JPWO2012029097A1 - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

皮膚に貼付した際に十分な粘着性を持ちつつ、皮膚刺激性が低く、リドカインの放出性も良好に制御できる経皮吸収製剤を提供すること。支持体上に薬物を保持する粘着層が形成された経皮吸収製剤であって、前記粘着層は少なくとも熱可塑性エラストマー、及び、該エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える流動パラフィンを含み、かつ、粘着層中の粘着付与剤は１０重量％以下であり、リドカインおよび有機酸を含有することを特徴とする経皮吸収製剤。

Description

本発明は経皮吸収製剤に関するものである。さらに詳しくは、皮膚刺激性が低く、かつ、リドカインが、有機酸と共に基剤中の流動パラフィンに分散もしくは溶解して含有され、放出性が制御された経皮吸収製剤に関する。

薬物を経皮吸収させようとする場合、薬物を粘着基剤等に配合して貼付剤化することが行なわれている。近年では、貼付剤中に多量の水を構成成分として含有するパップ剤よりも、より粘着性に優れたテープ剤が使用されることが多い。このテープ剤の粘着基剤としては、ゴム系、アクリル系、シリコン系等の親油性粘着基剤が使用される。中でもゴム系の粘着基剤は、他の粘着基剤に比較して添加剤の配合が容易であるため、広く用いられている（特許文献１〜３）。
一方、リドカインを含有する経皮吸収製剤は、帯状疱疹神経痛および帯状疱疹後神経痛用のパップ剤（特許文献４）のほか、局所麻酔用途においてはゴム系およびアクリル系粘着剤を用いたテープ剤（特許文献５〜７）が知られている。
しかし、ゴム系の粘着基剤を用いた経皮吸収製剤においては、リドカインの放出性が高く、帯状疱疹神経痛および帯状疱疹後神経痛用には適用できない、また、経皮吸収製剤に通常添加されている粘着付与剤に起因する皮膚刺激が発生する等の問題が指摘されていた。

特開２００１−３０２５０２号公報 特開平９−２９１０２８号公報 特開平１０−３１６５５９号公報 特許第３１１５６２５号公報 特許第２８４９９５０号公報 特開２０００−３１９１６８号公報 ＷＯ２００９／０６０６２９号公報

「粘着製品の応用技術」１２５〜１４１頁、福沢敬司ら著、シーエムシー社、２０００年刊

本発明の目的は、十分な粘着性を有しながら低皮膚刺激性であり、かつ制御されたリドカインの放出性を有する経皮吸収製剤を提供することにある。

本発明者らは、前記課題の解決のため鋭意研究を重ねた結果、粘着基材として、熱可塑性エラストマーと該エラストマーに対して多量の流動パラフィンを用いることで、粘着付与剤を含有しなくても、十分な粘着性を有しつつ皮膚刺激性を低くすることができ、かつリドカインと共に、有機酸を含有せしめることにより、制御された経皮吸収性を有するリドカインの経皮吸収製剤が得られることを見出し、本発明に至った。特に、リドカインのような塩基性薬物では、有機酸とのイオン対（有機酸塩）を形成して、経皮吸収性が顕著に向上することが報告されている（ＷＯ９６／１６６４２、ＷＯ０１／００７０１８）。しかし、本発明のリドカインにおいては、有機酸を等モル以上含有させると、有機酸の添加量増に対して逆に経皮吸収性が単調減少することを見出した。本発明者らは、これらの結果に基づき、鋭意検討を進めて本発明を完成した。

すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
（１）支持体上に薬物を保持する粘着層が形成された経皮吸収製剤であって、前記粘着層は少なくとも熱可塑性エラストマー、及び、該エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える流動パラフィンを含み、かつ、粘着層中の粘着付与剤は１０重量％以下であり、リドカインおよび有機酸を含有することを特徴とする経皮吸収製剤。
（２）粘着層中の流動パラフィン含量が６０重量％以上である上記（１）に記載の経皮吸収貼付剤。
（３）熱可塑性エラストマーが、スチレン系ブロック共重合体である上記（１）または（２）に記載の経皮吸収貼付剤。
（４）スチレン系ブロック共重合体が、スチレン−イソプレンースチレン共重合体である上記（３）記載の経皮吸収貼付剤。
（５）粘着層中に粘着付与剤を含まない上記（１）〜（４）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（６）有機酸が、芳香族スルホン酸、脂肪族スルホン酸、芳香族カルボン酸、脂肪族カルボン酸から選ばれる少なくとも一つである、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（７）有機酸の含量が、リドカイン１に対して、０．５〜５倍モル量であることを特徴とする、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（８）有機酸が、乳酸、イソステアリン酸から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（９）有機酸の含量が、リドカイン１に対して、０．８〜３倍モル量であることを特徴とする、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（１０）経皮吸収貼付剤が帯状疱疹後の神経痛に使用するものである、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
（１１）有機酸の含量が、リドカイン１に対して、１．３〜２倍モル量であることを特徴とする、上記（１０）に記載の経皮吸収貼付剤。

本発明の経皮吸収製剤は、皮膚に貼付した際に十分な粘着性を持ちつつ、皮膚刺激性が低く、リドカインの放出性も良好に制御できる。

本発明の実施例に係る貼付剤と、比較例の貼付剤との経皮吸収性を比較して表した図である。

本発明の経皮吸収製剤は、支持体上に薬物を保持する粘着層が形成され、前記粘着層は少なくとも熱可塑性エラストマー、及び、該エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える流動パラフィンを含み、かつ、粘着層中の粘着付与剤は１０重量％以下であり、リドカインおよび有機酸を含有することを特徴とする。
本発明の「熱可塑性エラストマー」とは、ハードセグメントとソフトセグメントを有する熱可塑性のエラストマーであり、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系など、各種の熱可塑性エラストマーが挙げられる。このうち、本発明の目的である十分な粘着性と低皮膚刺激性の両立の観点から、スチレン系熱可塑性エラストマー、特に、スチレン系ブロック共重合体が好ましく用いられる。
具体的には、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体などが挙げられる。これら、スチレン系ブロック共重合体は、１種のみ用いても、２種以上の組合せとして用いてもよい。
これらスチレン系ブロック共重合体のうち、十分な粘着性と低皮膚刺激性の両立のほか、皮膚貼付用としての入手性や取り扱い性の観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、およびこれらの混合物が特に好ましく用いられる。

本発明の「流動パラフィン」とは、公知の市販のものが使用可能であり、特に限定されるものではない。
前記の通り、本発明においては、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して、３００重量部を超える流動パラフィンを配合する。当該比率を満足する限り、粘着層中の熱可塑性エラストマーおよび流動パラフィンの具体的な配合量は特に限定されないが、一般に、熱可塑性エラストマーが少なすぎると粘着剤として形状維持が困難となり、多すぎると十分な粘着性が得られない。一方、流動パラフィンは、少なすぎると十分な粘着性が得られず、多すぎると粘着剤としての形状維持が困難となる。従って、流動パラフィンの含量の上限は、製剤の粘着性や弾性に影響することから、１５００重量部を超えることはない。なお、該エラストマー１００重量部に対して流動パラフィンの好ましい量としては、３００〜１０００重量部を挙げることができる。

熱可塑性エラストマー含量の下限は通常５重量％であり、好ましくは８重量％、より好ましくは１０重量％である。上限は通常２５重量％であり、好ましくは２０重量％である。流動パラフィン含量の下限は、通常６０重量％、好ましくは６５重量％、更に好ましくは７０重量％、特に好ましくは７５重量％である。上限は、通常９５重量％、好ましくは９０重量％である。
本発明の経皮吸収製剤においては、上記のような熱可塑性エラストマーと流動パラフィンの配合量を採用することにより、粘着付与剤を添加しなくとも、良好な粘着性を発揮することができる。ここでいう、「粘着付与剤」とは、通常貼付剤の分野で汎用される粘着付与剤を表し、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。
皮膚刺激性を低減する等の観点から、本発明では、粘着層中の粘着付与剤の含量は１０重量％以下とする。好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、更に好ましくは１重量％以下であり、粘着付与剤を含まないのが最も好ましい。また、製剤の粘着性との関連から、粘着付与剤の含量も、エラストマーや流動パラフィンの添加量およびその比率に応じて調整する。この観点から、粘着付与剤の好ましい含量としては、０〜５重量％を挙げることができる。

本発明のリドカインは、経皮吸収させるために使用されるリドカイン又はその塩を言う。入手のしやすさの観点から好ましくはリドカイン又は塩酸リドカイン、粘着剤への分散性等の観点から特に好ましくはリドカインが用いられる。製剤中リドカインの含有量は、特に限定するものではないが、帯状疱疹神経痛および帯状疱疹後神経痛への適用を考えた場合、好ましくは１〜１０重量％、特に好ましくは３〜７重量％である。
本発明の「有機酸」とは、特に限定するものではないが、脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、芳香族カルボン酸、有機スルホン酸等のことを言う。脂肪族モノカルボン酸としては、例えば酢酸、酪酸、ヘキサン酸、シクロヘキサンカルボン酸等の炭素数が２〜７の短鎖脂肪酸、例えばオクタン酸、デカン酸等の炭素数８〜１１の中鎖脂肪酸、例えばミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の炭素数１２以上の長鎖脂肪酸、例えばグリコール酸、乳酸、メトキシ酢酸、マンデル酸、レブリン酸、３−ヒドロキシ酪酸等の水酸基やアルコキシ基、アシル基で置換された短鎖脂肪酸等を挙げることができる。脂肪族ジカルボン酸としては、例えばセバシン酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸等を挙げることができる。

芳香族カルボン酸としては、例えば安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、桂皮酸等の置換又は無置換の芳香族カルボン酸を挙げることができる。有機スルホン酸としては、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、メンティルスルホン酸等のアルキルスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸等の芳香族スルホン酸を挙げることができる。
好ましい有機酸としては、取り扱いや入手のしやすさ、リドカインの経皮吸収性の制御のしやすさ、粘着特性などの観点から、乳酸とイソステアリン酸が挙げられる。
有機酸の添加量としては、特に制限するものではないが、リドカイン１に対して、有機酸を０．５〜５倍モル量添加することが好ましい。より好ましくは、リドカイン１に対して、有機酸を０．８〜３倍モル量添加することが挙げられる。有機酸の添加量が上記の範囲であれば、リドカインの皮膚透過性は、有機酸の添加量と共に変化する。さらに、有機酸が等モル以上存在する場合、有機酸の添加量増に対してリドカインの皮膚透過量が単調減少することから、リドカイン１に対して、有機酸を１〜２倍モル量添加することで経皮吸収性をコントロールすることができる。例えば、帯状疱疹神経痛および帯状疱疹後神経痛への本発明製剤（リドカイン５％）の適用を考えた場合、リドカイン１に対して、有機酸を１．３〜２倍モル量添加することが市販リドカイン貼付剤Ａ（リドカイン５％）との同等性を担保するために好ましい。また、局所麻酔用への本発明製剤（リドカイン５％）の適用を考えた場合、市販リドカイン貼付剤Ｃ（リドカイン１０％）に対して効果の同等性を実現するためには、リドカイン１に対して、有機酸を０．８〜１．２倍モル量添加することが好ましい。

本発明の経皮吸収製剤は、上記の構成からなる粘着層を支持体上に展延して構成される。
本発明の「支持体」とは、特に限定されるものではなく汎用のものが使用できる。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等の伸縮性又は非伸縮性の織布、不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等のフィルム、あるいはウレタン、ポリウレタン等の発泡性支持体が挙げられる。これらは、単独で使用されてもよく、複数種が積層されたものとして使用されてもよい。更に支持体に静電気が蓄積することを防止するため、並びに、粘着剤層との良好な投錨性のため、帯電防止剤を含む不織布又は織布を用いることができる。
また、本発明の経皮吸収製剤には、任意成分として、賦形剤、抗酸化剤、軟化剤、香料、着色料等を含有してもよい。
本発明に用いられる賦形剤としては、例えば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸等のケイ素化合物、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子、乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物、カオリン、酸化チタン等が挙げられる。
本発明に用いられる抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、ブチルヒドロキシアニソール、２−メルカプトベンズイミダゾールなどが挙げられる。

以下実施例及び比較例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）リドカインおよび有機酸を含有する経皮吸収貼付剤の作製
以下の表１の組成(ｗ/ｗ%)になるように各試剤を秤取し、流動パラフィンにスチレン−イソプレン−スチレン共重合体を加え、約１６０℃で加熱溶解する。溶解液を１００℃に冷却し、リドカインを溶解した有機酸の溶液を加えて混合攪拌し、粘着基剤を作製する。
該粘着基剤をシリコン処理したポリエステルフィルムに塗布し、１０００ｇ／ｍ^２の量になるように調整する。その粘着基剤の表面にポリエステル製不織布をラミネートする。このものを所望の大きさに裁断して目的の経皮吸収貼付剤を得た。

上記表１で作製された経皮吸収製剤は、いずれも風合いおよび皮膚への粘着特性は良好であった。

（比較例１）市販リドカイン貼付剤Ａ（帯状疱疹後神経痛用途）
水及び水溶性高分子、多価アルコール等からなる水性基剤中に、リドカイン５．０ｗ／ｗ％含有する貼付剤を用いた。基剤重量は、１０００ｇ／ｍ^２であった。

（比較例２）市販リドカイン貼付剤Ｂ（局所麻酔用途）
アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体にリドカインを６０重量％含有する貼付剤を用いた。基剤重量は、１９．６ｇ／ｍ^２であった。

（比較例３）市販リドカイン貼付剤Ｃ（局所麻酔用途）
スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン等よりなる基剤にリドカインを１０重量％含有する貼付剤を用いた。基剤重量は、１１０ｇ／ｍ^２であった。

（試験例）貼付剤の経皮吸収性評価試験
公知方法（特許文献７等）に準じて、雄性Wister系ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セルに装着し、実施例１と比較例１〜３の被験貼付剤を各々直径１．０ｃｍの円形に打ち抜き、拡散セルのラット皮膚上に貼付した（ｎ＝３）。レセプター側には１０％エタノール生理食塩水を用いて一定時間後にラット皮膚を透過する薬物量をＨＰＬＣにより定量した。
これらの結果（貼付６時間後のリドカインの透過量）を図１に示す。図１から明らかなように、本発明の経皮吸収製剤は有機酸の添加量によりリドカインの経皮吸収性が制御可能であることが示された。この結果、本発明の経皮吸収製剤には、局所麻酔用途の市販品のみならず、帯状疱疹後神経痛用途の市販品（比較例１）に対しても同等の経皮吸収性を示すものが得られた。

本発明の経皮吸収製剤は、皮膚に貼付した際の風合いに優れており、かつリドカインの経皮吸収性を制御できることから、既存の経皮吸収製剤の性能改善、ならびに新たな経皮吸収製剤開発に利用できる可能性がある。

Claims (11)

1. 支持体上に薬物を保持する粘着層が形成された経皮吸収製剤であって、前記粘着層は少なくとも熱可塑性エラストマー、及び、該エラストマー１００重量部に対して３００重量部を超える流動パラフィンを含み、かつ、粘着層中の粘着付与剤は１０重量％以下であり、リドカインおよび有機酸を含有することを特徴とする経皮吸収製剤。
2. 粘着層中の流動パラフィン含量が６０重量％以上である請求項１に記載の経皮吸収貼付剤。
3. 熱可塑性エラストマーが、スチレン系ブロック共重合体である請求項１または２に記載の経皮吸収貼付剤。
4. スチレン系ブロック共重合体が、スチレン−イソプレンースチレン共重合体である請求項３記載の経皮吸収貼付剤。
5. 粘着層中に粘着付与剤を含まない請求項１〜４のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
6. 有機酸が、芳香族スルホン酸、脂肪族スルホン酸、芳香族カルボン酸、脂肪族カルボン酸から選ばれる少なくとも一つである
   、請求項１〜５のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
7. 有機酸の含量が、リドカイン１に対して、０．５〜５倍モル量であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
8. 有機酸が、乳酸、イソステアリン酸から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
9. 有機酸の含量が、リドカイン１に対して、０．８〜３倍モル量であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
10. 経皮吸収貼付剤が帯状疱疹後の神経痛に使用するものである、請求項１〜９のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
11. 有機酸の含量が、リドカイン１に対して、１．３〜２倍モル量であることを特徴とする、請求項１０に記載の経皮吸収貼付剤。

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