JP7496621B2 - リドカイン含有貼付剤 - Google Patents
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Description
一方で、常法で製造されたリドカイン含有製剤、例えば、特許文献2に記載の方法(ホットメルト法)で製造されたリドカイン含有製剤は、酒石酸などの有機酸を含み、リドカインの吸収量を制御できるとされている。しかしながら、分子量の小さい有機酸(例えば、酒石酸)は水溶性が高いため、リドカインの濃度を増大させると、親油性基剤を含む膏体にリドカインと塩を形成するのに必要な量の有機酸を配合することはできない。その結果、リドカインは、膏体中に有機酸と塩を形成しない結晶性の高いフリー体として存在し、そして、長期保存中に結晶として析出するという問題を生じる。そのため、リドカインと分子量の小さい有機酸とを含有する製剤では、リドカインの濃度を低濃度に調整する必要があり、リドカインの持続的な吸収を長時間達成する上で課題があった。また、高濃度のリドカインの長期使用はリドカイン中毒を引き起こすことから、リドカインの濃度を増大させた場合であっても有効性および安全性を確保するという大きな課題もあった。
すなわち、本発明は、以下の態様を提供するものである。
[1] リドカインまたはその塩、乳酸、および炭素数4~6のヒドロキシ酸を含む貼付剤であって、乳酸の含有量が、リドカインまたはその塩1モルに対して0.6~1.2モルである、貼付剤。
[2] 前記炭素数4~6のヒドロキシ酸が、クエン酸または酒石酸である、[1]記載の貼付剤。
[3] 前記炭素数4~6のヒドロキシ酸が、酒石酸である、[1]または[2]記載の貼付剤。
[4] 乳酸の含有量が、リドカインまたはその塩1モルに対して1.0~1.2モルである、[1]~[3]のいずれかに記載の貼付剤。
[5] リドカインまたはその塩の含有量が、5~50%である、[1]~[4]のいずれかに記載の貼付剤。
[6] リドカインまたはその塩の含有量が、10~40%である、[1]~[5]のいずれかに記載の貼付剤。
[7] リドカインまたはその塩の含有量が、10~20%である、[1]~[6]のいずれかに記載の貼付剤。
[8] 炭素数4~6のヒドロキシ酸の含有量が、0.2~5%である、[1]~[7]のいずれかに記載の貼付剤。
[9] 炭素数4~6のヒドロキシ酸の含有量が、0.3~0.8%である、[1]~[8]のいずれかに記載の貼付剤。
[10] 支持体、粘着剤層および剥離ライナーから構成され、粘着剤層中に、リドカインまたはその塩、乳酸、および炭素数4~6のヒドロキシ酸が含まれる、[1]~[9]のいずれかに記載の貼付剤。
[11] 粘着剤層が、エステル類をさらに含む、[10]記載の貼付剤。
[12] エステル類が、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレンまたはそれらの混合物である、[11]記載の貼付剤。
[13] 粘着剤層が、界面活性剤をさらに含む、[10]~[12]のいずれかに記載の貼付剤。
[14] 界面活性剤が、HLB値が4~14の範囲にある非イオン性界面活性剤である、[13]記載の貼付剤。
[15] 粘着剤層が、エラストマーをさらに含む、[10]~[14]のいずれかに記載の貼付剤。
[16] エラストマーが、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)である、[15]記載の貼付剤。
[17] 貼付剤の厚みが、0.50~2.00mmである、[10]~[16]のいずれかに記載の貼付剤。
[18] 粘着剤層の表面積が、100~200cm2である、[10]~[17]のいずれかに記載の貼付剤。
[19] [1]~[18]のいずれかに記載の貼付剤の製造方法であって、
(a)リドカインまたはその塩1モルに対して0.6~1.2モル量の乳酸と炭素数4~6のヒドロキシ酸を混合する工程;および
(b)工程(a)で得られた混合物にリドカインまたはその塩を添加して、均一な組成物を得る工程;
を含む、製造方法。
[20] 治療が必要な患者に、治療上の有効量の[1]~[18]のいずれかに記載の貼付剤を投与することを特徴とする、疼痛の治療方法。
[21] 疼痛の治療に使用する、[1]~[18]のいずれかに記載の貼付剤。
[22] 疼痛を治療するための医薬を製造するための、[1]~[18]のいずれかに記載の貼付剤の使用。
本発明の貼付剤は、リドカインの結晶析出がなく、皮膚に対する粘着力が低下しないことから、運動時に使用することができる。さらに、長期使用に対する安全性を担保できることから、使用回数を減らすことも期待できる。
無機酸塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩の例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩などが挙げられる。
本発明において、リドカインまたはその塩は、リドカイン(フリー体)を使用することが好ましい。
アニオン系界面活性剤の例としては、これらに限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、セチル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ジ-2-エチルヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(5)セチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン(6)オイレルエーテルリン酸ナトリウム等が挙げられる。これらは、単独でまたは2種以上組み合わせて用いてもよい。
カチオン系界面活性剤の例としては、これらに限定されないが、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム等が挙げられる。これらは、単独でまたは2種以上組み合わせて用いてもよい。
両性界面活性剤の例としては、これらに限定されないが、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、2-アルキル-N-カルボキシメチル-N-ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン等が挙げられる。上記以外のものとして、ラウロイルジエタノールアミドも使用可能である。これらは、単独でまたは2種以上組み合わせて用いてもよい。
界面活性剤の含有量は、例えば0.01~2重量%であり、好ましくは0.01~1重量%である。
アルコール類の含有量は、例えば0.01~2重量%であり、好ましくは0.01~1重量%である。
エステル類の含有量は、例えば0.01~2重量%であり、好ましくは0.01~1重量%である。
カルボン酸類の含有量は、例えば0.01~2重量%であり、好ましくは0.01~1重量%である。
アミン類の含有量は、例えば0.01~2重量%であり、好ましくは0.01~1重量%である。
本発明の貼付剤は、粘着剤層にリドカイン、乳酸および炭素数4~6のヒドロキシ酸を含む。また、界面活性剤、界面活性剤、アルコール類、エステル類、カルボン酸類(炭素数4~6のヒドロキシ酸を除く)、アミン類などもまた、粘着剤層に含まれる。
粘着付与剤の含有量は、例えば0.01~50重量%であり、好ましくは10~40重量%であり,さらに好ましくは20~40重量%である。
軟化剤の含有量は、例えば0.01~50重量%であり、好ましくは10~40重量%であり、さらに好ましくは20~40重量%である。
充填剤の含有量は、例えば0.01~5重量%であり、好ましくは0.01~3重量%である。
抗酸化剤の含有量は、例えば0.01~2重量%であり、好ましくは0.01~1重量%である。
溶剤塗工法としては、リドカイン乳酸塩等を含有する粘着剤層組成物を調製し、これに直接支持体上に塗工、乾燥する方法が挙げられる。また、前記粘着剤層組成物を一旦剥離紙上に塗工、乾燥した後、剥離して支持体に転写密着させる方法も使用可能である。ホットメルト塗工法としては、前記粘着剤層組成物を加熱溶融し、これを直接支持体上に塗工、乾燥する方法が挙げられる。また、ホットメルト塗工法では、前記粘着剤層組成物を加熱溶融して一旦剥離紙上に塗工、乾燥した後、剥離して支持体に転写密着させる方法も使用可能である。
リドカインの配合量を変えずに貼付剤、特に粘着剤層の厚みを大きくすると、リドカインの濃度が低くなるため吸収量を制御することが可能であるが、剥離時に皮膚に粘着剤が多量に残留する、残留する溶媒により皮膚刺激性が高まるなどの問題が生じる可能性がある。
下表1に示す含有量で各成分を秤量し、実施例1~3の製剤を調製した。具体的には、溶媒法によりスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)およびテルペン樹脂をトルエンに溶解させ、次いで、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、炭酸プロピレン、およびゲル化炭化水素を加え、加熱混合して溶解し粘着剤層を調製した。また、別に、乳酸(純度90%)と酒石酸を混合させ、その混合溶液にリドカインを加えて、均一な組成物を調製し、これを上記粘着剤層に混合して、均一な粘着剤層組成物を得た。得られた粘着剤層組成物をシリコーン塗布したPETフィルムに塗工し乾燥させ、トルエンを除去し、支持体上に貼り合わせて、10cm×14cmに裁断して製剤を調製した。
下表2に示す含有量で各成分を秤量し、酒石酸を添加しないこと以外は実施例1~3の製剤と同様の方法にしたがって、比較例1の製剤を調製した。
以下の方法にしたがって、実施例1~3の製剤および比較例1の製剤のリドカイン皮膚透過量を測定した。
フランツセルをセットし、生理食塩水で満たしたものを32℃付近で保温した。解凍したミニブタ皮膚の裏側にφ24 mmのメンブランフィルターにφ15 mmの穴をあけたディスクを張り付け、φ24 mmのポンチで皮を打ち抜き、フランツセルにセットして周囲および皮膚上面の余分な水分を拭き取った。20分程度皮膚を順化させたら一度取り外し、中央部にφ12 mmに打ち抜いた各製剤を貼付し、再度フランツセルにセットした。次いで、周囲の余分な水分を拭き取り、φ24 mmに打ち抜いたろ紙を皮膚の上に置いて、蓋をクリップで止め、1、2.5、6、9および12時間後にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。なお、平均値を求めた(n=3)。
炭素数4~6のヒドロキシ酸として、酒石酸およびクエン酸を用いたリドカイン含有製剤の皮膚透過性について検討した。
下表に示す含有量で各成分を秤量し、実施例1~3の製剤と同様の方法にしたがって、実施例4~8の製剤を調製し、また、比較例1と同様の方法にしたがって比較例2の製剤を調製した。次いで、ミニブタ皮膚の代わりにStrat-M(登録商標)メンブレン(Merck社製)を用い、そして、1、3、6、9および12時間後にサンプリングを行うこと以外は、試験例1と同様の方法にしたがって、実施例4~8および比較例2の製剤のリドカイン透過量を測定した。なお、平均値を求めた(n=3)。
以下の方法にしたがって、実施例1の製剤および米国において販売されているリドカイン貼付剤(Lidoderm(登録商標))の血漿中リドカイン濃度を測定した。また、薬物動態的解析を行い、既存薬剤との生物学的同等性を評価した。
32人の健常人(男性および女性、19~65歳)を被験者とした。各被験者の背中に2枚のLidodermまたは実施例1の製剤(サイズ:10cm×14cm)を貼付して、12時間後に剥離した。各製剤の貼付後1、2、3、4、6、8、10、11、12、13、14、16、18、20、24、28、36および44時間の時点で採血を行って、血漿中のリドカイン濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。また、血漿中リドカイン濃度の推移から、ノンコンパートメント薬物動態学的解析をPhoenix WinNonlin Version 7.0を用いて実施し、AUC(血中濃度曲線下面積)およびCmax(最高血中濃度)を算出した。また、実施例1およびLidodermのAUCとCmaxの幾何平均比率も算出した。なお、Lidodermを貼付した4人の被験者については試験途中で製剤が剥がれたため、試験から除外した。
また、12時間貼付時のリドカイン利用率が29%であることから、製剤中には約70%のリドカインが残存しており、持続的に使用できることが示された。すなわち、本発明の製剤は、Lidodermと比べて長時間にわたって持続的にリドカインの治療効果を発揮しうる。
以下の方法にしたがって、実施例1の製剤および米国において販売されているリドカイン貼付剤(Lidoderm(登録商標))のヒトに対する貼付試験を行い、残存貼付エリア(%)を測定し、そして、FDAガイダンス(Assessing Adhesion With Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs Guidance for Industry (DRAFT GUIDANCE) October 2018)に則り、貼付スコア(0:残存貼付エリアが90%以上、1:残存貼付エリアが75%以上90%未満、2:残存貼付エリアが50%以上75%未満、3:残存貼付エリアが0%超50%未満、4:残存貼付エリアが0%)を算出して、製剤の粘着持続性を評価した。
45人の健常人(あらゆる人種の男性および女性)を被験者とした。各被験者の背中に実施例1の製剤(サイズ:10cm×14cm)またはLidodermをそれぞれ1枚貼付した。各々の貼付部位が解剖学的に同等となるようにした。試験開始後3、6、9および12時間の時点での平均残存貼付エリア(%)および平均貼付スコアに基づき、製剤の粘着持続性を評価した。
本発明の製剤では、貼付12時間後において被験者45人中44人の貼付スコアが0、1人の貼付スコアが1であった。そのため、本発明の製剤は、長時間にわたり剥がれが生じにくく、運動しても剥がれにくい特性を有することが示された。
本発明の貼付剤は、リドカインの結晶析出がなく、皮膚に対する粘着力が低下しないことから、運動時に使用することができる。さらに、長期使用に対する安全性を担保できることから、使用回数を減らすことも期待できる。
Claims (15)
- 支持体、粘着剤層および剥離ライナーから構成される貼付剤であって、粘着剤層が、リドカインまたはその塩、乳酸、炭素数4~6のヒドロキシ酸、エステル類およびエラストマーを含み、水を含まず、乳酸の含有量が、リドカインまたはその塩1モルに対して、0.6~1.2モルであり、エステル類が、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレンまたはそれらの混合物であり、そして、エラストマーが、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)である、貼付剤。
- 支持体、粘着剤層および剥離ライナーから構成される貼付剤であって、粘着剤層が、リドカインまたはその塩、乳酸、炭素数4~6のヒドロキシ酸およびエラストマーを含み、水を含まず、乳酸の含有量が、リドカインまたはその塩1モルに対して、0.6~1.2モルであり、そして、エラストマーが、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS)である、貼付剤。
- 前記炭素数4~6のヒドロキシ酸が、クエン酸または酒石酸である、請求項1または2記載の貼付剤。
- 前記炭素数4~6のヒドロキシ酸が、酒石酸である、請求項1~3のいずれか一項に記載の貼付剤。
- 乳酸の含有量が、リドカインまたはその塩1モルに対して、1.0~1.2モルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の貼付剤。
- リドカインまたはその塩の含有量が、5~50重量%である、請求項1~5のいずれか一項に記載の貼付剤。
- リドカインまたはその塩の含有量が、10~40重量%である、請求項1~6のいずれか一項に記載の貼付剤。
- リドカインまたはその塩の含有量が、10~20重量%である、請求項1~7のいずれか一項に記載の貼付剤。
- 炭素数4~6のヒドロキシ酸の含有量が、0.2~5重量%である、請求項1~8のいずれか一項に記載の貼付剤。
- 炭素数4~6のヒドロキシ酸の含有量が、0.3~0.8重量%である、請求項1~9のいずれか一項に記載の貼付剤。
- 粘着剤層が、界面活性剤をさらに含む、請求項1~10のいずれか一項に記載の貼付剤。
- 界面活性剤が、HLB値が4~14の範囲にある非イオン性界面活性剤である、請求項11記載の貼付剤。
- 貼付剤の厚みが、0.50~2.00mmである、請求項1~12のいずれか一項に記載の貼付剤。
- 粘着剤層の表面積が、100~200cm2である、請求項1~13のいずれか一項に記載の貼付剤。
- リドカインまたはその塩、乳酸および炭素数4~6のヒドロキシ酸を含み、水を含まない貼付剤の製造方法であって、
(a)リドカインまたはその塩1モルに対して0.6~1.2モル量の乳酸と炭素数4~6のヒドロキシ酸を混合する工程;および
(b)工程(a)で得られた混合物にリドカインまたはその塩を添加して、均一な組成物を得る工程
を含む、製造方法。
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