CN104507472A - 贴附剂 - Google Patents

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Abstract

一种贴附剂，具有支持体层和粘合剂层，上述粘合剂层含有阿塞那平和/或其可药用的盐、棕榈酸异丙酯和粘合基剂。

Description

贴附剂
技术领域
本发明涉及一种贴附剂，详细而言涉及一种使用阿塞那平(asenapine)作为药物的贴附剂。
背景技术
阿塞那平(反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯)是具有中枢神经系统(CNS)抑制活性、抗组胺活性和抗血清素活性的化合物，作为用于治疗精神分裂症等中枢神经系统疾病的药物而为人所知。
作为含有阿塞那平的制剂，例如在国际公开第2010/127674号(专利文献1)中记载了喷雾剂、气溶胶剂、贴附剂、软膏等外用剂。另外，在国际公开第2011/136283号(专利文献2)中记载了含有包含胆固醇化合物的皮肤刺激抑制剂、药物和配合剂的经皮吸收制剂，作为上述药物，列举了阿塞那平，作为上述调配剂，列举了月桂酸二乙醇胺、丙二醇单月桂酸酯和脱水山梨糖醇单月桂酸酯。然而，在含有阿塞那平的现有制剂中，存在容易产生副作用这样的问题，另外，特别是在外用剂中，存在难以维持对治疗有效的等级的阿塞那平血浆中浓度这样的问题。
另一方面，过去以来，以提高贴附剂中所含的药物的皮肤透过性为目的而开发了各种贴附剂。例如，在国际公开第01/07018号(专利文献3)中公开了含有碱性药物、有机酸和有机酸盐的贴附剂，作为上述有机酸，公开了乙酸、乳酸等，作为上述有机酸盐，公开了乙酸钠等。此外，例如在国际公开第2005/115355号(专利文献4)中公开了在含有碱性药物和挥发性有机酸的贴附剂中进一步含有有机酸盐。另外，专利文献3～4中记载了也可使贴附剂中含有吸收促进剂，作为上述吸收促进剂，列举了月桂醇、l-薄荷醇、丙二醇、吡咯基硫代癸烷(pyrrothiodecane)、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、异硬脂醇、月桂酸二乙醇酰胺、丙二醇单月桂酸酯、甘油单月桂酸酯、月桂酸、肉豆蔻酸异丙酯等各种化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/127674号
专利文献2：国际公开第2011/136283号
专利文献3：国际公开第01/07018号
专利文献4：国际公开第2005/115355号
发明内容
发明要解决的课题
然而，引用文献3～4中对使用阿塞那平作为药物的贴附剂并未作任何公开。另外，本发明者们发现，在施用含有阿塞那平的制剂时，如果增大转移至血浆中的阿塞那平量、即增大阿塞那平游离体的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，则血浆中的阿塞那平代谢物的量(阿塞那平代谢物的AUC)也随之增大，副作用的产生率增加。
本发明是鉴于上述现有技术所具有的课题而做出的，本发明的目的在于提供一种贴附剂，其能够实现与现有治疗有效的等级相比充分高的阿塞那平的血浆中浓度，并且能够充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度。
解决课题的手段
本发明者们为实现上述目的进行了悉心研究，结果发现，在具有支持体层和粘合剂层的贴附剂中，通过将阿塞那平和/或其可药用的盐、棕榈酸异丙酯和粘合基剂组合而含有在上述粘合剂层中，可充分提高阿塞那平的皮肤透过性，可实现与现有治疗有效等级相比充分高的阿塞那平血浆中浓度。还发现，如果通过这样的贴附剂施用阿塞那平，则可充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度，以至于完成本发明。
即，本发明的贴附剂具有支持体层及粘合剂层，其特征在于：
上述粘合剂层含有阿塞那平和/或其可药用的盐、棕榈酸异丙酯和粘合基剂。
另外，作为本发明的贴附剂，在上述粘合剂层中上述阿塞那平和/或其可药用的盐与上述棕榈酸异丙酯的质量比(阿塞那平和/或其可药用的盐换算成阿塞那平游离体的质量:棕榈酸异丙酯的质量)优选为1:0.1～1:10。
此外，作为本发明的贴附剂，上述粘合剂层优选还含有二乙酸钠，更优选在上述粘合剂层中上述阿塞那平和/或其可药用的盐与上述二乙酸钠的摩尔比(阿塞那平和/或其可药用的盐的摩尔数:二乙酸钠的摩尔数)为1:0.5～1:4。
另外，作为本发明的贴附剂，上述粘合基剂优选为选自(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、橡胶系粘合剂、硅氧烷聚合物和聚氨酯系粘合剂中的至少一种。
此外，作为本发明的贴附剂，在上述粘合剂层中上述阿塞那平和/或其可药用的盐的换算成阿塞那平游离体的含量为3.4mg时，在与皮肤接触了24小时的情况下，在时间为2～120小时的、阿塞那平游离体的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC2-120)优选为27000pg·hr/mL以上，且阿塞那平代谢物的AUC2-120为上述阿塞那平游离体的AUC2-120的20％以下。
发明的效果
根据本发明，可提供一种贴附剂，其能够实现与现有治疗有效等级相比充分高的阿塞那平的血浆中浓度，并且能够充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度的。
附图说明
图1是示出实施例1和比较例1～7中获得的贴附剂的阿塞那平的皮肤透过速度与自贴附起经过的时间的关系的曲线图。
图2是示出实施例1～3中获得的贴附剂的阿塞那平的皮肤透过速度与自贴附起经过的时间的关系的曲线图。
具体实施方式
以下，根据本发明优选的实施形态对本发明进行详细说明。
本发明的贴附剂具有支持体层和粘合剂层，其特征在于：
上述粘合剂层含有阿塞那平和/或其可药用的盐、棕榈酸异丙酯和粘合基剂。
本发明的贴附剂具有支持体层、和配置在上述支持体层的至少一面上的粘合剂层。作为本发明所涉及的支持体层，可适当使用现有公知的支持体层，作为这样的支持体层的材质，可举出例如：聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯、尼龙等聚酰胺、聚酯、纤维素衍生物、聚氨酯等合成树脂。另外，作为上述支持体层的形态，可举出：膜；片；片状多孔质体；片状发泡体；织布、编布、无纺布等布帛；以及它们的层叠体等。在本发明中，上述支持体层的厚度并无特别限制，通常优选为2～3000μm左右。
另外，作为本发明的贴附剂，也可以在上述粘合剂层的与上述支持体层相反的面上进一步具有剥离衬垫。作为该剥离衬垫，只要是在贴附剂的使用前被覆上述粘合剂层，在使用时可以剥离而去除的剥离衬垫即可，具体而言，可举出：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等的膜；道林纸与聚烯烃的层压膜；尼龙、铝等的膜，等等。作为这些剥离衬垫，从可从上述粘合剂层容易地剥离的观点出发，优选使用通过硅氧烷或聚四氟乙烯等剥离剂实施了表面涂布(剥离处理)的剥离衬垫。
本发明所涉及的粘合剂层含有阿塞那平和/或其可药用的盐、棕榈酸异丙酯和粘合基剂。作为这样的粘合剂层的厚度，并无特别限制，通常为10～1000μm左右。
＜阿塞那平＞
本发明所涉及的阿塞那平是指反式-5-氯-2-甲基-2,3,3a,12b-四氢-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯，由下述式(1)表示：
阿塞那平具有中枢神经系统(CNS)抑制活性、抗组胺活性和抗血清素活性，通常作为用于治疗精神分裂症等中枢神经系统疾病的药物而为人所知。作为这样的阿塞那平，可以是游离形态，也可以是其可药用的盐，也可以是它们的混合物，从保存稳定性优异、抑制由阿塞那平分解所致的粘合剂层变色的观点、以及抑制对皮肤的刺激的观点出发，优选阿塞那平的可药用的盐，更优选阿塞那平的可药用的酸加成盐。一般而言，从提高皮肤透过性的观点出发，优选药物为游离形态，但在本发明中，即使阿塞那平为盐的形态，也可以发挥优异的阿塞那平的皮肤透过性。
作为上述阿塞那平的可药用的酸加成盐中的酸，可举出：盐酸、氢溴酸和甲磺酸等一元酸；富马酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸等多元酸。它们当中，从进一步提高阿塞那平的皮肤透过性的观点出发，优选马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸等多元酸或盐酸，更优选马来酸。
另外，在本发明所涉及的粘合剂层中，作为上述阿塞那平和/或其可药用的盐的含量，由于与治疗的对象和目的相关，所以不可一概而论，但是阿塞那平的质量和其可药用的盐换算成阿塞那平游离体的质量的合计量相对于上述粘合剂层整体优选为1～15质量％，更优选为1.5～12质量％，进一步优选为2～10质量％。在阿塞那平和/或其可药用的盐的含量小于上述下限的情况下，由于有皮肤透过量减少的倾向，因此需要增大贴附剂的面积，另一方面，在超过上述上限的情况下，有产生皮肤刺激等局部的副作用，对皮肤的附着力、粘性等粘合物性降低的倾向。
＜棕榈酸异丙酯＞
在本发明中，通过利用将棕榈酸异丙酯、上述阿塞那平和/或其可药用的盐、下述粘合基剂、以及根据需要的下述二乙酸钠组合而使其含有在粘合剂层中的贴附剂施用阿塞那平，可以实现与现有治疗有效等级相比充分高的阿塞那平的血浆中浓度，并且可以充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度。
另外，上述棕榈酸异丙酯虽然也作为经皮吸收促进剂而为人所知，但是例如，即使用作为经皮吸收促进剂所公知的丙二醇等代替本发明的棕榈酸异丙酯而与本发明所涉及的阿塞那平和/或其可药用的盐、二乙酸钠、和粘合基剂组合使用，也难以实现与现有治疗有效等级相比充分高的阿塞那平的血浆中浓度，并且也难以在实现充分等级的阿塞那平的血浆中浓度的同时充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度。
在本发明所涉及的粘合剂层中，作为上述棕榈酸异丙酯的含量，相对于上述粘合剂层整体优选为2～15质量％，更优选为5～12质量％。在棕榈酸异丙酯的含量小于上述下限的情况下，有难以实现与现有治疗有效等级相比充分高的阿塞那平的血浆中浓度的倾向，另外，有难以充分抑制血浆中阿塞那平的代谢物的量的倾向。另一方面，在超过上述上限的情况下，有容易产生皮肤刺激等局部副作用的倾向。
另外，作为本发明的贴附剂，在上述粘合剂层中，上述阿塞那平和/或其可药用的盐与上述棕榈酸异丙酯的质量比、即阿塞那平的质量和其可药用的盐换算成阿塞那平游离体的质量的合计量与棕榈酸异丙酯的质量之比(阿塞那平和/或其可药用的盐换算成阿塞那平游离体的质量:棕榈酸异丙酯的质量)优选为1:0.1～1:10，更优选为1:0.5～1:5。在棕榈酸异丙酯的含量小于上述下限的情况下，有难以实现与现有治疗有效等级相比充分高的阿塞那平的血浆中浓度的倾向，另外，有难以充分抑制血浆中的阿塞那平代谢物的量的倾向。另一方面，在超过上述上限的情况下，有容易产生皮肤刺激等局部副作用的倾向。
＜粘合基剂＞
作为本发明所涉及的粘合基剂，优选压敏性粘合基剂，作为上述压敏性粘合基剂，可举出例如(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、橡胶系粘合剂、硅氧烷聚合物、聚氨酯系粘合剂等，可单独使用它们当中的1种，也可以组合2种以上使用。
上述(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物是以丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯作为主单体单元，根据需要共聚任意的副单体而成的(共)聚合物。作为上述主单体，可举出例如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用，但是从贴附剂的粘合性更优异的观点出发，优选使用(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。另外，作为上述副单体，并无特别限制，可举出例如N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸、乙酸乙烯酯等。
作为上述橡胶系粘合剂，可举出例如：天然橡胶、聚异丁烯、烷基乙烯基醚(共)聚合物、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。
在本发明所涉及的粘合剂层中，作为上述粘合基剂，从有进一步提高以阿塞那平为代表的药物的皮肤透过性和粘合性的倾向的观点出发，优选为选自苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、聚异丁烯和硅氧烷聚合物中的至少1种，更优选单独使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，或将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和聚异丁烯组合使用。
作为这样的粘合基剂的含量，相对于上述粘合剂层整体，以上述粘合基剂的合计含量计优选为10～90质量％，更优选为15～80质量％。在粘合基剂的含量小于上述下限的情况下，有贴附剂对皮肤的附着性降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情况下，有阿塞那平的皮肤透过量减少，难以实现充分的血浆中浓度的倾向。
＜二乙酸钠＞
作为本发明的贴附剂，上述粘合剂层优选进一步含有二乙酸钠。作为上述二乙酸钠(NaH(CH3COO)2)，也可以是具有结晶水的水合物，但从制剂稳定性的观点出发，优选为无水物。在本发明中，通过使粘合剂层中进一步含有二乙酸钠，即使不使用过去一直使用的乙酸和/或乙酸的碱金属盐，也可发挥优异的阿塞那平的皮肤透过性提高效果。另外，由于二乙酸钠不具有像乙酸那样的挥发性，所以可经时性地发挥恒定的皮肤透过性提高效果。
对于上述二乙酸钠，通常可通过在水中以乙酸与乙酸钠的摩尔比(乙酸的摩尔数:乙酸钠的摩尔数)成为1:1的方式进行混合后去除上述水并进行结晶而获得。由于上述乙酸和上述乙酸钠溶于水，所以可以通过以这种方式将二者在水中混合来获得上述二乙酸钠。
作为本发明所涉及的二乙酸钠，虽然可以是以这种方式获得的二乙酸钠，但从抑制制造稳定性、制剂的经时稳定性、经时性的皮肤透过性等贴附剂的性能降低的观点出发，优选通过将上述阿塞那平和/或其可药用的盐与乙酸钠混合而生成的二乙酸钠。具体而言，优选通过以下方式生成的二乙酸钠：将上述阿塞那平或其可药用的盐与粒度分布的累积体积成为50％的粒径D50为40～1000μm的乙酸钠，以上述乙酸钠和由上述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D50成为10μm以下的方式进行混合，从而由上述乙酸钠生成二乙酸钠。
作为这样的生成所使用的上述阿塞那平和/或其可药用的盐的平均粒径，并无特别限制，优选为3～50μm。另外，阿塞那平或其可药用的盐的平均粒径，可以使用光学显微镜的图像分析或使用粒度分布计的测定通过常规方法求出。另外，在使用上述图像分析的情况下，上述粒径是指粒子的截面的最大直径，在粒子的截面不是圆形的情况下，是指在该粒子的截面的轮廓线上以2点间的距离成为最大的方式选择的2点间的距离。
另外，作为上述乙酸钠，在与上述阿塞那平或其可药用的盐混合之前，粒度分布的累积体积成为50％的粒径D50需要为40～1000μm。在乙酸钠的粒径D50小于上述下限的情况下，无法充分地生成二乙酸钠。另外，存在为了使乙酸钠的粒径成为该粒径而需要另外进行粉碎这样的工序的情况，制造成本增加。另一方面，在超过上述上限的情况下，混合所需的时间和制造成本增加，无法充分地生成二乙酸钠。另外，作为这样的混合前的乙酸钠的粒径D50，从有可更高效率地生成充分量的二乙酸钠的倾向的观点出发，特别优选为40～700μm，优选与混合后的乙酸钠和由上述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D50相比大10～1000％。
作为这样的乙酸钠，粒径为上述范围内即可，可适当使用一般流通的乙酸钠。乙酸钠通常以水合或无水结晶的形式流通，可使用任一者，但在含有在粘合剂层中的情况下，从防止引起保存中的结晶析出、变色、皮肤透过性的降低等的观点出发，优选结晶水的数量少的乙酸钠，更优选为无水结晶。
另外，这样的乙酸钠的粒度分布可通过利用激光散射法(使用装置：激光散射粒度分布测定装置(大塚电子公司制造，DLS-7000型)，Ar激光输出：75mW)对使上述乙酸钠分散在乙酸乙酯中而成的分散液进行测定而获得。
作为上述乙酸钠与上述阿塞那平和/或其可药用的盐的混合比(乙酸钠的摩尔数:阿塞那平和其可药用的盐的合计摩尔数)，优选为1.5:1～6:1，更优选为4:1。在乙酸钠的量小于上述下限的情况下，有由于成为二乙酸钠的乙酸钠不足而导致获得的二乙酸钠的量减少的倾向，另一方面，在超过上述上限的情况下，有二乙酸钠的生成量减少的倾向，有剩余的乙酸钠残留在混合物中的倾向。
对于上述混合，以上述混合物的粒径D50、即上述乙酸钠和/或由上述乙酸钠生成的二乙酸钠的粒径D50成为10μm以下的方式进行混合。在上述粒径D50超过上述上限的情况下，无法充分生成二乙酸钠。在本发明中，上述乙酸钠和上述二乙酸钠的粒径D50是将上述乙酸钠与上述二乙酸钠组合了的粒度分布的累积体积成为50％的粒径，在因上述二乙酸钠的生成而未残留上述乙酸钠的情况下，是上述二乙酸钠的粒度分布的累积体积成为50％的粒径。
这样的粒度分布，可通过利用激光散射法(使用装置：激光散射粒度分布测定装置(大塚电子公司制造，DLS-7000型)，Ar激光输出：75mW)，对将使上述乙酸钠与上述阿塞那平和/或其可药用的盐混合而得的混合物添加到乙酸乙酯中而获得的分散液测定上述分散液中的不溶成分的粒径而获得。另外，根据这样的测定方法，由于阿塞那平及其可药用的盐溶解于乙酸乙酯，其粒径不反映在上述分散液的粒度分布中，因此可获得将阿塞那平及其可药用的盐从上述混合物中去除了的粒度分布的粒径D50、即上述二乙酸钠和上述乙酸钠(残留的情形)的粒径D50。
作为以这种方式将上述阿塞那平或其可药用的盐与上述乙酸钠混合的方法，可举出接触混合或粉碎混合。上述接触混合是指使阿塞那平或其可药用的盐与乙酸钠相互接触，以相互产生冲击作用的方式进行混合，上述粉碎混合是指一边将阿塞那平或其可药用的盐和乙酸钠粉碎，一边以相互产生冲击作用的方式进行混合。
作为上述接触混合，可举出例如如下方法：在容器内加入上述阿塞那平或其可药用的盐和上述乙酸钠，使用螺旋桨式混合器(propeller mixer)、桨式混合器(paddle mixer)、锚式混合器(anchor mixer)、行星混合器(planetary mixer)、V型混合机、亨舍尔混合器(Henschel mixer)等，在剪切速度为1～1000秒-1左右的低剪切下进行混合。它们当中，作为上述接触混合，优选使用螺旋桨式混合器、V型混合机、亨舍尔混合器。另外，在这样的接触混合中，例如在使用上述螺旋桨式混合器的情况下，优选在容量为10mL～5000L的容器(混合物体积：10mL～5000L)中，以时间30～120分钟、转速50～200rpm，以根据需要添加的下述溶剂不挥发的方式进行混合。
作为上述粉碎混合，可举出例如如下方法：在容器内加入上述阿塞那平或其可药用的盐和上述乙酸钠，使用石磨机、旋转粉碎磨机、球磨机、辊磨机、振动磨机、条石磨机、咖啡磨式磨机、均质机、气流粉碎机等进行混合。它们当中，作为上述粉碎混合，优选使用均质机。在这样的使用均质机的情况下，优选在容量10mL～5000L的容器(混合物体积：10mL～5000L)中，以30～120分钟，以根据需要添加的下述溶剂不挥发的方式进行混合。
在上述接触混合和上述粉碎混合中，根据需要也可进一步向阿塞那平或其可药用的盐和乙酸钠中添加溶剂。作为这样的溶剂，可举出例如甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。在添加上述溶剂的情况下，作为其添加量，由于也与采用的混合方法相关，因此不可一概而论，但是如果考虑与上述粘合基剂的相溶性，则相对于获得的粘合剂层组合物整体优选为50质量％以下。另外，在上述接触混合和上述粉碎混合中，也可进一步添加下述软化剂。
通过这样的混合，可由上述乙酸钠生成本发明的二乙酸钠。在获得的混合物中含有上述阿塞那平和/或其可药用的盐和上述二乙酸钠，也可进一步含有用于上述二乙酸钠的生成的上述乙酸钠的残留成分和上述溶剂。
在本发明中，对于二乙酸钠的生成的确认，可通过以下方式进行：在利用X射线衍射法(X射线：CuKα)的测定中，观察源自乙酸钠的峰强度减少，且显示源自二乙酸钠的峰。在本发明中，从贴附剂中的阿塞那平的皮肤透过性和皮肤透过性的经时稳定性进一步提高的观点出发，在获得的粘合剂层的利用X射线衍射法的测定中，优选源自上述二乙酸钠的峰强度大于源自上述乙酸钠的峰强度。另外，上述二乙酸钠也可成为溶解状态。
在本发明所涉及的粘合剂层中，作为上述二乙酸钠的含量，相对于上述粘合剂层整体优选为0.3～10质量％，更优选为0.5～6.0质量％。在二乙酸钠的含量小于上述下限的情况下，有阿塞那平的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，在超过上述上限的情况下，有产生皮肤刺激等局部副作用的倾向。
另外，在由上述乙酸钠生成二乙酸钠的情况下，可由获得的粘合剂层的X射线分析求出源自二乙酸钠的峰强度和源自乙酸钠的波峰强度，并可由该波峰比和用作原料的乙酸钠的摩尔数求出上述粘合剂层中的二乙酸钠的含量。
另外，作为本发明的贴附剂，在上述粘合剂层中，上述阿塞那平和/或其可药用的盐与二乙酸钠的摩尔比、即阿塞那平及其可药用的盐的合计摩尔数与二乙酸钠的摩尔数之比(阿塞那平和/或其可药用的盐的摩尔数:二乙酸钠的摩尔数)优选为1:0.5～1:4，更优选为1:0.75～1:2。在二乙酸钠的含量小于上述下限的情况下，有无法充分发挥由二乙酸钠的添加而产生的阿塞那平的皮肤透过性提高效果的倾向，另一方面，在超过上述上限的情况下，有对皮肤的附着力、粘性等粘合物性降低的倾向。
＜添加剂等＞
作为本发明所涉及的粘合剂层，在不损害本发明效果的范围内，根据需要也可进一步含有增粘剂、软化剂、稳定剂、吸收促进剂等添加剂。
作为上述增粘剂，可举出：脂环族饱和烃树脂；松香、松香的甘油酯、氢化松香、氢化松香的甘油酯、松香的季戊四醇酯、马来酰化松香等松香衍生物；萜烯系增粘树脂；石油系增粘树脂等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。在本发明中，从凝集性、附着性等制剂物性的观点出发，优选使用石油系增粘树脂。在本发明所涉及的粘合剂层含有这样的增粘剂的情况下，作为其含量，与上述粘合基剂的合计含量的质量比(粘合基剂的合计质量:增粘剂的质量)优选为1:6～1.5:1(更优选为1:5～1:1)。如果增粘剂的含量小于上述下限，则有对皮肤的附着力降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有粘合剂层的凝集力降低，另外剥离时的痛感变强的倾向。
作为上述软化剂，可举出：液体石蜡等石蜡油；角鲨烷、角鲨烯等动物油；杏仁油、橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油、花生油等植物油；硅油；聚丁烯、聚异戊二烯等液状橡胶，等等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。在本发明中，从制剂物性的观点出发，优选使用液体石蜡。在本发明所涉及的粘合剂层含有这样的软化剂的情况下，作为其含量，与上述粘合基剂的合计含量的质量比(粘合基剂的合计质量:软化剂的质量)优选为1:6～5:1(更优选为1:4～3:1)。如果软化剂的含量小于上述下限，则有对皮肤的附着力降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有粘合剂层的凝集力降低，剥离后粘合剂层残留在皮肤上或发粘的倾向。
作为上述稳定化剂，作为可优选使用的稳定化剂，可举出生育酚及其酯衍生物、抗坏血酸及其酯衍生物、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。在本发明中，从制剂物性和外观、药物稳定化效果的观点出发，更优选为使用二丁基羟基甲苯。在本发明所涉及的粘合剂层含有这样的稳定化剂的情况下，作为其含量，相对于上述粘合剂层整体优选为0.1～3质量％。如果上述稳定化剂的含量小于上述下限，则有贴附剂中的各成分的稳定性降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有粘合剂层的凝集力降低的倾向。
作为上述吸收促进剂，作为可优选使用的吸收促进剂，可举出：异硬脂醇等脂肪族醇；癸酸等脂肪酸；脱水山梨糖醇单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸二乙醇酰胺等脂肪酸衍生物；丙二醇、聚乙二醇等二醇类，等等，可单独使用它们中的1种，也可组合2种以上使用。它们当中，从有进一步提高阿塞那平的经皮吸收性的倾向的观点出发，优选脱水山梨糖醇单月桂酸酯和/或丙二醇单月桂酸酯。在本发明所涉及的粘合剂层含有这样的吸收促进剂的情况下，作为其含量，相对于上述粘合剂层整体优选为2～40质量％。此外，在上述吸收促进剂为上述丙二醇单月桂酸酯的情况下，其含量更优选相对于获得的粘合剂层整体为3～10质量％。
另外，在本发明所涉及的粘合剂层进一步含有这些添加剂的情况下，作为其合计含量，相对于上述粘合剂层整体优选为70质量％以下。
此外，作为本发明所涉及的粘合剂层，也可进一步含有乙酸，但是在本发明中，从将皮肤透过性长时间维持为充分高、抑制对皮肤的刺激的观点出发，优选不添加乙酸。在本发明中，特别是在由上述乙酸钠生成上述二乙酸钠而含有的情况下，即使不添加乙酸也可获得皮肤透过性充分高的贴附剂，可减小每一制剂的药物皮肤透过性的差异。
另外，作为本发明所涉及的粘合剂层，优选实质上不含有水。由于本发明所涉及的粘合剂层主要由疏水性成分构成，所以如果水的含量超过10质量％，则有水分从粘合剂层分离而损害粘合剂层的粘合性的倾向。这里，实质上不含有水，是指在制造时不主动添加水，另外，通过依据日本药典的利用卡尔菲舍尔法(Karl Fischer Method)的测定求出的水的含量，相对于获得的粘合剂层整体为小于10％。
本发明的贴附剂通过将上述阿塞那平和/或其可药用的盐、上述棕榈酸异丙酯、上述粘合基剂、和根据需要的上述二乙酸钠组合并含有在上述粘合剂层中，可使阿塞那平的皮肤透过性充分高于现有水平，可实现治疗有效等级的阿塞那平的血浆中浓度。另外，如果通过这样的贴附剂施用阿塞那平，则可充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度。
根据本发明的贴附剂，在上述粘合剂层中上述阿塞那平和/或其可药用的盐换算成阿塞那平游离体的含量为3.4mg(以马来酸阿塞那平的含量计为4.8mg)时，在与皮肤接触了24小时的情况下，可以使在时间为2～120小时的阿塞那平游离体的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC2-120)为27000pg·hr/mL以上，更优选为27000～40000pg·hr/mL。另外，根据本发明的贴附剂，可以使此时的阿塞那平代谢物的AUC2-120在上述阿塞那平游离体的AUC2-120的20％以下，更优选在16％以下。
上述阿塞那平代谢物是上述阿塞那平和/或其可药用的盐代谢而产生的化合物，可举出例如由下述式(2)表示的N-脱甲基阿塞那平。
上述N-脱甲基阿塞那平不具有如阿塞那平那样的药效，与阿塞那平相比，有容易引起心血管系统副作用等副作用的倾向。例如，在经口施用(舌下施用)马来酸阿塞那平5mg的情况下，可使时间为10分钟～72小时的阿塞那平游离体的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC0.17-72)为25000～38000pg·hr/mL，但此时的N-脱甲基阿塞那平的AUC0.17-72成为10000～17000pg·hr/mL，成为上述阿塞那平游离体的AUC0.17-120的40％以上。相对于此，如果通过本发明的贴附剂施用相同程度(4.8mg)的阿塞那平，则可实现与经口施用同等的阿塞那平游离体的AUC，并且能够充分抑制阿塞那平代谢物的AUC。
另外，在本发明中，血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，具体而言可通过如下方法求出。首先，在制剂中使阿塞那平和/或其可药用的盐换算成阿塞那平游离体的质量、即阿塞那平的质量和其可药用的盐换算成阿塞那平游离体的质量的合计量为3.4mg，施用一次，在规定的期间(在贴附剂的情况下，从与皮肤接触起2小时后～120小时后的期间(贴附时间为24小时))，以规定的间隔进行采血，分别测定血浆中的阿塞那平游离体和N-脱甲基阿塞那平的量。然后，将x轴设为时间、将y轴设为阿塞那平游离体和N-脱甲基阿塞那平各自的血浆中浓度，从而算出获得的血浆中浓度-时间曲线的积分值，由此可求出各AUC。
＜贴附剂的制造方法＞
本发明的贴附剂，并无特别限制，可通过适当采用公知的贴附剂的制造方法来制造，例如，首先按照常规方法对上述阿塞那平和/或其可药用的盐、上述棕榈酸异丙酯、上述粘合基剂、以及根据需要的上述二乙酸钠、上述添加剂等进行混练，从而获得均匀的粘合剂层组合物。然后，将该粘合剂层组合物以规定的厚度涂布在上述支持体层的面上(通常为一面上)，然后根据需要进行加温而将溶剂干燥去除，裁剪成所需的大小，由此获得本发明的贴附剂。
作为上述加温的条件，可根据上述溶剂适当选择，作为温度条件，通常优选60～120℃，作为加温时间，通常优选2～30分钟。
此时，在使用由上述乙酸钠生成的二乙酸钠作为上述二乙酸钠的情况下，可通过在将上述阿塞那平或其可药用的盐与上述乙酸钠混合而获得的含有上述二乙酸钠和上述阿塞那平或其可药用的盐的混合物中，添加上述棕榈酸异丙酯、上述粘合基剂，根据需要添加上述添加剂等，来获得上述粘合剂层组合物。因此，作为本发明所涉及的粘合剂层，在不损害本发明的效果的范围内，也可进一步含有用于生成上述二乙酸钠的上述乙酸钠的残留成分、上述溶剂等。在含有上述乙酸钠的情况下，作为其含量，从防止贴附剂的制剂稳定性降低的观点出发，相对于上述粘合剂层整体优选为10质量％以下。
另外，作为本发明的贴附剂的制造方法，也可进一步包含在上述粘合剂层的与上述支持体层相反的面上贴合上述剥离衬垫的工序，也可先将上述粘合剂层组合物以规定的厚度涂布在上述剥离衬垫的一面上而形成粘合剂层，然后在上述粘合剂层的与上述剥离衬垫相反的面上贴合上述支持体层，裁剪成规定的形状，由此获得本发明的贴附剂。
实施例
以下，基于实施例和比较例更具体地对本发明进行说明，但本发明并不限定于以下的实施例。另外，各实施例和比较例中，粒度分布测定、X射线分析、皮肤透过试验和AUC测定试验，分别通过以下所示的方法进行。
(粒度分布测定)
首先，在乙酸乙酯中添加各实施例和比较例中使用的混合前的乙酸钠、或各实施例和比较例中获得的混合物，使不溶成分分散，然后使用激光散射法(使用装置：激光散射粒度分布测定装置(大塚电子公司制造，DLS-7000型)，Ar激光输出：75mW)获得粒度分布曲线。接着，由获得的粒度分布，分别求出累积体积成为10％的粒径D10(μm)、累积体积成为50％的粒径D50(μm)、累积体积成为90％的粒径D90(μm)、体积平均粒径(μm)和峰位置。
(X射线分析)
首先，作为参考试样，对二乙酸钠和乙酸钠实施X射线分析。分别取适量二乙酸钠或乙酸钠至测定用玻璃板的凹处，以测定面变平坦的方式加以调整后，通过以下所示的设备和测定条件进行测定：
设备：X’Pert-PRO(スペクトリス公司制造)
X射线：CuKα
扫描角度：5～50°
扫描速度：0.01°/min
由获得的光谱确认，源自二乙酸钠的峰为2θ＝11.1°、13.6°、22.3°这3个位置，源自乙酸钠的峰为2θ＝8.8°这1个位置。
然后，将各实施例和比较例中获得的各贴附剂的支持体层侧以双面胶带固定于非反射板，去除剥离衬垫使粘合剂层露出而作为测定试样，在与上述同样的条件下实施X射线分析。根据获得的光谱，将源自二乙酸钠的波峰强度设为上述3个位置(2θ：11.1°、13.6°、22.3°)的峰强度的合计，将源自乙酸钠的波峰强度设为上述1个位置(2θ：8.8°)的波峰强度。
(皮肤透过试验)
首先，在从无毛小鼠摘出的皮肤的角质层侧贴附裁成3cm2的圆形并去除了剥离衬垫的贴附剂。然后，以该皮肤的真皮侧成为受体槽侧的方式安装于在32℃下保温的流通型扩散池中。以每1小时约3ml的流量向受体槽中导入磷酸缓冲生理盐水(32℃)，每2小时或每4小时分别从上述受体槽采集试样液直至24小时，通过高效液相色谱法对采集的各试样液测定药物(阿塞那平)的浓度。利用下式算出阿塞那平的皮肤透过量：
皮肤透过量(μg/cm2)＝[药物浓度(μg/ml)×流量(ml)]/贴附剂面积(cm2)
由此求出每1小时的皮肤透过量(皮肤透过速度，通量[μg/cm2/hr])。另外，求出从测定开始起至经过24小时后，24小时量的药物的累积皮肤透过量(μg/cm2/24hr)，利用下式算出药物的利用率(％)：
利用率(％)＝{(24小时的药物的累积皮肤透过量)/(贴附剂每1cm2的药物的含量)}×100
另外，皮肤透过速度大的贴附剂被认为药物的皮肤透过性高。
(AUC测定试验)
首先，在健康成人男性(18人)的上臂分别贴附裁成8cm2并去除了剥离衬垫的贴附剂(换算成阿塞那平游离体的含量：3.4mg)。在从贴附贴附剂起2小时后～120小时后的期间，每4小时进行采血，通过高效液相色谱法分别测定血浆中的阿塞那平游离体和N-脱甲基阿塞那平的量。另外，贴附剂从贴附起24小时后剥离。然后，将x轴设为时间、将y轴设为阿塞那平游离体和N-脱甲基阿塞那平各自的血浆中浓度，绘制血浆中浓度-时间曲线，算出该曲线中的时间2～120的积分值的平均值，由此求出阿塞那平游离体和N-脱甲基阿塞那平各自的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC2-120[pg·hr/mL])。
(实施例1)
首先，将乙酸钠4.9质量份、马来酸阿塞那平(平均粒径：30μm)6质量份(乙酸钠的摩尔数:马来酸阿塞那平的摩尔数＝4:1)、和液体石蜡29.1质量份与甲苯10质量份一起加入到50mL容器中，使用螺旋桨式混合器，在室温(25℃)下，以200rpm的转速进行接触混合120分钟，获得混合物。另外，测定此时的混合前的乙酸钠和获得的混合物的粒度分布，结果混合前的乙酸钠的D50为517.6μm，混合物的粒径D50为6.93μm。
接着，在该混合物中添加棕榈酸异丙酯(IPP)5质量份、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)15质量份、石油系增粘树脂(商品名：アルコン，荒川化学工业公司制造)40质量份、以及适量的溶剂(甲苯)并进行混合，获得均匀的粘合剂层组合物。
然后，在实施了剥离处理的厚度75μm的聚酯制膜(剥离衬垫)的一面上，以干燥后的厚度成为100μm的方式涂布该粘合剂层组合物，在60℃下干燥20分钟，由此去除甲苯而形成粘合剂层。接着，在上述粘合剂层的与上述剥离衬垫相反的面上层叠厚度25μm的聚酯制膜(支持体层)后，进行裁剪而获得贴附剂。
对获得的贴附剂实施X射线分析，结果仅确认到源自二乙酸钠的峰，未确认到源自乙酸钠的峰，此时的粘合剂层(从上述粘合剂层组合物中去除了甲苯(溶剂)后的层)100质量份中的二乙酸钠的含量为4.9质量份(二乙酸钠的摩尔数:马来酸阿塞那平的摩尔数＝2:1)。将上述粘合剂层的组成示于表1。另外，表1中也一并示出了所添加的乙酸钠的量。
(实施例2)
将马来酸阿塞那平设为12质量份，将乙酸钠设为7.3质量份(乙酸钠的摩尔数:马来酸阿塞那平的摩尔数3:1)，将液体石蜡设为20.7质量份，除此以外，以与实施例1同样的方式获得贴附剂。将此时的粘合剂层的组成示于表1。
(实施例3)
将马来酸阿塞那平设为17质量份，将乙酸钠设为8.7质量份(乙酸钠的摩尔数:马来酸阿塞那平的摩尔数＝2.5:1)，将液体石蜡设为14.3质量份，除此以外，以与实施例1同样的方式获得贴附剂。将此时的粘合剂层的组成示于表1。
(比较例1)
不使用棕榈酸异丙酯(IPP)，将液体石蜡设为34.1质量份，除此以外，以与实施例1同样的方式获得贴附剂。将此时的粘合剂层的组成示于表2。
(比较例2～7)
分别使用肉豆蔻醇、油酸、丙二醇、辛基十二烷醇、油醇和月桂醇代替棕榈酸异丙酯(IPP)，除此以外，以与实施例1同样的方式获得贴附剂。将此时的粘合剂层的组成示于表2。
对各实施例和比较例中获得的贴附剂进行皮肤透过试验。图1中分别示出了实施例1以及比较例1～7中获得的贴附剂，图2中分别示出了实施例1～3中获得的贴附剂中的阿塞那平的皮肤透过速度(通量[μg/cm2/hr])与自贴附起的经过时间(时间[hr])的关系。另外，表1～2中分别示出了阿塞那平的最大皮肤透过速度[μg/cm2/hr]和利用率[％]。另外，图1和图2是每2小时或每4小时(2、4、6、…22、24小时或4、8、12、…、20、24小时)采集试样液，将各时间的各个值设为各中间时间(1、3、5、…、23小时或2、6、10、…、22小时)，从而进行绘图的。
此外，对各实施例和比较例中获得的贴附剂进行AUC测定试验。表1中分别示出了实施例1中获得的贴附剂中的阿塞那平和阿塞那平代谢物的AUC(AUC2-120[pg·hr/mL])。另外，表2中分别示出了对于比较例1～7，通过将上述皮肤透过试验中获得的24小时的药物的累积皮肤透过量的值相对于实施例1中的上述值的比分别与实施例1中的阿塞那平的AUC相乘而求出的阿塞那平的AUC(AUC2-120[pg·hr/mL])。
另外，在施用实施例1中获得的贴附剂的情况下，上述AUC测定试验中，心血管系统副作用的产生率为6％。另外，从对健康成人男性(18人)经口施用(舌下施用)马来酸阿塞那平5mg起10分钟后～72小时后的期间中，阿塞那平游离体的血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC0.17-72)的平均值为32074pg·hr/mL，N-脱甲基阿塞那平的AUC0.17-72的平均值为14299pg·hr/mL，心血管系统副作用的产生率为39％。
表1
表2
从表1～2和图1～2所示的结果可以看出，确认本发明的贴附剂具有充分的阿塞那平的皮肤透过性，能够实现与现有治疗有效等级相比充分高的阿塞那平的血浆中浓度。另外，确认通过本发明的贴附剂，可充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度，可以抑制副作用。
产业上的可利用性
如以上所说明的那样，根据本发明，可提供一种贴附剂，所述贴附剂可实现与现有治疗有效等级相比充分高的阿塞那平的血浆中浓度，并且可充分抑制阿塞那平代谢物的血浆中浓度。

Claims (6)

1.一种贴附剂，具有支持体层和粘合剂层，
所述粘合剂层含有阿塞那平和/或其可药用的盐、棕榈酸异丙酯和粘合基剂。
2.根据权利要求1所述的贴附剂，在所述粘合剂层中，所述阿塞那平和/或其可药用的盐与所述棕榈酸异丙酯的质量比、即阿塞那平和/或其可药用的盐的换算成阿塞那平游离体的质量:棕榈酸异丙酯的质量为1:0.1～1:10。
3.根据权利要求1或2所述的贴附剂，所述粘合剂层还含有二乙酸钠。
4.根据权利要求3所述的贴附剂，在所述粘合剂层中，所述阿塞那平和/或其可药用的盐与所述二乙酸钠的摩尔比、即阿塞那平和/或其可药用的盐的摩尔数:二乙酸钠的摩尔数为1:0.5～1:4。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的贴附剂，所述粘合基剂为选自(甲基)丙烯酸酯(共)聚合物、橡胶系粘合剂、硅氧烷聚合物和聚氨酯系粘合剂中的至少一种。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的贴附剂，在所述粘合剂层中所述阿塞那平和/或其可药用的盐的换算成阿塞那平游离体的含量为3.4mg时，在该贴附剂与皮肤接触了24小时的情况下，在时间为2～120小时的、阿塞那平游离体在血浆中的浓度-时间曲线下的面积即AUC2-120为27000pg·hr/mL以上，且阿塞那平代谢物的AUC2-120为所述阿塞那平游离体的AUC2-120的20％以下。
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