KR20100086477A

KR20100086477A - 리도카인 테이프제

Info

Publication number: KR20100086477A
Application number: KR1020107010555A
Authority: KR
Inventors: 마사키 이시바시; 히데토시 하마모토
Original assignee: 가부시키가이샤 메드렉스
Priority date: 2007-11-11
Filing date: 2008-11-10
Publication date: 2010-07-30
Also published as: US20100234471A1; AU2008325888B2; JP5392495B2; EP2210599A4; CN101861148B; EP2210599A1; CA2703872C; KR101546910B1; CN101861148A; ES2507567T3; AU2008325888A1; JPWO2009060629A1; WO2009060629A1; EP2210599B1; CA2703872A1; US8722065B2

Abstract

리도카인의 신규 고농도 테이프제를 제공한다. 리도카인의 락트산염을 사용 하는 것에 의해서, 리도카인의 결정 석출을 회피하고, 리도카인 함량이 10w/w% 이상인 고함량 테이프제를 제작할 수 있다.

Description

리도카인 테이프제{LIDOCAINE TAPE PREPARATION}

본 발명은 리도카인의 락트산염을 주된 유효성분으로 하는 경피 흡수제제에 관한 것이다.

국소마취약인 리도카인에 대해서는 종래부터 여러 가지의 외용제제가 검토되어 오고 있고, 최근에는 첩부제로서 개발이 진행되어 리도카인에 대해서 몇 가지의 첩부제가 시판되고 있다. 또 리도카인의 마취 작용을 발현시키거나, 피부의 심부의 동통을 개선하기 위해서 리도카인의 피부 침투성을 높이기 위한 시도가 검토되고 있으며, 그 하나의 수단으로서 리도카인의 고농도화 첩부제가 검토되고 있다.

예를 들면, 특허문헌 1에는 정맥유치주사(intravenous indwelling needle) 천자(centesis) 시의 동통 완화를 목적으로 20중량%의 리도카인을 함유하는 테이프 제제가 개시되어 있다. 또, 특허문헌 2에는 30중량% 가까이의 리도카인을 함유하는 제제가 개시되어 있다. 그렇지만, 리도카인 함량이 20중량% 가까이의 고농도가 되면, 리도카인의 결정이 베이스 중에 석출되게 된다. 리도카인의 결정이 석출되면, 점착제 중에 미용해 약물이 분산되게 되기 때문에, 피부 등에 첩부되어도 충분한 량의 약물이 체내로 흡수되지 않아 마취효과의 발현이 늦어지게 된다. 또, 테이프제를 박리할 때에 약물이 피부 등에 잔존하게 된다는 문제가 발생한다. 또, 약물의 결정이 점착제 중에 석출되고 있으므로 외관이 나빠질 뿐만 아니라, 접착력도 저하된다는 문제가 발생하고 있었다.

일본 공개특허공보 2002-193795호 일본 공개특허공보 H07-215850호

본 발명의 목적은 고농도의 리도카인이 베이스 중에 존재하여도, 리도카인의 결정이 석출되지 않고, 베이스 중에 균일하게 상용 또는 분산된 상태로 존재하는 리도카인 함유 경피 흡수 테이프제를 제공하는 것에 있다. 즉 리도카인의 결정이 석출되지 않기 때문에, 피부에 대한 접착력이 열화되지 않는 리도카인 경피 흡수 테이프제의 제공이 가능하게 된다.

본 발명자들은 예의 검토한 결과, 리도카인의 락트산염(등몰 염)이 이온 액체(상온 용융염)가 되는 것을 발견하고, 이 리도카인의 이온 액체를 테이프제화하는 것에 의해서, 리도카인이 고농도인 테이프제를 작성하여도, 테이프제의 베이스 중에서 리도카인의 결정이 석출되지 않으며, 또한 리도카인의 이온 액체인 것에 의해서, 그렇지 않은 경우보다도, 피부 투과성이 높아지게 되는 것을 발견하였다. 또, 경피 흡수 촉진제로서 탄산 프로필렌이나 N-메틸-2-피롤리돈을 사용하면, 리도카인 락트산염의 이온 액체의 경피 흡수성과 조직 내 침투성이 더욱 향상된다는 것을 제시하였다. 본 발명자들은 이를 발견하고 본 발명을 완성하였다.

즉 본 발명의 요지는 다음과 같다.

[1] 리도카인의 락트산염을 함유하는 것을 특징으로 하는 테이프제로서,

(1) 리도카인을 10∼40w/w%,

(2) 리도카인의 0.6∼1.2배 몰량의 락트산 및

(3) 탄산 프로필렌 및/또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유하는 것으로 이루어지는 리도카인 함유 비수계 테이프제.

[2] 상기 [1]에서, 계면활성제가 첨가되어 있는 리도카인 함유 비수계 테이프제.

[3] 상기 [1] 또는 [2]에서, 계면활성제가 하나 이상의 비이온성 계면활성제로 이루어지고, 그 HLB값이 6∼12의 범위에 있는 것임을 특징으로 하는 리도카인 함유 비수계 테이프제.

[4] 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에서, 테이프제의 점착층 조성으로서 엘라스토머와 점착부여제의 함량이 20∼45w/w%인 리도카인 함유 비수계 테이프제.

[5] 상기 [1]∼[3] 중 어느 하나에서, 테이프제의 점착층 조성으로서 엘라스토머와 점착부여제의 함량이 20∼40w/w%인 리도카인 함유 비수계 테이프제.

[6] 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에서, 테이프제의 엘라스토머가 스티렌-아이소프렌-스티렌 블록 공중합체고, 점착부여제가 지환족계 탄화수소수지인 리도카인 함유 비수계 테이프제.

[7] 상기 [1]∼[6] 중 어느 하나에서, 유기산이 추가로 첨가되어 있는 리도카인 함유 비수계 테이프제.

[8] 상기 [1]∼[7] 중 어느 하나에서, 리도카인과 락트산이 등몰량 함유되는 것을 특징으로 하는 리도카인 함유 비수계 테이프제.

[9] 상기 [1]∼[8] 중 어느 하나에서, 리도카인을 15∼30w/w% 함유하는 것으로 이루어지는 리도카인 함유 비수계 테이프제.

[10] 상기 [1]∼[9] 중 어느 하나에서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유와 친오일형 스테아르산 글리세린인 리도카인 함유 비수계 테이프제.

[11] 리도카인과 락트산과의 등몰 염.

[12] 상기 [11]에 기재된 이온 액체를 리도카인 환산으로 10∼40w/w% 함유하는 것을 특징으로 하는 비수계 테이프제.

[13] 상기 [12]에서, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유와 스테아르산 글리세린의 비이온성 계면활성제가 첨가되어 있는 비수계 테이프제.

본 발명의 리도카인 고농도 테이프제는 리도카인 락트산염의 이온 액체를 사용하기 때문에, 고농도로 하여도 리도카인의 결정이 석출되는 경우가 없다. 이 이온 액체의 특징으로부터, 과잉의 리도카인을 비롯해서 많은 다른 샘플제가 그 이온 액체에 상용해하고, 결정이 석출되지 않는다. 또한, 락트산은 아세트산 등과 달리 저휘발성이기 때문에, 테이프제화하여도 지방산 특유의 싫은 악취가 없다는 이점을 갖는다.

리도카인 락트산염을 사용하는 것에 의해, 20% 전후의 고농도 리도카인 테이프제라고 하여도, 리도카인의 베이스 중에서의 결정 석출이 없고, 접착력의 열화가 억제되고 있다. 또한, 리도카인 락트산염이 되어 있기 때문에, 본 발명의 테이프제는 리도카인 단독의 테이프제와 대비해서 경피 흡수성이 강할 뿐만 아니라, 조직내 침투성도 강하여, 피부의 심부에까지 도달할 수 있는 제제가 되어 있다. 지금까지의 경피 흡수제제와 비교하여도, 본 발명의 제제는 경피 흡수성과 조직내 침투성에 대해서 균형 잡힌 테이프제가 되어 있다. 따라서 본 발명의 테이프제는 피부 심부의 신경동통, 경견완 증후군, 삼차신경 유래의 편두통 등의 치료에 유효하게 활용할 수 있는 것으로 되어 있다.

도 1은 리도카인 락트산염(등몰)의 IR 흡수 스펙트럼도이다.
도 2는 실시예 3에 있어서의 조직내 침투성의 평가시험 결과를 나타내는 도면이다.
도 3은 실시예 4에 있어서의 조직내 침투성의 평가시험 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 실시예 5에 있어서의 계면활성제의 조합에 의한 경피 흡수성의 평가시험 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 실시예 7에 있어서의 조직내 침투성의 평가시험 결과를 나타내는 도면이다.
도 6은 시험예 1에 있어서의 테이프제의 경피 흡수성 평가시험 결과를 나타내는 도면이다.
도 7은 시험예 2에 있어서의 테이프제의 쇠고기 조직에로의 확산성 평가시험 결과를 나타내는 도면이다.
도 8은 시험 No.269의 테이프제(결정의 석출없음)의 외형사진이다.
도 9는 참고예(D275)의 테이프제(결정 석출)의 외형사진이다.

(본 발명의 제 1 형태)

본 발명의 제 1 형태란 리도카인 락트산염을 유효성분으로 하는 리도카인 함유 비수계 테이프제에 관한 것이다.

본 발명에서 말하는 「점착층」이란 테이프제 중에서 베이스라고 불리는 약효성분 이외의 조성물에 관한 것으로, 주로 엘라스토머와 점착부여제, 연화제, 충전제, 항산화제 등으로 이루어지는 것이다.

상기 「엘라스토머」로서는 예를 들면 스티렌-아이소프렌-스티렌 블록(이하 ‘SIS’라고 칭한다) 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-에틸렌-부타디엔고무-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔고무, 폴리아이소프렌, 폴리아이소부틸렌, 폴리부텐, 부틸 고무, 실리콘 고무 등의 합성 고무, 예를 들면 폴리아크릴산메틸에스테르, 폴리메타크릴산메틸에스테르 등의 아크릴산계 수지, 천연 고무 등을 들 수 있다. 바람직한 것으로서는, 스티렌-아이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔고무, 폴리부텐, 폴리아이소프렌, 부틸 고무, 천연 고무 등의 고무계 중합체를 베이스로 하는 것을 들 수 있다. 이것들은 단독으로 사용할 수도, 2종 이상이 병용할 수도 있다. 또한 상기 수지 필름은 단독으로 사용할 수도, 2종 이상이 적층하여 사용할 수도 있다.

본 발명에서 말하는 「점착부여제」란 지환족 탄화수소수지, 폴리테르펜 수지, 지방족계 탄화수소수지, 폴리스티렌계 수지, 로진, 수소 첨가 로진, 폴리부텐 등을 말한다. 바람직한 것으로서는, 지환족 탄화수소수지나 폴리테르펜 수지, 폴리부텐을 들 수 있다.

상기 연화제로서는 예를 들면 프로세스 오일, 폴리부텐 등의 석유계 연화제, 예를 들면 피마자유, 야자유 등의 지방 오일계 연화제, 정제 라놀린, 유동 파라핀, 겔상 탄화수소 등을 들 수 있다.

상기 항산화제로서는 예를 들면 디부틸하이드록시톨루엔(이하, ‘BHT’라고 칭한다), 4,4-디옥시디페닐, EDTA-2Na 등을 들 수 있다.

또, 상기 점착제로는 필요에 따라서, 경피흡수 보조제, 계면활성제(비이온계 계면활성제, 음이온계 계면활성제, 양이온계 계면활성제, 양성 계면활성제), 알코올류, 유기산류가 첨가될 수 있다.

상기 엘라스토머와 점착부여제가 점착제 조성의 골격을 형성하게 되므로, 리도카인 락트산염의 제제(리도카인 환산으로 10∼40w/w%)를 제작하기 위해서는, 이것들의 함량 합계가 20∼45w/w%가 되는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 20∼40w/w%의 범위를 들 수 있다.

또, 상기 점착제가 지나치게 유연한 경우에는 충전제가 첨가될 수 있다. 이러한 충전제로서는 예를 들면 카올린, 산화티탄, 탈크, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염, 규산, 알루미늄 수화물, 황산바륨, 황산칼슘 등을 들 수 있다.

상기 경피 흡수 촉진제로서는 예를 들면 아이소스테아르산 아이소프로필, 스테아르산 메틸, 스테아르산 부틸, 미리스틴산 부틸, 리놀산 에틸, 리놀산 아이소프로필, 올리브올레산 에틸, 미리스틴산 미리스틸, 아이소옥탄산 세틸, 미리스틴산 옥틸도데실, 아디핀산 디아이소프로필, 팔미트산 세틸, 팔미트산 레티놀, 라우르산 메틸, 미리스틴산 메틸, 카프론산 메틸, 팔미트산 메틸, 미리스틴산 아이소프로필, 팔미트산 아이소프로필, 세바스산 디에틸, 아디프산 디에틸 등의 지방산 1가 알코올에스테르, 예를 들면 모노올레산 글리세린, 모노카프르산 글리세린, 디올레산 글리세린, 모노스테아르산 프로필렌글리콜, 데카올레산 데카글리세린 등의 지방산 다가 알코올에스테르, 예를 들면 모노스테아르산 소르비탄, 모노라우르산 소르비탄, 모노올레산 소르비탄, 트리올레산 소르비탄, 팔미트산 아스코르빌 등의 지방산 사이클릭 다가 알코올에스테르, 예를 들면 락트산 세틸, 락트산 미리스틸, 갈릭산n-프로필, 아디핀산 디아이소프로필, 탄산 프로필렌, 예를 들면 N-메틸-2-피롤리돈 등의 피롤리돈 유도체 등으로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 것을 선택해서 사용할 수 있다.

바람직한 경피 흡수 촉진제로서는 미리스틴산 아이소프로필, 팔미트산 아이소프로필, 세바스산 디에틸, 탄산 프로필렌, N-메틸-2-피롤리돈으로부터 선택되는 1종 이상의 것을 사용할 수 있다. 더 바람직하게는, 탄산 프로필렌, N-메틸-2-피롤리돈을 들 수 있다.

방부제로서 예를 들면 벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 도데실 등으로부터 선택되는 적어도 1종 이상을 사용할 수 있다.

상기 알코올류로서는 예를 들면 에탄올, 아이소프로판올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 글리세린 등의 지방족 알코올, 예를 들면 살리실산 글리콜, 벤질알코올 등의 방향족 알코올을 들 수 있다. 바람직한 것으로서는 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 글리세린 등을 들 수 있다.

상기 유기산으로서는 예를 들면 올레산, 팔미트산, 숙신산, 라우르산, 미리스틴산, 스테아르산, 아이소스테아르산, 레불린산, 데칸산, 락트산, 아세트산 등의 지방산을 들 수 있다. 이것들은 단독으로 사용할 수도, 2종 이상이 병용할 수도 있다.

상기 계면활성제로서는 비이온계 계면활성제, 음이온계 계면활성제, 양이온계 계면활성제, 양성 계면활성제를 들 수 있고, 비이온계 계면활성제로서는 예를 들면 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 글리세린 모노스테아레이트, 데카글리세릴 모노라우레이트, 헥사글리세린 폴리리시놀레이트, 폴리옥시에틸렌(9)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(4,2)라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌(5)노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(7,5)노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(10)노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(3)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(10)옥틸페닐에테르, 폴리옥시에틸렌(10)올레일아민, 폴리옥시(5)올레일아민, 폴리옥시(5)올레산아미드, 폴리옥시에틸렌(2)모노라우레이트, 스테아르산모노글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 피마자유(경화 피마자유) 등을 들 수 있다.

상기 음이온계 계면활성제로서는 예를 들면 라우릴황산나트륨, 라우릴황산칼륨, 라우릴황산트리에탄올아민, 세틸황산나트륨, 쇼듐라우로일사코시네이트, 디-2-에틸헥실설포 숙신산 나트륨, 폴리옥시에틸렌(10)라우릴에테르 인산 나트륨, 폴리옥시에틸렌(4)라우릴에테르인산 나트륨, 폴리옥시에틸렌(5)세틸에테르 인산 나트륨, 폴리옥시에틸렌(6)올레일에테르 인산 나트륨 등을 들 수 있다.

상기 양이온계 계면활성제로서는 예를 들면 염화 스테아릴트리메틸암모늄, 염화 디스테아릴디메틸암모늄, 염화 벤즈알코니움, 염화 스테아릴디메틸벤질암모늄 등을 들 수 있다.

상기 양성 계면활성제로서는 예를 들면 라우릴디메틸아미노 아세트산 베타인, 2-알킬-N-카르복시메틸-N-하이드록시에틸 이미다졸리늄베타인 등을 들 수 있다. 상기 이외의 것으로서 라우로일 디에탄올아미드도 사용 가능하다.

본 발명에서 바람직한 계면활성제로서는 HLB값이 6∼12의 범위의 것을 들 수 있다. 더 바람직한 것으로서는, 1종 이상의 비이온성 계면활성제로 이루어지고, HLB 값이 6∼12의 범위가 것이다. 더 바람직한 비이온성 계면활성제로서는 스테아르산 모노글리세라이드와 폴리옥시에틸렌 피마자유(경화 피마자유)로 이루어진 HLB값이 6∼12의 범위의 것을 들 수 있다.

본 발명의 테이프제를 조제하는 방법으로서는 점착테이프와 동일한 방법이 채용 가능하다. 예를 들면 용제 도공법, 핫멜트 도공법을 들 수 있다. 상기 용제 도공법으로서는 리도카인 락트산염 등을 함유하는 베이스 조성물을 조제하고, 이것을 직접 지지체 상에 코팅, 건조하는 방법을 들 수 있다. 또 상기 베이스 조성물을 일단 박리지 상에 코팅, 건조한 후, 박리해서 지지체에 전사 밀착시키는 방법도 사용 가능하다.

핫멜트 도공법으로서는 상기 베이스 조성물을 가열 용융하고, 이것을 직접 지지체 상에 코팅, 건조하는 방법을 들 수 있다. 또 핫멜트 도공법에서는 상기 베이스 조성물을 가열 용융해서 일단 박리지 상에 코팅, 건조한 후, 박리해서 지지체에 전사 밀착시키는 방법도 사용 가능하다.

상기 박리지는 점착제층의 보호를 목적으로 해서 사용되고, 예를 들면 폴리에틸렌 코팅 상질지, 폴리올레핀 코팅 글래신지, 폴리에틸렌테레프탈레이트(이하, ‘PET’라고 칭한다) 필름, 폴리프로필렌 필름 등의 편면을 실리콘 처리한 것이 사용 가능하다.

상기 국소 마취용 경피흡수 테이프의 형상은 시트상, 대상(帶狀), 원형, 타원형, 다이아몬드형 등 자유롭게 선택할 수 있다.

(본 발명의 제 2 형태)

본 발명의 제 2 형태는 리도카인과 락트산의 등몰 염에 관한 것이다.

본 발명의 리도카인과 락트산의 등몰 염은 무색의 점성액체(이온 액체)이고, 리도카인을 비롯해서 다른 샘플제를 그 이온 액체에 용해시킬 수 있다.

리도카인은 pKa7.9, 락트산은 pKa3.86이고, pKa의 차이가 4 이상이기 때문에 평형은 염으로 시프트하고, IR적으로는 거의 유리의 락트산을 검출할 수 없는 상태이다.

본 발명의 리도카인과 락트산의 등몰 염을 함유하는 비수계 테이프제란 락트산 이외의 지방산을 함유하지 않는 것을 의미한다. 또, 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 필요에 따라서, 경피흡수 보조제, 계면활성제(비이온계 계면활성제, 음이온계 계면활성제, 양이온계 계면활성제, 양성 계면활성제), 알코올류, 항산화제 등이 첨가될 수 있다.

실시예

이하, 실시예 및 시험예에 의거하여 본 발명을 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1) 리도카인 락트산염(등몰)의 합성

리도카인 15.0g(64.0mM)과 락트산(모레큐라시브 건조) 5.8g(64.4mM)을 칭량하고, 혼합해서 약 80℃로 가온한다. 수득된 무색 점성 용액을 채취하여 암염판에 도포하고, IR 스펙트럼(neat)을 취하였다. 이하의 표 1과 같이 카르복실기가 소실되고, 카르복실 이온의 흡수가 나타났다. 도 1에 리도카인의 락트산염의 IR 흡수 스펙트럼을 나타내는 동시에, 표 1에 락트산의 카르복실기의 흡수위치의 변화를 나타낸다.

	락트산의 -COOH의 특성흡수	리도카인락트산염(등몰)의 -COOH^-의 특성흡수
IR의 흡수위치(cm^-1)	1732	1680

(주):

리도카인 락트산염(등몰)의 -COO-의 특성흡수는 폭넓으므로, 흡수대의 중앙값을 기재하였다.

또, 상기 리도카인 락트산염의 점성용액(이온 액체)을 실온 하에서 수개월 방치하였지만, 결정 석출은 되지 않았다.

　(실시예 2) 리도카인 락트산염을 함유하는 테이프제의 제작

리도카인의 락트산염을 함유하는 테이프제를 이하의 표 2의 조성(w/w%)에 의해 제작하였다. 즉 SIS, 테르펜 수지를 톨루엔에 용해하고, 폴리부텐, BHT, 유동 파라핀, 플라스티베이스, 계면활성제, 용매 등을 첨가하고, 가열 혼합하였다. 용해 확인후, 리도카인, 락트산을 첨가하고, 균일한 베이스를 얻었다. 수득된 베이스를 코팅하여 테이프제를 작성하였다.

경피 흡수성은 Franz-cell을 사용해서 시험예 1의 방법으로 측정하고, 시험 개시로부터 6시간 후의 경피 흡수성(㎍/㎠)을 평가하였다. 이것들의 결과를 함께 표 2에 기재하였다.

상기 표 2의 20%의 리도카인 고농도 테이프제를 실온 하, 수개월 보존하여도, 베이스 중에 리도카인의 결정 석출은 관찰되지 않았다. 또 경피 흡수성도 리도카인의 함량에 의존하여, 용량상관이 인정되었다.

(실시예 3) 테이프제에 있어서의 용매의 영향

a) 경피 흡수에 대한 영향:

이하의 표 3의 조성(w/w%)으로 칭량한 SIS, 테르펜 수지를 톨루엔에 용해하고, 폴리부텐, BHT, MGS, 유동 파라핀, 용매 등을 첨가하고, 가열 혼합하였다. 리도카인, 락트산(90.2%함량)을 첨가하고, 균일한 베이스를 얻었다. 수득된 베이스를 코팅하고, 톨루엔을 증발시켜 테이프제를 작성하였다.

테이프제의 경피 흡수성은 시험예 1에 준해서 Franz-cell을 사용해서 측정하고, 시험 개시로부터 6시간 후의 경피 흡수성(㎍/㎠)을 평가하였다. 이것들의 결과를 함께 표 3에 기재하였다.

상기의 표 3의 결과에 의하면, 기제에 첨가하는 용매로서는 탄산 프로필렌이 뛰어난 효과를 나타내고 있다. 이어서, 1,3-부탄디올이 양호한 용매인 것임을 나타내고 있다.

b) 조직내 침투성에 대한 영향:

상기 각 리도카인 테이프제의 조직내 침투성을 평가하기 위해서, 약 2cm 각으로 자른 살코기의 쇠고기에 샘플제의 테이프제를 첩부하고, 4℃ 에서 24 시간정치 하였다. 육편을 샘플제 첩부면에서 2mm 단위로 절단하고, 첩부면에서 0∼2mm, 2∼4mm, 4∼6mm의 3개의 분획으로 나누었다. 각각의 분획 별로 육편을 갈아서 으깨고, 메탄올로 리도카인을 추출하였다. 메탄올 중의 리도카인 농도를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.

이 결과를 도 2에 나타낸다. 이 결과에 의하면, 탄산 프로필렌이나 N-메틸-2-피롤리돈을 기제에 첨가하면, 리도카인 락트산염은 뛰어난 조직내 침투성을 나타내는 것이 확실하게 되었다.

(실시예 4) 테이프제에 있어서의 탄산 프로필렌 혼합 용매계의 영향

(1) 20% 리도카인 락트산염 함유의 비수계 테이프제

실시예 3a)에 기재된 방법에 준해서, 이하의 표 4의 조성(w/w%)으로 샘플제를 칭량하고, 테이프제를 제작하였다.

경피 흡수성은 시험예 1에 준해서 평가하였다. 그 결과를 함께 표 4에 기재하였다.

(주):

BG: 1,3- 부탄디올

MIP: 미리스틴산 아이소프로필

NMP: N-메틸-2-피롤리돈

상기 표 4의 결과에 의하면, 탄산 프로필렌을 기초로 해서 각종 용매(경피 촉진제)와 조합하는 것에 의해, 경피 흡수성을 향상시킬 수 있음을 발견하였다. 즉 탄산 프로필렌과 함께, 미리스틴산 아이소프로필이나 1,3-부탄디올을 첨가해서 혼합용매로 더욱더 경피 흡수성이 향상되고 있음을 나타내고 있다.

(2) 15% 리도카인 락트산염 함유의 비수계 테이프제

a) 경피 흡수성에 대한 영향:

실시예 3a)와 동일한 방법으로, 용매조성이 다른 리도카인 락트산염의 테이프제를 이하의 표 5의 조성(w/w%)으로 제작하였다. 경피 흡수성은 시험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다. 또 조직내 침투성을 실시예 3b)에 기재된 방법으로 측정하였다.

이하의 표 5에 경피 흡수성의 결과를 함께 나타낸다. 또, 조직내 침투성의 결과는 도 3에 나타냈다.

상기 표 5의 결과로부터는, 경피 흡수성의 점에서는 탄산 프로필렌을 용매로 첨가한 것이 좋고, 도 3에서 나타내는 조직내 침투성의 점에서는 탄산 프로필렌과 1,3-부탄디올의 혼합 용매를 첨가한 것이 보다 뛰어난 침투성을 제공하고 있음을 알 수 있었다.

이상과 같이, 용매는 리도카인 락트산염의 용매화나 기제의 지용성을 조정할 뿐만 아니라, 경피 촉진제로서 작용하여, 추가로 조직내 침투성에도 기여하는 것임을 알 수 있었다.

따라서, 리도카인 락트산염에 대해서 적절한 경피 흡수성과 양호한 조직내 침투성을 균형있게 지닌 테이프제를 제작하기 위해서는, 탄산 프로필렌이나 1,3-부탄디올을 중심으로 해서 각종 용매를 선택하고, 양비를 선택하는 것에 의해서, 실시 가능한 것임을 나타내고 있다.

(실시예 5) 테이프제에 있어서의 계면활성제의 첨가 효과

a) 계면활성제의 종류:

첨가하는 계면활성제의 유무 혹은 그 종류에 따른 경피 흡수성에로의 영향을 평가하였다. 전항 (1) a)에 준해서 이하의 표 6의 조성(w/w%)의 30% 리도카인 락트산염의 테이프제를 제작하였다. 경피 흡수성은 시험예 1에 준해서 Lidoderm 기준으로 각 테이프제의 경피 흡수성을 평가하였다. 그 결과를 이하의 표 6에 함께 나타낸다.

(주):

ㆍMGS: 스테아르산 모노글리세라이드

ㆍHCO-60: 폴리옥시에틸렌 피마자유

ㆍ기준물질로서 Lidoderm(등록상표: Endo사, 리도카인 함량 5%)을 사용하였다. Lidoderm의 Franz-cell에서의 경피 흡수성을 1로 하고, 상대값으로 경피 흡수성을 표시하였다.

상기 표 6의 결과, 시험 No. D262 과 D27을 비교하고, 혹은, 시험 No. D271 과 D270을 비교로부터 계면활성제가 존재하면 리도카인의 경피 흡수성은 향상하고 있음을 나타내고 있다.

또 계면활성제로서 MGS를 사용하였을 경우에는, 계면활성제가 없을 경우와 비교하여, 경피 흡수성이 약 2배 향상하고 있음을 나타내고 있다.

b) 계면활성제의 조합:

계면활성제를 조합시켜서 HLB값을 조절하고, 리도카인 락트산염에 대해서 호적한 HLB값의 범위를 검토하였다 .실시예 3a)에 준하고, 이하의 표 7의 조성(w/w%)의 테이프제를 제작하였다. 시험예 1에 준해서 Franz-cell에 의해 각 테이프제의 경피 흡수성을 평가하였다. 그 결과를, 이하의 표 7에 함께 나타낸다.

(주):

ㆍMGS: 스테아르산 모노글리세라이드

ㆍHCO-60: 폴리옥시에틸렌 피마자유

상기 표 7의 결과를 도 4에 나타냈지만, 비이온성 계면활성제는 HLB값이 8 전후의 부근에서, 벨형의 극대를 취하는 것 같은 경피 흡수성이 인정되었다.

이 도 4에서, 계면활성제의 HLB값이 6∼12의 범위이라면, 더욱 뛰어난 경피 흡수성을 나타내는 것이 분명하게 되었다.

(실시예 6) 리도카인의 고농도제제에 있어서의 리도카인의 결정 석출성

리도카인의 함량을 40%로까지 증가시키고, 락트산의 함량을 등몰로부터 0.65배 몰량으로까지 저감시켰다. 어느 함량이 되면, 리도카인의 결정 석출이 일어나는지를 검토하였다. 실시예 3a)에 준하고, 이하의 표 8의 조성(w/w%)의 테이프제를 제작하였다. 결정의 석출성, 경피 흡수성을 평가하였다. 또, 경피 흡수성은 기준물질로서 Lidoderm(등록상표: Endo사, 리도카인 함량 5%)을 사용하고, Franz-cell에서의 경피 흡수성을 1로 하고 상대값으로 각 샘플제의 경피 흡수성을 표시하였다. 그 결과를 이하의 표 8에 함께 나타낸다.

(주):

ㆍMGS: 스테아르산 모노글리세라이드

상기 표 8의 결과에 의하면, 리도카인의 함량이 40%가 되어도 리도카인의 결정 석출은 인정되지 않았다. 이것들은 리도카인의 락트산염(이온 액체)의 물성에 의거하는 기여가 크다고 생각된다. 즉 리도카인 락트산염이 이온 액체이기 때문에, 리도카인이 고농도가 되어도 결정으로 석출되는 것을 볼 수 없었다. 또 리도카인이 락트산에 대하여 상당히 과잉으로 되어 있어도, 리도카인 락트산염의 이온 액체에 리도카인이 용해하고, 결정화가 억제되고 있다.

또 40%의 고농도제제가 되어도, 테이프제의 피부에 대한 점착성은 그다지 변화되지 않고 양호하였다. 리도카인이 고농도가 되어도 결정이 석출되면 점착성이 저하된다. 본 발명 제제에서는 그것이 억제되고 있기 때문에, 점착성에 대한 영향이 억제되고 있다.

(실시예 7) 조직내 침투성에 대한 리도카인 락트산염의 효과

공지 문헌(WO01/07018의 요약)에 의하면, 염기성 약물의 산부가 염의 경피 흡수 촉진제로서 아세트산 나트륨이 호적하다고 기재되어 있다. 본 공지 문헌의 실시예 3에는, 15%의 염산 옥시부티닌을 유효성분으로 하는 테이프제의 기재가 있고, 시험예 1에서는 실시예 3의 테이프제 처방이 가장 피부투과성이 우수하다고 기재되어 있다. 즉 본 공지 문헌에서는 계 중에 아세트산 옥시부티닌이 생성되고, 이 화합물이 뛰어난 피부투과성을 제공하고 있다고 생각된다.

그래서, 이 염산 옥시부티닌을 염산 리도카인으로 바꿔 놓은 처방의 테이프제(아세트산 리도카인 염의 테이프제)을 제작하고, 본 발명 제제(리도카인 락트산염의 테이프제)와 비교하였다.

또, 15%의 리도카인 염산염에서는 리도카인으로서 13%의 제제처방이라는 것이 된다. 그래서, 이하의 표 9의 조성(w/w%)으로 전술한 테이프제를 제작하였다.

경피 흡수성과 조직내 침투성을 실시예 3에 준해서 평가하고, 그 결과를 표 9와 도 5에 나타낸다.

상기 표 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명 제제의 경피 흡수성은 선행 문헌제제 F252-2과 대비해서, 약 1.5배 뛰어나다는 것을 나타내고 있다.

또 도 5의 결과로부터 나타내는 바와 같이, 본 발명 제제의 조직내 침투성은 선행 문헌제제 F252-2과 대비해서, 4∼6mm의 심부 조직에 있어서 약 4배 우수하다는 것을 나타내고 있다.

이상과 같이, 본 발명의 테이프제는 선행 문헌제제와 비교해서 경피 흡수성과 조직내 침투성의 양쪽 모두 양호해서, 밸런스가 좋다는 것을 알 수 있었다.

(실시예 8) 테이프제에 있어서의 기타 첨가물의 영향

리도카인이나 락트산 등의 조성을 고정하고, 경피 흡수성에 대한 기타 첨가물의 첨가효과를 평가하였다. 이를 위해서 실시예 3에 준하고, 이하의 표 10의 조성(w/w%)의 테이프제를 제작하였다. 결정의 석출성, 경피 흡수성을 평가하고, 이하의 표 10에 함께 나타냈다. 또, 경피 흡수성은 Penles를 기준으로 해서, 상대평가로 표기하였다.

(주):

ㆍMGS: 스테아르산 모노글리세라이드

ㆍ기준물질로서 Penles(등록상표: 유토쿠, 리도카인 함량 10%)을 사용하였다. Penles를 사용해서 Franz-cell을 사용해서 측정된 경피 흡수성을 1로 하고 상대값으로 각 테이프제의 경피 흡수성을 표시한다.

상기 표10에 나타내는 바와 같이, 락트산의 유무는 경피 흡수성에 크게 영향을 주고 있음을 나타내고 있다. 참고예(D275)와 시험 No. D295에 나타내는 바와 같이, 락트산이 있음으로써 약 2배의 경피 흡수성의 향상이 관찰되었다.

(시험예 1) Franz - cell 에 의한 경피 흡수성의 평가시험

5주령의 Wistar계 랫트를 사용하였다. 시험 전일에 이발기, 셰이버를 사용해서 복부를 제모해 두고, 에테르로 안락사시킨 후, 복부피부를 적출하였다. 그 복부피부를 종형확산 셀(유효확산 면적: 1cm²)에 끼우고, 각질층측에 각 실시예의 테이프제를 같은 사이즈로 절단해서 첩부한다. 또 진피층측에 생리적 식염수를 적용하였다. 실험 온도는 32℃로 해서 실험 개시 후 2, 4 그리고 6시간째에 생리적 식염수를 300㎕ 샘플링하고, 피부를 투과해서 용출한 리도카인의 농도를 HPLC에 의해 측정하고, 각 시간에 있어서의 리도카인의 누적 투과량을 측정하였다. 참고예(D275)와 시험 No.269 의 결과를 도 6에 나타냈다.

(시험예 2) 육편을 사용한 확산성의 평가시험

약 2cm 각으로 자른 살코기의 쇠고기에 샘플제의 테이프제를 첩부하고, 4℃ 에서 24시간 방치시켰다. 육편을 샘플제 첩부면에서 2mm 단위로 절단하고, 첩부면에서 0∼2mmㆍ2∼4mmㆍ4∼6mm의 3개의 분획으로 나누었다. 각각의 분획별로 육편을 갈아서 으깨고, 메탄올로 리도카인을 추출하였다. 메탄올 중의 리도카인 농도를 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 참고예(D275)와 시험 No.269의 결과를 도 7에 나타냈다.

(시험예 3) ball tack 시험

JISZ0237 점착테이프ㆍ점착시트 시험 방법(14 경사식 ball tack시험법)에 따라서, 실시예 5의 D262(리도카인 락트산염)과 실시예 8의 D275(락트산 없슴)의 테이프제를 사용해서 평가시험을 실시하였다. 경사 30도의 미끄럼대에 테이프제의 점착면을 위로 해서 설치한다. 그 점착면의 표면에 4호구를 설치하고, 구가 60초 이상 정지하였을 경우를 0으로 하고, 구가 굴러가 떨어질 경우에는 ×라고 하였다.　

3회 실험을 실시하였지만, 모두 D262(리도카인 락트산염)의 경우에는, 60초 이상, 구가 정지하고 있었지만, D275(락트산 없슴)의 경우에는, 60초 미만의 정지시간 밖에 수득되지 않았다.

(산업상의 이용 가능성)

본 발명의 리도카인 테이프제는 리도카인의 락트산염을 유효성분으로 포함하고, 추가로 용매로서 탄산 프로필렌이나 N-메틸-피롤리돈을 사용하고, 각종 용매와 조합하고, 계면활성제가 첨가되어 있는 비수계의 테이프제이다. 이 제제처방에 의해, 리도카인이 고농도의 제제처방이 되어도, 결정 석출되지 않으며, 또한, 경피 흡수성과 조직내 침투성이 우수한, 밸런스 좋은 제제가 되고 있다. 이렇게 본 발명의 리도카인 테이프제는 피부 심부의 신경동통, 경견완 증후군, 삼차신경 유래의 편두통 등의 치료에 유효하게 활용할 수 있는 것이 되어 있다.

Claims

리도카인의 락트산염을 함유하는 것을 특징으로 하는 테이프제로서,
(1) 리도카인을 10∼40w/w%,
(2) 리도카인의 0.6∼1.2배 몰량의 락트산 및
(3) 탄산 프로필렌 및/또는 N-메틸-2-피롤리돈을 함유하는 것으로 이루어지는 리도카인 함유 비수계 테이프제.
제 1 항에 있어서, 계면활성제가 첨가되어 있는 리도카인 함유 비수계 테이프제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 계면활성제가 하나 이상의 비이온성 계면활성제로 이루어지고, 그 HLB값이 6∼12의 범위에 있는 것임을 특징으로 하는 리도카인 함유 비수계 테이프제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서, 테이프제의 점착층 조성으로서 엘라스토머와 점착부여제의 함량이 20∼45w/w%인 리도카인 함유 비수계 테이프제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서, 유기산을 추가로 포함하는 리도카인 함유 비수계 테이프제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에서, 리도카인과 락트산이 등몰량 함유되는 것을 특징으로 하는 리도카인 함유 비수계 테이프제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서, 리도카인을 15∼30w/w% 함유하는 것으로 이루어지는 리도카인 함유 비수계 테이프제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서, 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유와 스테아르산 글리세린인 리도카인 함유 비수계 테이프제.
리도카인과 락트산과의 등몰 염.
제 9 항에 기재된 등몰 염을 리도카인 환산으로 10∼40w/w% 함유하는 것을 특징으로 하는 비수계 테이프제.