JP7109491B2 - アセナピン含有貼付剤の皮膚感作性の低減方法 - Google Patents

Description

本発明は、支持体層と粘着剤層とを備えるアセナピン含有貼付剤の皮膚感作性を低減する方法に関する。

アセナピン（ｔｒａｎｓ－５－クロロ－２－メチル－２，３，３ａ，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５－ｃ］ピロール）は、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制活性、抗ヒスタミン活性及び抗セロトニン活性を有する化合物であり、統合失調症等の中枢神経系疾患の治療に用いられる薬物として知られている。

アセナピンを含有する製剤としては、例えば、国際公開第２０１０／１２７６７４号（特許文献１）において、スプレー剤、エアロゾル、貼付剤、軟膏等の外用剤が記載されている。また、国際公開第２０１４／０１７５９３号（特許文献２）、国際公開第２０１４／０１７５９４号（特許文献３）、国際公開第２０１４／０１７５９５号（特許文献４）、特開２０１６－１９９６０３号公報（特許文献５）、特開２０１７－２５１１１号公報（特許文献６）には、アセナピンを含有する貼付剤が記載されている。

国際公開第２０１０／１２７６７４号 国際公開第２０１４／０１７５９３号 国際公開第２０１４／０１７５９４号 国際公開第２０１４／０１７５９５号 特開２０１６－１９９６０３号公報 特開２０１７－２５１１１号公報

本発明者らは、薬物としてアセナピンを含有する貼付剤において、貼付時における薬物移行量は実質的に同程度であるにも拘らず、皮膚に対する薬物由来の感作がみられる場合とみられない場合があるという課題を有していることを見出した。

本発明は、前記課題に鑑みてなされたものであり、薬物としてアセナピンを含有する貼付剤において、貼付時における薬物移行量は高い水準に維持しつつ、皮膚に対する薬物由来の感作性を低減する方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、特定の組成を有する粘着剤を用いて得られる粘着剤層と支持体層とを備えるアセナピン含有貼付剤において、前記支持体層上に積層される前記粘着剤層の量が、貼付時における薬物移行量には大きな影響は与えないにも拘らず、皮膚に対する薬物由来の感作性との間に関係があることを見出した。そして、前記アセナピン含有貼付剤において前記粘着剤層の量を特定の範囲内とすることにより、前記目的を達成することが可能となることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、支持体層と粘着剤層とを備えるアセナピン含有貼付剤の皮膚感作性の低減方法であって、
前記粘着剤層を準備するための粘着剤として、前記粘着剤の全量に対して、２～５質量％のアセナピンフリー体、５～１２質量％のパルミチン酸イソプロピル、１０～２０質量％のスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、３～１０質量％のポリイソブチレン、５０～７０質量％の脂環族飽和炭化水素樹脂、及び、５～１２質量％の流動パラフィンを含有する粘着剤を用い、かつ、
前記粘着剤層の量が乾燥後で１００～４００ｇ／ｍ^２である前記アセナピン含有貼付剤を準備することにより、
粘着剤層の量が乾燥後で５００ｇ／ｍ ^２ であるアセナピン含有貼付剤と比べて、皮膚感作性が低減している、
前記アセナピン含有貼付剤の皮膚感作性の低減方法である。

前記本発明のアセナピン含有貼付剤の皮膚感作性の低減方法において、前記粘着剤層の量が、乾燥後で１００～３００ｇ／ｍ^２であることが好ましい。また、前記ＳＩＳと前記ＰＩＢとの質量比（ＳＩＳ：ＰＩＢ）が、４：１～３：２であることが好ましい。さらに、前記アセナピンフリー体と前記ＳＩＳと前記ＰＩＢとの合計量との質量比（アセナピンフリー体：（ＳＩＳ＋ＰＩＢ））が、１：３～１：１５であることが好ましい。また、前記アセナピンフリー体と前記パルミチン酸イソプロピルとの質量比（アセナピンフリー体：パルミチン酸イソプロピル）が、１：１～１：５であることが好ましい。さらに、前記ＳＩＳと前記ＰＩＢとの合計量と前記脂環族飽和炭化水素樹脂との質量比（（ＳＩＳ＋ＰＩＢ）：脂環族飽和炭化水素樹脂）が、１：１．７～１：５であることが好ましい。また、前記アセナピンフリー体と前記脂環族飽和炭化水素樹脂との質量比（アセナピンフリー体：脂環族飽和炭化水素樹脂）が、１：１０～１：３０であることが好ましい。さらに、前記ＳＩＳと前記ＰＩＢとの合計量と前記流動パラフィンとの質量比（（ＳＩＳ＋ＰＩＢ）：流動パラフィン）が、６：１～１：１であることが好ましい。また、前記アセナピンフリー体と前記流動パラフィンとの質量比（アセナピンフリー体：流動パラフィン）が、１：１～１：５であることが好ましい。

本発明によれば、アセナピン含有貼付剤において、貼付時における薬物移行量は高い水準に維持しつつ、皮膚に対する薬物由来の感作性を低減することが可能となる。

以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。

本発明は、支持体層と粘着剤層とを備えるアセナピン含有貼付剤の皮膚感作性の低減方法であって、
前記粘着剤層を準備するための粘着剤として、前記粘着剤の全量に対して、２～５質量％のアセナピンフリー体、５～１２質量％のパルミチン酸イソプロピル、１０～２０質量％のスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、３～１０質量％のポリイソブチレン、５０～７０質量％の脂環族飽和炭化水素樹脂、及び、５～１２質量％の流動パラフィンを含有する粘着剤を用い、かつ、
前記粘着剤層の量が乾燥後で１００～４００ｇ／ｍ^２である前記アセナピン含有貼付剤を準備する、
前記アセナピン含有貼付剤の皮膚感作性の低減方法である。

本発明に係るアセナピン含有貼付剤は、支持体層と前記支持体層の少なくとも一方の面上に配置された粘着剤層とを備える。前記支持体層としては、従来公知のものを適宜用いることができ、このような支持体層の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン等のポリアミド、ポリエステル、セルロース誘導体、ポリウレタン等の合成樹脂が挙げられる。また、前記支持体層の形態としては、フィルム；シート；シート状多孔質体；シート状発泡体；織布、編布、不織布等の布帛；及びこれらの積層体等が挙げられる。本発明において、前記支持体層の厚さは特に制限されないが、通常２～３０００μｍ程度であることが好ましい。

また、前記粘着剤層の前記支持体層とは反対の面上に剥離ライナーをさらに備えるものであってもよい。かかる剥離ライナーとしては、貼付剤の使用前まで前記粘着剤層を被覆し、使用するときに剥離して除去することが可能なものであればよく、具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム；上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム；ナイロン、アルミニウム等のフィルム等が挙げられる。これらの剥離ライナーとしては、前記粘着剤層から容易に剥離できるという観点から、シリコーンやポリテトラフルオロエチレン等の剥離剤により表面コート（剥離処理）が施されたものを用いることが好ましい。

本発明に係るアセナピン含有貼付剤の粘着剤層を準備するための粘着剤は、前記粘着剤の全量に対して、２～５質量％のアセナピンフリー体、５～１２質量％のパルミチン酸イソプロピル、１０～２０質量％のスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、３～１０質量％のポリイソブチレン、５０～７０質量％の脂環族飽和炭化水素樹脂、及び、５～１２質量％の流動パラフィンを含有する。

＜アセナピン＞
本発明に係るアセナピンは、ｔｒａｎｓ－５－クロロ－２－メチル－２，３，３ａ，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５－ｃ］ピロールのことを指す。アセナピンは、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制活性、抗ヒスタミン活性及び抗セロトニン活性を有し、通常、統合失調症等の中枢神経系疾患の治療に用いられる薬物として知られている。

本発明において、このようなアセナピンとしては、遊離の形態であるアセナピンフリー体であることが必要である。薬物としてアセナピンフリー体を用いると、後述するゴム系粘着剤であるスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンと組み合わせることにより、薬物の皮膚透過性が良好となる。

本発明に係るアセナピンフリー体としては、貼付剤の製造時にアセナピンフリー体として添加されたものであってもよく、原料の取り扱い性や安定性の観点から、前記粘着剤層中においてアセナピンの薬学的に許容される塩から生成せしめたものであってもよく、両者の混合物であってもよい。アセナピンの薬学的に許容される塩（以下、場合によりアセナピンの塩という）からアセナピンフリー体を生成せしめる方法としては、例えば、貼付剤の製造時に前記粘着剤層の組成物中に前記アセナピンの塩と金属イオン含有脱塩剤（中和剤）とを配合して前記アセナピンの塩を脱塩させる方法が挙げられる。

前記アセナピンの塩としては、前記金属イオン含有脱塩剤によって脱塩されやすいという観点から、酸付加物であることが好ましく、前記酸としては、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸等の単塩基酸；フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸等の多塩基酸が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

また、前記金属イオン含有脱塩剤としては、金属水酸化物、酢酸金属塩等が挙げられ、前記金属としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、製造時に取り扱いが容易であり、かつ、アセナピンフリー体の経時安定性がより向上するという観点から、前記金属イオン含有脱塩剤としては、アルカリ金属イオン含有脱塩剤が好ましく、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウムが特に好ましい。

本発明に係るアセナピンフリー体を前記アセナピンの塩から生成せしめる場合、前記金属イオン含有脱塩剤の配合量は、前記アセナピンの塩の酸塩基当量に対して０．５～６当量となる量であることが好ましく、０．７５～４当量となる量であることがより好ましい。前記金属イオン含有脱塩剤の配合量が前記下限未満であると、十分な量のアセナピンフリー体を生成せしめることが困難となって十分な皮膚透過性を達成することが困難となる傾向にあり、他方、前記上限を超えると粘着剤層の粘着力が低下する傾向にある。

本発明に係る粘着剤において、前記アセナピンフリー体の含有量としては、前記粘着剤の全量に対して２～５質量％であることが必要である。アセナピンフリー体の含有量が前記下限未満の場合には、皮膚透過量が不十分となるために貼付剤の面積を大きくする必要が生じ、他方、前記上限を超える場合には、皮膚刺激等の局所における副作用が生じたり、皮膚感作がみられ易くなる。また、同様の観点から、前記アセナピンフリー体の含有量としては、前記粘着剤の全量に対して３～４質量％であることが特に好ましい。

＜ゴム系粘着剤＞
本発明に係る粘着剤においては、粘着基剤であるゴム系粘着剤として、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）とポリイソブチレン（ＰＩＢ）とを組み合わせて用いる必要がある。このようにＳＩＳ及びＰＩＢを前記アセナピンフリー体と組み合わせて用いることにより、粘着剤層からのアセナピンの放出性の向上と粘着剤層の粘着力の向上とを両立することが可能となる。

本発明に係る粘着剤において、ＳＩＳの含有量としては、前記粘着剤の全量に対して１０～２０質量％であることが必要である。ＳＩＳの含有量が前記下限未満の場合には、貼付剤の皮膚への付着性が低下し、他方、前記上限を超える場合には、アセナピンの粘着剤層からの放出性が低下し、十分な皮膚透過性を達成することが困難となる。また、同様の観点から、ＳＩＳの含有量としては、前記粘着剤の全量に対して１２～１７質量％であることが特に好ましい。

本発明に係る粘着剤において、ＰＩＢの含有量としては、前記粘着剤の全量に対して３～１０質量％であることが必要である。ＰＩＢの含有量が前記下限未満の場合には、貼付剤の皮膚への付着性が低下し、他方、前記上限を超える場合には、アセナピンの粘着剤層からの放出性が低下し、十分な皮膚透過性を達成することが困難となる。また、同様の観点から、ＰＩＢの含有量としては、前記粘着剤の全量に対して４～８質量％であることが特に好ましい。

また、前記ＳＩＳと前記ＰＩＢとの質量比（ＳＩＳ：ＰＩＢ）は、粘着剤層からのアセナピンの放出性の向上と粘着剤層の粘着力の向上との両立という観点から、４：１～３：２であることが好ましく、３：１～２：１であることがより好ましい。さらに、前記アセナピンフリー体と前記ゴム系粘着剤（ＳＩＳとＰＩＢとの合計量）との質量比（アセナピンフリー体：ゴム系粘着剤）は、粘着剤層からのアセナピンの放出性の向上と粘着剤層の粘着力の向上との両立という観点から、１：３～１：１５であることが好ましく、１：４～１：８であることがより好ましい。

＜吸収促進剤＞
本発明に係る粘着剤においては、吸収促進剤として、パルミチン酸イソプロピルを用いる必要がある。このようにパルミチン酸イソプロピルを前記アセナピンフリー体、前記ＳＩＳ及び前記ＰＩＢと組み合わせて用いることにより、アセナピンの皮膚透過性を向上させることが可能となる。

本発明に係る粘着剤において、パルミチン酸イソプロピルの含有量としては、前記粘着剤の全量に対して５～１２質量％であることが必要である。パルミチン酸イソプロピルの含有量が前記下限未満の場合には、アセナピンの粘着剤層からの放出性が低下し、十分な皮膚透過性を達成することが困難となり、他方、前記上限を超える場合には、吸収促進剤が粘着剤層から分離されて粘着剤層の粘着性を損ったり、皮膚刺激等の局所における副作用が生じ易くなる。また、同様の観点から、パルミチン酸イソプロピルの含有量としては、前記粘着剤の全量に対して８～１２質量％であることが特に好ましい。

また、前記アセナピンフリー体と前記パルミチン酸イソプロピルとの質量比（アセナピンフリー体：パルミチン酸イソプロピル）は、粘着剤層からのアセナピンの放出性の向上と皮膚感作性の低減との両立という観点から、１：１～１：５であることが好ましく、１：２～１：４であることがより好ましい。

＜粘着付与剤＞
本発明に係る粘着剤においては、粘着付与剤として、脂環族飽和炭化水素樹脂を用いる必要がある。このように脂環族飽和炭化水素樹脂を前記アセナピンフリー体、前記パルミチン酸イソプロピル、前記ＳＩＳ及び前記ＰＩＢと組み合わせて用いることにより、貼付剤の皮膚への付着性を向上させることが可能となる。

本発明に係る粘着剤において、脂環族飽和炭化水素樹脂の含有量としては、前記粘着剤の全量に対して５０～７０質量％であることが必要である。脂環族飽和炭化水素樹脂の含有量が前記下限未満の場合には、貼付剤の皮膚への付着性が低下し、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤層の凝集力が低下し、剥離時の痛みが強くなり易くなる。また、同様の観点から、脂環族飽和炭化水素樹脂の含有量としては、前記粘着剤の全量に対して５０～６５質量％であることが特に好ましい。

また、前記ゴム系粘着剤（ＳＩＳとＰＩＢとの合計量）と前記脂環族飽和炭化水素樹脂との質量比（ゴム系粘着剤：脂環族飽和炭化水素樹脂）は、皮膚への付着力の低下抑制と粘着剤層の凝集力の低下抑制との両立という観点から、１：１．７～１：５であることが好ましく、１：２～１：４であることがより好ましい。さらに、前記アセナピンフリー体と前記脂環族飽和炭化水素樹脂との質量比（アセナピンフリー体：脂環族飽和炭化水素樹脂）は、皮膚への付着力の低下抑制という観点から、１：１０～１：３０であることが好ましく、１：１５～１：２５であることがより好ましい。

＜軟化剤＞
本発明に係る粘着剤においては、軟化剤として、流動パラフィンを用いる必要がある。このように流動パラフィンを前記アセナピンフリー体、前記パルミチン酸イソプロピル、前記ＳＩＳ、前記ＰＩＢ及び前記脂環族飽和炭化水素樹脂と組み合わせて用いることにより、貼付剤の皮膚への付着性や製剤物性を向上させることが可能となる。

本発明に係る粘着剤において、流動パラフィンの含有量としては、前記粘着剤の全量に対して５～１２質量％であることが必要である。流動パラフィンの含有量が前記下限未満の場合には、貼付剤の皮膚への付着性が低下し、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤層の凝集力が低下し、剥離後に皮膚に粘着剤層やべたつきが残り易くなる。また、同様の観点から、流動パラフィンの含有量としては、前記粘着剤の全量に対して６～１０質量％であることが特に好ましい。

また、前記ゴム系粘着剤（ＳＩＳとＰＩＢとの合計量）と前記流動パラフィンとの質量比（ゴム系粘着剤：流動パラフィン）は、皮膚への付着力の低下抑制と粘着剤層の凝集力の低下抑制との両立という観点から、６：１～１：１であることが好ましく、４：１～２：１であることがより好ましい。さらに、前記アセナピンフリー体と前記流動パラフィンとの質量比（アセナピンフリー体：流動パラフィン）は、皮膚への付着力の低下抑制という観点から、１：１～１：５であることが好ましく、１：２～１：４であることがより好ましい。

＜他の添加剤等＞
以上説明したように、本発明に係るアセナピン含有貼付剤の粘着剤層を準備するための粘着剤は、アセナピンフリー体、パルミチン酸イソプロピル、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、脂環族飽和炭化水素樹脂及び流動パラフィンをそれぞれ所定の範囲内となるように含有するものであるが、本発明の効果を阻害しない範囲内において、必要に応じて、安定化剤等の添加剤をさらに含有していてもよい。

このような安定化剤としては、トコフェロール及びそのエステル誘導体、アスコルビン酸及びそのエステル誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。中でも、製剤物性及び外観、薬物安定化効果の観点から、ジブチルヒドロキシトルエンを安定化剤として用いることがより好ましい。本発明に係る粘着剤がこのような安定化剤を含有する場合、その含有量としては、前記粘着剤の全量に対して０．１～３質量％であることが好ましい。前記安定化剤の含有量が前記下限未満であると貼付剤中の各成分の安定性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると粘着剤層の凝集力が低下する傾向にある。

また、本発明に係るアセナピン含有貼付剤の粘着剤層を準備するための粘着剤は、実質的に水を含有しないことが好ましい。本発明に係る前記粘着剤は主に疎水性の成分から構成されるため、水の含有量が１０質量％を超えると水分が粘着剤層から分離されて粘着剤層の粘着性を損なう傾向にある。ここで、実質的に水を含有しないとは、製造時に意図的な水の添加を行わず、また、日本薬局方に準拠したカールフィッシャー法による測定により求められる水の含有量が、粘着剤層の全量に対して１０質量％未満であることを意味する。

＜アセナピン含有貼付剤の皮膚感作性の低減方法＞
本発明においては、前記粘着剤からなる粘着剤層を準備し、さらに、前記粘着剤層の量が乾燥後で１００～４００ｇ／ｍ^２となるように前記アセナピン含有貼付剤を準備することにより、得られたアセナピン含有貼付剤を皮膚に貼付した場合における薬物由来の皮膚感作性が低減されるようになる。

このように前記粘着剤からなる粘着剤層を準備し、さらに、前記粘着剤層の量が乾燥後で１００～４００ｇ／ｍ^２となるように前記アセナピン含有貼付剤を準備する方法は、特に制限されず、公知の貼付剤の製造方法を適宜採用することにより製造することができる。例えば、先ず、アセナピンフリー体、ゴム系粘着剤（ＳＩＳ及びＰＩＢ）、パルミチン酸イソプロピル、脂環族飽和炭化水素樹脂及び流動パラフィンを溶剤と共に常法に従って練合して均一な粘着剤組成物を得る。次いで、この粘着剤層組成物を前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に所定の厚みで塗布した後、必要に応じて加温して前記溶剤を乾燥除去し、所望の大きさに裁断することにより、前記アセナピン含有貼付剤を得ることができる。

本発明においては、前記粘着剤層組成物を前記支持体層の面上に塗布する際に、粘着剤層の量が乾燥後に１００～４００ｇ／ｍ^２となるようにする必要がある。前述のとおり特定の組成を有する粘着剤を用いて得られる粘着剤層と支持体層とを備えるアセナピン含有貼付剤において、前記支持体層上に積層される前記粘着剤層の量を前記範囲内とすることにより、貼付時における薬物移行量は高い水準に維持された状態で、皮膚に対する薬物由来の感作性を低減することが可能となる。すなわち、前記粘着剤層の量が前記下限未満の場合には、貼付時における薬物移行量が低下してしまい、他方、前記上限を超える場合には、皮膚に対する薬物由来の感作性の低減が十分に達成されにくくなる。また、同様の観点から、前記粘着剤層の量としては、乾燥後に１００～３００ｇ／ｍ^２であることが特に好ましい。

なお、前記粘着剤組成物を得る際に用いる溶剤としては、例えば、トルエン、エタノール、メタノール、酢酸エチル等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記加温の条件としては、前記溶剤に応じて適宜選択することができるが、温度条件としては、通常６０～１２０℃であることが好ましく、加温時間としては、通常２～３０分間であることが好ましい。

また、前記アセナピン含有貼付剤を準備する際に、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上に前記剥離ライナーを貼り合わせる工程をさらに含んでいてもよい。また、前記粘着剤層組成物を先ず前記剥離ライナーの一方の面上に前述の所定の厚みとなるように塗布して粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナーと反対の面上に前記支持体層を貼り合わせる工程としてもよい。

＜皮膚感作性とその評価方法＞
皮膚感作性とは、遅延性過敏反応の一つで、化学物質による過剰な免疫反応により皮膚にかぶれが起こる現象である。一次刺激を示さないわずかな接触でも、感作性を有する物質によってリンパ節中の感作Ｔ型細胞が増殖し、再び同一化学物質に触れると認識されたＴ型細胞からリンホカインが放出され皮膚炎症を引き起こすことにより、皮膚感作性が陽性となる。

このような皮膚感作性の試験法としては、マキシマイゼーション法（Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇ Ｍａｘｉｍｉｓａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ（ＧＰＭＴ））、ビューラー法（Ｂｕｅｈｌｅｒ Ｔｅｓｔ）、局所リンパ節試験（Ｌｏｃａｌ Ｌｙｍｐｈ Ｎｏｄｅ Ａｓｓａｙ（ＬＬＮＡ））が知られており、本発明における皮膚感作性の評価にはいずれの方法を用いることが可能であるが、皮膚への貼付のみで評価できるという観点から、ビューラー法が好ましく採用される。なお、マキシマイゼーション法及びビューラー法は「経済協力開発機構（ＯＥＣＤ）の化学物質の試験に関するガイドライン」のＴＧ４０６として収載されており、局所リンパ節試験は同ガイドライン」のＴＧ４２９として収載されている。

以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例で得られたアセナピン含有貼付剤について、「経済協力開発機構（ＯＥＣＤ）の化学物質の試験に関するガイドライン」のＴＧ４０６として収載されているビューラー法に準拠して皮膚感作性を評価し、併せて薬物移行量も測定した。

（皮膚感作性の評価方法）
各実施例及び比較例で得られたアセナピン含有貼付剤（被検貼付剤、大きさ：２ｃｍ×２ｃｍ）について、モルモット（感作群：６匹、対照群（非感作群）：６匹）を用いてビューラー法により以下のようにして皮膚感作性を評価した。

＜感作＞
感作群のモルモットに対する感作は次のようにして行った。すなわち、感作０日目に、モルモットの頚背部を除毛し、その部分の皮膚に被検貼付剤を２４時間閉塞貼付した。一方、対照群（非感作群）としては、無処置対照群として前記処置を施さないモルモット用いた。次いで、感作７日目に、感作群のモルモットに対して感作０日目と同様の処置を頚背部の同じ部分に施した。さらに、感作１４日目にも、感作群のモルモットに対して感作０日目と同様の処置を頚背部の同じ部分に施した。

＜惹起＞
惹起は、感作第２８日目に、感作群及び対照群（非感作群）のモルモットの腹側部を除毛し、その部分の皮膚に被検貼付剤を２４時間閉塞貼付した。

＜評価＞
被検貼付剤を除去してから２４時間後に、惹起部分を除毛し、皮膚反応を観察した。観察した結果を、表１に示すドレイズ（Ｄｒａｉｚｅ）の皮膚反応評価基準に基づいて判定し、皮膚反応スコア（平均値）を求めた。得られた結果を表２に示す。

＜再惹起＞
初回惹起で得られた結果を明白にするために、再惹起試験を実施した。すなわち、初回惹起の１週間後に、初回惹起に用いた感作群のモルモットの無処置腹側部を除毛し、その部分の皮膚に被検貼付剤を２４時間閉塞貼付した。

＜評価＞
被検貼付剤を除去してから２４時間後及び４８時間後にそれぞれ、惹起部分を除毛し、皮膚反応を観察した。観察した結果を、前記評価基準に基づいて判定し、皮膚反応スコア（平均値）を求めた。得られた結果を表２に示す。

（薬物移行量の測定）
前記感作処置時、前記初回惹起処置時及び前記再惹起処置時における、感作群のモルモットに対する薬物移行量を以下のようにして測定した。

２ｃｍ×２ｃｍ（４ｃｍ^２）のサイズに打ち抜いた各貼付剤（未使用貼付剤）、並びに、モルモットから剥離した各貼付剤（剥離後貼付剤）をそれぞれ抽出容器に入れ、そこにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬを加え、６０分間振とうして薬物をＴＨＦ中に抽出せしめた。次いで、希釈液（メタノール：０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＳＤＳ（１０００倍希釈リン酸）＝３：１）を加えて容器中の溶液を正確に５０ｍＬとした。そして、得られた溶液を、メンブランフィルターを使用して濾過したものを試験液とした。得られた各試験液について、下記条件にて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析し、各貼付剤中の薬物含量を定量した。そして、モルモットへの薬物移行量を、下記式（１）に基づいて求めた。
薬物移行量［μｇ／ｃｍ^２］＝｛（未使用貼付剤の薬物含量［μｇ］）－（剥離後貼付剤の薬物含量［μｇ］）｝／４［ｃｍ^２］ （１）
得られた結果を表２に示す。なお、感作処置時の薬物移行量としては、感作０日、７日、１４日の薬物移行量の平均値［μｇ／ｃｍ^２］を求めた。

＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＴＳＫｇｅｌＯＤＳ－８０ＴｓＱＡ５μｍ（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ）
移動相：混合液（メタノール：０．０１ｍｏｌ／Ｌ ＳＤＳ（１０００倍希釈リン酸）＝３：１）
測定波長：２３０ｎｍ
カラム温度：４０℃
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ。

（実施例１）
先ず、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）１４．１質量部、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）６．１質量部、脂環族飽和炭化水素樹脂（商品名：アルコン、荒川化学工業株式会社製）５８．５質量部、及び流動パラフィン８．１質量部を混合して均一な粘着基剤組成物を得た。次いで、アセナピンフリー体３．２質量部、パルミチン酸イソプロピル（ＩＰＰ）１０．０質量部、前記粘着基剤組成物８６．８質量部、及び適当量のトルエンを混合し、均一な粘着剤層組成物を得た。前記粘着剤層組成物の組成（トルエンを除く）は以下の通りである。

組成（質量％）
アセナピンフリー体 ３．２
ＩＰＰ １０．０
ＳＩＳ １４．１
ＰＩＢ ６．１
脂環族飽和炭化水素樹脂 ５８．５
流動パラフィン ８．１
計 １００．０。

次いで、この粘着剤層組成物を剥離処理を施した厚み７５μｍのポリエステル製フィルム（剥離ライナー）の一方の面上に乾燥後の量が１００ｇ／ｍ^２となるように塗布し、８０℃において１５分間乾燥することによりトルエンを除去して粘着剤層を形成した。次いで、前記粘着剤層の前記剥離ライナーとは反対の面上に、厚み２５μｍのＰＥＴ製フィルム（支持体層）を積層した後、裁断してアセナピン含有貼付剤を得た。

（実施例２～４及び比較例１）
粘着剤層組成物を前記ポリエステル製フィルム（剥離ライナー）の一方の面上に乾燥後の量が２００ｇ／ｍ^２（実施例２）、３００ｇ／ｍ^２（実施例３）、４００ｇ／ｍ^２（実施例４）、５００ｇ／ｍ^２（比較例１）となるようにそれぞれ塗布するようにしたこと以外は実施例１と同様にしてアセナピン含有貼付剤を得た。

各実施例及び比較例で得られたアセナピン含有貼付剤について前記皮膚感作性及び薬物移行量を評価し、得られた結果を表２に示す。

表２に示した結果から明らかなとおり、前記本発明の範囲内の特定の組成を有する粘着剤を用いて得られる粘着剤層と支持体層とを備えるアセナピン含有貼付剤において、前記支持体層上に積層される前記粘着剤層の量を前記本発明の範囲内とした場合（実施例１～４）は、前記粘着剤層の量が前記本発明の範囲外の場合（比較例１）に比べて、皮膚に対する薬物由来の感作性が明らかに低減されており、後者（比較例１）は感作がみられたのに対して前者（実施例１～４）は感作がみられなかった。

また、実施例１～４で得られたアセナピン含有貼付剤と、比較例１で得られたアセナピン含有貼付剤はいずれも、貼付時における薬物移行量は高い水準に維持されており、前記の皮膚感作性の低減は、薬物移行量の差に依存する反応に起因するものではないことが確認された。

以上説明したように、本発明によれば、アセナピン含有貼付剤において、貼付時における薬物移行量は高い水準に維持しつつ、皮膚に対する薬物由来の感作性を低減することが可能となる。

Claims (9)

1. 支持体層と粘着剤層とを備えるアセナピン含有貼付剤の皮膚感作性の低減方法であって、
   前記粘着剤層を準備するための粘着剤として、前記粘着剤の全量に対して、２～５質量％のアセナピンフリー体、５～１２質量％のパルミチン酸イソプロピル、１０～２０質量％のスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、３～１０質量％のポリイソブチレン（ＰＩＢ）、５０～７０質量％の脂環族飽和炭化水素樹脂、及び、５～１２質量％の流動パラフィンを含有する粘着剤を用い、かつ、
   前記粘着剤層の量が乾燥後で１００～４００ｇ／ｍ^２である前記アセナピン含有貼付剤を準備することにより、
   粘着剤層の量が乾燥後で５００ｇ／ｍ ^２ であるアセナピン含有貼付剤と比べて、皮膚感作性が低減している、
   前記アセナピン含有貼付剤の皮膚感作性の低減方法。
2. 前記粘着剤層の量が、乾燥後で１００～３００ｇ／ｍ^２である、請求項１に記載の皮膚感作性の低減方法。
3. 前記ＳＩＳと前記ＰＩＢとの質量比（ＳＩＳ：ＰＩＢ）が、４：１～３：２である、請求項１又は２に記載の皮膚感作性の低減方法。
4. 前記アセナピンフリー体と前記ＳＩＳと前記ＰＩＢとの合計量との質量比（アセナピンフリー体：（ＳＩＳ＋ＰＩＢ））が、１：３～１：１５である、請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の皮膚感作性の低減方法。
5. 前記アセナピンフリー体と前記パルミチン酸イソプロピルとの質量比（アセナピンフリー体：パルミチン酸イソプロピル）が、１：１～１：５である、請求項１～４のうちのいずれか一項に記載の皮膚感作性の低減方法。
6. 前記ＳＩＳと前記ＰＩＢとの合計量と前記脂環族飽和炭化水素樹脂との質量比（（ＳＩＳ＋ＰＩＢ）：脂環族飽和炭化水素樹脂）が、１：１．７～１：５である、請求項１～５のうちのいずれか一項に記載の皮膚感作性の低減方法。
7. 前記アセナピンフリー体と前記脂環族飽和炭化水素樹脂との質量比（アセナピンフリー体：脂環族飽和炭化水素樹脂）が、１：１０～１：３０である、請求項１～６のうちのいずれか一項に記載の皮膚感作性の低減方法。
8. 前記ＳＩＳと前記ＰＩＢとの合計量と前記流動パラフィンとの質量比（（ＳＩＳ＋ＰＩＢ）：流動パラフィン）が、６：１～１：１である、請求項１～７のうちのいずれか一項に記載の皮膚感作性の低減方法。
9. 前記アセナピンフリー体と前記流動パラフィンとの質量比（アセナピンフリー体：流動パラフィン）が、１：１～１：５である、請求項１～８のうちのいずれか一項に記載の皮膚感作性の低減方法。