 5 6 7
黏度(Pa･s ) 52215 19735 10274 5730.5 4289.5 3161.0
[例4]冷流評價試驗 將1kg的負重施加在貼附劑3～6(為2.49cm2 的圓形)上(誘導冷流)，並在32℃、60%RH的環境下的恆溫恆濕器中保管48小時，然後算出冷流面積率(當將未發生冷流的面積(為2.49cm2 的圓形)設為100%時的冷流部分的面積的百分率，N＝3)。將結果顯示於表4。 [表4]
  貼附劑
3 4 5 6
冷流面積率(%) 2.95 6.04 7.86 13.63
貼附劑3～6的冷流面積率皆未滿15%，獲得了良好的結果。又，貼附劑3～5的冷流面積率皆未滿10%，而獲得了進一步良好的結果。
[例5]經時穩定性試驗 依據表5所述之組成，來調製貼附劑8～17。 [表5]
成分 貼附劑
8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
阿申那平馬來酸鹽 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6
矽氧系黏著基劑 PSA-4202 89.1 88.1 88.1 88.1 88.1 88.1 88.1 88.1 88.1 88.1
二丁基羥基甲苯 - 1 - - - - - - - -
丁基羥基苯甲醚 - - 1 - - - - - - -
抗壞血酸 - - - 1 - - - - - -
生育醇 - - - - 1 - - - - -
焦磷酸鈉 - - - - - 1 - - - -
巰基苯并咪唑 - - - - - - 1 - - -
伸乙二胺四乙酸 - - - - - - - 1 - -
1,3-丁二醇 - - - - - - - - 1 -
檸檬酸 - - - - - - - - - 1
其他成分 4.9 4.9 4.9 4.9 4.9 4.9 4.9 4.9 4.9 4.9
合計 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
將貼附劑8～17分別包裝至鋁製包裝袋中，在剛製造完成和經過在60℃保存2星期時(60℃2W)，分別利用下述測定條件並使用高效液層析法(HPLC)，來測定阿申那平類似物。將結果顯示於表6。 [測定條件] 管柱：ODS(十八烷基矽氧烷)管柱。 移動相液體：甲醇/(0.01mol/L十二烷基硫酸鈉溶於0.1%磷酸水)＝3/1。 偵檢波長：230nm。 再者，表中的括弧內，顯示任意類似物的相對保持時間RRT，其藉由以下的方式算出。 [任意的類似物的相對保持時間(RRT)]＝[任意類似物的峰的保持時間(RT)]÷[阿申那平的峰的保持時間(RT)] 又，類似物量(%)，是藉由以下方式算出。 [類似物量(%)]＝[任意類似物的峰面積]÷[阿申那平的峰面積] ×100
[表6]
貼附劑 類似物A  RRT(0.59) 類似物B  RRT(1.13) 類似物C  RRT(2.07)
剛製造完成 60℃2W 剛製造完成 60℃2W 剛製造完成 60℃2W
8 0.188 0.084 0.000 0.557 0.000 0.053
9 0.135 0.000 0.000 0.158 0.000 0.000
10 16.142 15.958 0.146 1.712 0.041 0.086
11 0.238 0.176 1.684 2.858 0.000 0.000
12 0.000 0.000 0.000 1.392 0.067 0.000
13 0.000 0.000 1.101 0.000 0.000 0.000
14 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.054
15 0.000 0.000 0.193 0.307 0.000 0.000
16 0.000 0.000 0.291 1.403 0.000 0.000
17 0.000 0.000 0.040 0.476 0.000 0.000
貼附劑9(含二丁基羥基甲苯)、貼附劑14(含巰基苯并咪唑)、貼附劑15(含伸乙二胺四乙酸)及貼附劑17(含檸檬酸)，其阿申那平類似物與貼附劑8相比時較低，所以顯示了阿申那平較為穩定的結果。
[例6]貼附劑(高黏性+低黏性)的調製 依據表7所述之組成來調製貼附劑18～25。再者，黏著劑的質量為100g/m2 (設定值)。 [表7]
成分 貼附劑
18 19 20 21 22 23 24 25
阿申那平 (游離體) 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2 3.2
矽氧系黏著基劑 PSA-4102 96.8 84.7 72.6 48.4 24.2 12.1 0 0
矽氧系黏著基劑 PSA-4302 0 12.1 24.2 48.4 72.6 84.7 96.8 91.8
矽氧油(聚二甲基矽氧烷20 cSt) 0 0 0 0 0 0 0 5
合計 100 100 100 100 100 100 100 100
PSA-4102: PSA-4302 100：0 87.5:12.5 75:25 50:50 25:75 12.5:87.5 0:100 0:100
損耗正切(tanδ) 0.50 0.59 0.68 0.90 1.26 1.50 1.48 1.78
黏度(Pa･s ) - - - 26820 10072 5688 3161 -
冷流面積率(%) 2.79 1.06 1.64 2.80 4.82 10.08 36.50 74.00
相對初期含量(%) 60℃2W 96.81 91.11 82.68 82.91 84.1 81.77 80.5 75.54
探針黏性值(gf) - 116 201 333 515 528 - -
PSA-4102：BIO-PSA(註冊商標)7-4102 Silicone Adhesive(道康寧公司製造) PSA-4302：BIO-PSA(註冊商標)7-4302 Silicone Adhesive(道康寧公司製造) 矽氧油(聚二甲基矽氧烷20 cSt)：Q7-9120 Silicone Fluid(註冊商標) 20cSt(道康寧公司製造)
表7中，損耗正切(tanδ)、黏度(Pa･s)及冷流面積率(%)，使用例2～4所述之方法來進行測定或算出。 表7中，針對相對於阿申那平的初期含量的含量(相對初期含量(%))，利用以下方式算出。 〈相對初期含量(%)的算出〉 將調製好的貼附劑分別包裝至鋁製包裝袋中，在剛製造完成和經過在60℃保存2星期時(60℃2W)，分別利用下述測定條件並使用高效液層析法(HPLC)，來測定阿申那平含量。 [測定條件] 管柱：ODS(十八烷基矽氧烷)管柱。 移動相液體：甲醇/(0.01mol/L十二烷基硫酸鈉溶於0.1%磷酸水)＝3/1。 偵檢波長：230nm。
相對初期含量，利用以下方式算出。 [相對初期含量(%)]＝[經過在60℃保存2星期時的阿申那平含量] ÷[製造完成時的阿申那平含量] ×100
表7中的探針黏度值(gf)，利用以下方式算出。 〈探針黏性值(gf)的測定〉 使用探針黏性試驗機(理學工業股份有限公司製造，製品名「附電子計數器之探針黏性試驗機」)來進行測定。探針黏性試驗條件如下所述。 [探針黏性試驗條件] 探針材質：不鏽鋼。 探針直徑：5mmφ。 接觸時間：1秒。 接觸負重：4.9N/cm2 。 剝離速度：10mm/秒。
如表7所示，確認到貼附劑18～20的冷流面積率低而黏著劑層的溢出被抑制，但是附著性有變低的情況。另一方面，確認到貼附劑25的冷流面積率變大而無法抑制黏著劑層的溢出的情況。相對於此，確認到貼附劑21～24，可抑制黏著劑層的溢出並且進一步具有優異的附著性的結果。
[例7]藥物濃度的探討 依據表8所述之組成來調製貼附劑26～28。再者，黏著劑的質量為100g/m2 (設定值)。 [表8]
成分 貼附劑
26 27 28
阿申那平 (游離體) 2 7 10
矽氧系黏著基劑 PSA-4202 98 93 90
合計 100 100 100
損耗正切(tanδ) 0.85 0.94 0.97
黏度(Pa･s ) - 27665 16985
冷流面積率(%) 1.06 1.64 2.80
表8中，損耗正切(tanδ)、黏度(Pa･s)及冷流面積率(%)，使用例2～4所述之方法來進行測定或算出。 如表8所示，即便在變更藥物濃度時，只要藉由將損耗正切(tanδ)設定在特定的範圍內，仍可確認到冷流面積率變低的結果。
[例8]黏著劑質量的探討 依據表9所述之組成來調製貼附劑29～32。 [表9]
成分 貼附劑
29 30 31 32
阿申那平 (游離體) 3.2 3.2 3.2 3.2
矽氧系黏著基劑 PSA-4202 96.8 96.8 96.8 96.8
合計(%) 100 100 100 100
黏著劑的質量(g/m2 ) 30 130 150 200
損耗正切(tanδ) 0.90 0.90 0.90 0.90
冷流面積率(%) 0.29 2.59 2.66 3.34
表9中，損耗正切(tanδ)和冷流面積率(%)，使用例2和4所述之方法來進行測定或算出。 如表9所示，即便在30～200 g/m2 的範圍內變更黏著劑的質量，只要藉由將損耗正切(tanδ)設在特定的範圍內，仍可確認到冷流面積率變低的結果。
無
無
國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無
國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (11)

  1. 一種貼附劑，其具備支撐體與黏著劑層，該黏著劑層包含阿申那平及/或其藥學上容許之鹽類、及矽氧系黏著基劑；該矽氧系黏著基劑包含高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑；該黏著劑層的損耗正切也就是tanδ，在1.0Hz時為0.75~1.5。
  2. 一種貼附劑，其具備支撐體與黏著劑層，該黏著劑層包含阿申那平及/或其藥學上容許之鹽類、及矽氧系黏著基劑；該矽氧系黏著基劑包含高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑；該黏著劑層的損耗正切也就是tanδ，在1.0Hz時為0.75~1.5。
  3. 如請求項1或2所述之貼附劑，其中，黏著劑層的黏度，在90℃時為3000~60000Pa．s。
  4. 如請求項1或2所述之貼附劑，其中，黏著劑層的黏度，在90℃時為3500~60000Pa．s。
  5. 如請求項1所述之貼附劑，其中，高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與中黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑的質量比，為90：10~10：90。
  6. 如請求項2所述之貼附劑，其中，高黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑與低黏性的胺相容性矽氧系黏著基劑的質量比，為90：10~30：70。
  7. 如請求項1或2所述之貼附劑，其中，黏著劑層是由阿申那平和矽氧系黏著基劑所構成。
  8. 如請求項1或2所述之貼附劑，其中，黏著劑層進一步包含抗氧化劑。
  9. 如請求項8所述之貼附劑，其中，黏著劑層是由阿申那平、矽氧系黏著基劑及抗氧化劑所構成。
  10. 如請求項8所述之貼附劑，其中，抗氧化劑選自由二丁基羥基甲苯、巰基苯并咪唑、伸乙二胺四乙酸及檸檬酸所組成之群組中的1種以上。
  11. 如請求項1或2所述之貼附劑，其中，黏著劑層的質量，為30~200g/m2。
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