KR20090029790A - 첩부제 - Google Patents
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Abstract
지지체와, 그 지지체 상에 적층된 약물층을 구비하고, 약물층이, 펜타닐 및 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물과, 폴리이소부틸렌과, 함규소 폴리머를 함유하는 점착제로 이루어지고, 점착제에 있어서의 폴리이소부틸렌과 함규소 폴리머의 질량비가 20 : 1 ∼ 7 : 3 인 첩부제.
Description
본 발명은 첩부제에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 활성 성분으로서 펜타닐 및/또는 그 약학적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 첩부제에 관한 것이다.
펜타닐은, 선택적인 μ (뮤) 오피오이드 작동성 약인 진통약, 마취 보조약이다. 특히 최근에는, 암성(癌性) 동통에 대한 대증요법이 진행되어 모르핀의 대체 오피오이드약으로서 확고한 지위를 구축하고 있다. 또한, 암성 동통 환자의 QOL (퀄리티·오브·라이프) 을 생각하였을 경우, 경피로부터의 투여는 가장 편리성이 높은 투여 방법의 하나라고 할 수 있다.
경피 투여의 바람직한 형태의 하나로서, 지지체 상에 약물층 (약물과 점착제를 함유한다) 을 구비하고, 이 약물층이 박리 라이너에 의해 피복된 첩부제를 사용하는 방법이 있다. 일반적으로, 첩부제에 의해 약물을 경피 투여하는 경우, 약물의 확산성, 피부 투과성 등의 관점에서, 이 약물이 점착제 중에서 용해 상태에 있는 것이 바람직하다. 나아가서는, 소정의 약물 흡수량을 확보하기 위해서, 점착제에 경피 흡수 촉진제를 배합하는 것이 바람직하다.
이와 같이, 액체 성분인 용해제, 용해 보조제 및 경피 흡수 촉진제 등을 점착제에 함유시키는 경우가 많지만, 이들을 함유시킴으로써 점착 기제의 응집력이 저하되어 버린다는 문제점이 있었다. 점착 기제의 응집력이 저하되면, 약물의 피부 투과성도 저하되는 경향이 있다. 이 때문에, 약물의 확산성이나 피부 투과성을 향상시키는 것을 목적으로 하여 점착제 중의 액체 성분을 증가시켰다 하더라도, 오히려 약물의 피부 투과성이 저하될 우려가 있다.
일반적으로 펜타닐과 같은 염기성 약물은 피부 투과성이 낮다. 이 때문에, 펜타닐을 점착제에 함유시키는 경우에는, 약물의 확산성이나 피부 투과성을 충분히 하기 위해서 점착제 중에 다량의 액체 성분을 배합할 필요가 있다. 그러나, 액체 성분을 많이 배합하면, 상기 이유로부터 점착 기제의 응집력이 저하되기 때문에, 결국 충분한 약물의 피부 투과성이 얻어지지 않는다는 문제가 있었다.
이와 같은 과제를 해결하기 위해서, 특허 문헌 1 ∼ 4 와 같은 펜타닐 함유 첩부제가 개시되어 있다. 즉, 리저버 타입 및 멀티래미네이트 타입의 첩부제 (특허 문헌 1), 유기산염, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌을 함유하는 첩부제 (특허 문헌 2), N-메틸-2-피롤리돈을 함유하는 첩부제 (특허 문헌 3), 펜타닐 입자를 1 종 이상의 용매화 실리콘계 점착제에 현탁시킨 첩부제 (특허 문헌 4) 가 알려져 있다.
특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 소61-37725호
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 평10-45570호
특허 문헌 3 : 일본 공개특허공보 2000-44476호
특허 문헌 4 : 일본 공표특허공보 2006-513160호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
그러나, 상기 종래의 펜타닐 함유 첩부제에는 다음과 같은 문제점이 있었다.
즉, 특허 문헌 1 에 기재된 리저버 타입의 펜타닐 함유 첩부제는, 약물 저장층을 갖고, 그 층에 용액 또는 반고체로서 약물을 봉입하기 때문에, 약물의 휘발 및 누설이 발생하지 않도록 정밀도가 높은 제조 공정이 요구된다. 또한 구조상, 약물 방출 속도 제어막을 필수로 하기 때문에, 첩부제를 구성하는 파트수가 많아지는 등의 이유에서, 제조 방법이 복잡해지지 않을 수 없다는 문제가 있었다.
또한, 특허 문헌 1 에 기재된 멀티래미네이트 타입의 펜타닐 함유 첩부제는, 다량 (예를 들어 10 ∼ 30%) 의 펜타닐을 점착제에 함유시킬 필요가 있고, 시간 경과와 함께 펜타닐이 결정화될 우려가 있기 때문에, 점착성이나 약물 방출성의 관점에서 바람직하지 않다는 문제가 있었다.
특허 문헌 2 및 3 에 기재된 펜타닐 함유 첩부제에서는, 제조 공정 (분쇄, 혼합, 막 형성, 건조) 의 조건에 대하여 제한이 많아, 제조 방법이 복잡하다는 것이 문제가 되었다. 또한, 특허 문헌 3 에 기재된 펜타닐 함유 첩부제에서는, 약물 방출성 또는 흡수성이 높기 때문에 약물 적용 중 약물 고갈의 진행이 빠른 경향이 있다는 문제가 있었다. 또한 특허 문헌 3 에 기재된 펜타닐 함유 첩부제에서는, 이른바 「삐져나옴」이라고 불리는 문제도 있었다.
즉, 통상 첩부제는, 함유되는 약물의 휘산 방지나 습도에 대한 영향의 방지를 위해서, 수분에 대하여 불투과성을 갖는 포재에 의해 개별 포장되어 있다. 이와 같이 개별 포장된 첩부제에 있어서는, 「삐져나옴」이라고 불리는, 첩부제의 단면으로부터 점착제가 비어져나와 포재의 내면에 부착되거나, 지지체의 배면에 점착제가 돌아 들어가 사용시에 첩부제를 꺼내기 어려워지는 문제가 있었다. 특히, 점착제에 가소제나 점착 부여제, 용해제 등을 함유시킨 경우에는, 이들 물질이 약물층의 단면으로부터 스며나와, 지지체나 박리 라이너의 배면, 나아가서는 포재의 내면에까지 부착 (돌아 들어감) 된다. 그 결과, 포재의 내면에 첩부제가 부착되어 첩부제를 꺼내기 어려워진다는 문제가 있었다.
특허 문헌 4 에 기재된 펜타닐 함유 첩부제에서는, 점착력이 낮은 점이나, 박리 라이너의 박리성의 나쁜 점이 문제가 되었다.
본 발명은, 상기 사정을 감안하여 이루어진 것으로서, 제조 방법이 간단하고, 삐져나옴 및 결정의 석출이 충분히 방지되며, 또한 충분한 약물의 피부 투과성을 갖는 펜타닐 함유 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 예의 연구를 거듭한 결과, 지지체와, 그 지지체 상에 적층된 약물층을 구비하고, 약물층이, 펜타닐 및 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물과, 폴리이소부틸렌과, 함규소 폴리머를 함유하는 점착제로 이루어지고, 점착제에 있어서의 폴리이소부틸렌과 함규소 폴리머의 질량비가 20 : 1 ∼ 7 : 3 인 첩부제에 의해, 상기 목적을 달성할 수 있음을 알아내었다.
이와 같은 펜타닐 함유 첩부제는, 제조 방법이 간단하고, 삐져나옴 및 결정의 석출이 충분히 방지되며, 또한 충분한 피부 투과성을 갖는다. 이와 같은 효과가 생기는 이유는 반드시 확실하지는 않지만, 펜타닐을 함유시키는 점착성 물질 (이하 「점착 기제」라고 부르는 경우가 있다) 로서, 폴리이소부틸렌과 함규소 폴리머의 혼합물을 사용한 것, 또한 이들의 질량비를 일정 범위내로 한 것에서 적어도 기인하는 것이라고 생각된다.
또한, 상기 구성의 첩부제는, 제조를 위해서 필요한 파트수가 적고, 또한 제조 공정의 조건에 대하여 제한이 적기 때문에, 종래의 것에 비해 간단한 제조 방법으로 제조할 수 있다는 효과도 나타낸다.
또한 종래의 펜타닐 함유 첩부제에 있어서는, 첩부제를 피부로부터 박리하였을 때에 점착제가 피부에 남는 경우 (이하 「점착제 잔여물」이라고 한다) 가 많아 환자에게 부담이 되었지만, 본 발명의 펜타닐 함유 첩부제에 의하면 점착제 잔여물이 충분히 방지된다.
또한, 상기 폴리이소부틸렌은, 평균 분자량 800,000 ∼ 1,600,000 인 고분자량 폴리이소부틸렌과, 평균 분자량 30,000 ∼ 80,000 인 저분자량 폴리이소부틸렌으로 이루어지는 것이 바람직하다. 이로써 첩부제의 점착성을 향상시킬 수 있다.
또한, 상기 함규소 폴리머는, 오르가노폴리실록산 골격 (바람직하게는 오르가노폴리실록산 골격) 을 갖는 폴리머 또는 이 폴리머를 함유하는 조성물이 바람직하고, 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머로는, 그 수산기의 적어도 일부가 트리메틸실릴기에 의해 캡핑된 것이 바람직하다. 수산기의 적어도 일부가 트리메틸실릴기에 의해 캡핑된 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머는, 프리 실란올기의 수가 적기 때문에, 약물과의 상호 작용 (예를 들어 화학적·물리적 결합) 이 약해져 약물 방출성이 증대되는 경향이 있다.
상기 서술한 바와 같이, 함규소 폴리머는 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머를 함유하는 조성물이어도 되지만, 이 조성물은 점착성을 갖는 조성물인 것이 바람직하다. 이와 같은 조성물은 약물층을 구성하는 점착제의 점착성을 저하시키지 않고, 펜타닐이나 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 방출성을 양호하게 유지할 수 있다.
또한, 점착제는 추가로 경피 흡수 촉진제를 함유하는 것이 바람직하다. 이로써 약물이 효율적으로 피부에 흡수되게 된다.
또한, 상기 경피 흡수 촉진제는, 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 모노올레산소르비탄, 올레일알코올, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 옥틸도데카놀로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물인 것이 바람직하다. 이로써 약물의 피부 투과성이 한층 향상된다.
또한, 피부에 접해야 하는 약물층의 면적은 5 ∼ 50㎠ 인 것이 바람직하다.
발명의 효과
본 발명에 의하면, 제조 방법이 간단하고, 삐져나옴 및 결정의 석출이 충분히 방지되며, 또한 충분한 피부 투과성, 점착력 및 피부에 대한 부착성을 갖는 펜타닐 함유 첩부제를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 펜타닐 함유 첩부제에 의하면, 점착제 잔여물이 충분히 방지되고, 또한, 종래의 펜타닐 함유 첩부제와 비교하여 약물이 보다 장시간에 걸쳐서 흡수되기 때문에, 환자의 부담을 경감시킬 수 있다.
도 1 은, 본 발명의 첩부제를 피부에 부착시켰을 때의 약물 투과 속도의 시간 경과적 변화를 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명의 첩부제의 바람직한 실시형태에 대하여 상세하게 설명한다. 또한, 본 명세서 중 특별히 언급하지 않는 한 「%」란 「질량%」를 의미한다.
본 발명의 첩부제는, 지지체와, 그 지지체 상에 적층된, 특정 점착제로 이루어지는 약물층을 구비한다.
점착제는, 펜타닐 및 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 활성 (약효) 을 갖는 약물과, 폴리이소부틸렌과 함규소 폴리머로 이루어지는 점착 기제를 함유한다.
점착제는, 활성 약물로서, 펜타닐 및 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 각각 단독으로 함유되어 있어도 되고, 혹은 혼합물로서 함유되어 있어도 되지만, 용해 상태로 점착제에 함유시키기 위해서, 펜타닐 단독으로 함유되어 있는 것이 바람직하다.
또한, 약물층에 있어서의 펜타닐의 배합량은, 약물층 전체의 질량에 기초하여 1 ∼ 6% 인 것이 바람직하다. 펜타닐의 배합량을 1% 이상으로 함으로써, 첩부제로서 충분한 약물의 피부 투과량을 얻는 것이 용이해지고, 6% 이하로 함으 로써, 결정 석출에 의한 첩부제 자체의 물성에 대한 악영향을 확실히 배제시킬 수 있다. 펜타닐의 배합량이 1 ∼ 6% 이면, 약물을 경피 투여한 경우에 높은 혈중 농도를 달성할 수 있다. 또한, 펜타닐의 배합량은, 점착제 잔여물 및 약물의 결정 석출을 방지하는 관점에서, 약물층 전체의 질량에 기초하여 1 ∼ 4% 인 경우가 보다 바람직하고, 2 ∼ 4% 인 경우가 특히 바람직하다.
폴리이소부틸렌은, 점착성의 관점에서, 고분자량 폴리이소부틸렌과 저분자량 폴리이소부틸렌으로 이루어지는 것이 바람직하다. 고분자량 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량 (스타우딩거) 은 바람직하게는 800,000 ∼ 1,600,000 이고, 더욱 바람직하게는 900,000 ∼ 1,500,000, 특히 바람직하게는 1,000,000 ∼ 1,400,000 이다. 또한, 저분자량 폴리이소부틸렌의 점도 평균 분자량 (스타우딩거) 은 바람직하게는 30,000 ∼ 80,000 이고, 더욱 바람직하게는 35,000 ∼ 70,000, 특히 바람직하게는 35,000 ∼ 60,000 이다. 한편, 상기 평균 분자량은, 점도법에 의해 측정되는 점도 평균 분자량 (스타우딩거) 이다.
또한 고분자량 폴리이소부틸렌과 저분자량 폴리이소부틸렌의 질량비는 1 : 9 ∼ 2 : 3 인 것이 바람직하고, 1 : 7 ∼ 1 : 3 인 것이 더욱 바람직하다. 고분자량 폴리이소부틸렌과 저분자량 폴리이소부틸렌의 질량비를 상기 범위로 함으로써, 점착제의 응집 및 점착제 잔여물이 확실히 방지된다.
또한, 약물층에 있어서의 폴리이소부틸렌의 배합량은, 약물층 전체의 질량에 기초하여 40 ∼ 94% 인 것이 바람직하고, 50 ∼ 90% 인 것이 보다 바람직하며, 60 ∼ 85% 인 것이 더욱 바람직하다. 폴리이소부틸렌의 배합량이 40% 미만인 경우에는, 충분한 점착성이 얻어지지 않을 우려가 있고, 94% 를 초과하면 점착제의 응집 및 점착제 잔여물이 발생될 우려가 있다.
약물층에 함유되는 함규소 폴리머는, 규소를 화학 골격에 함유하는 폴리머를 의미하고, 폴리이소부틸렌과 혼합하였을 때에, 약물의 경피 흡수성을 저하시키지 않는 것, 바람직하게는 경피 흡수성을 높이는 것이 바람직하다. 이와 같은 함규소 폴리머로는, 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머 또는 이 폴리머를 함유하는 조성물이 바람직하고, 후자의 조성물이 보다 바람직하다.
오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머가 수산기 (예를 들어 실란올기) 를 갖고 있는 경우에는, 그 수산기의 적어도 일부가 트리메틸실릴기에 의해 캡핑되어 있으면 된다. 또한, 상기 조성물은 점착성을 갖고 있는 것이 좋다. 또한, 트리메틸실릴기에 의한 캡핑으로는, 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머의 말단 실란올기를, 트리메틸실릴기에 의한 엔드 캡핑하는 양태가 포함된다.
오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머로는, 폴리디메틸실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 MQ 로 나타내는 폴리머 등), 폴리메틸비닐실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 VMQ 로 나타내는 폴리머 등) 폴리메틸페닐실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 PVMQ 로 나타내는 폴리머 등) 등을 들 수 있다.
오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머를 함유하는 조성물로는 실리콘 점착제로서 알려져 있는 조성물이 바람직하다. 이와 같은 조성물로는, 폴리디메틸실록산폴리머, 폴리메틸비닐실록산, 폴리메틸페닐실록산 등의 실리콘 생고무와 MQ 레진 ((CH3)2SiO1/2 등의 「M 단위」와 SiO2 등의 「Q 단위」로 이루어지는 3 차원 구조의 실리콘 레진) 을 함유하는 것을 들 수 있다.
폴리디메틸실록산폴리머 (및/또는 폴리메틸페닐실록산) 와 MQ 레진을 함유하는 조성물은, 유기화 산화물로 이루어지는 가교제로 2SiCH3→Si-CH2-CH2-Si 와 같은 가교를 도입한 것을 사용할 수 있다. 폴리메틸비닐실록산과 MQ 레진을 함유하는 조성물은, SiH 기를 갖는 가교제로 히드로실릴화 반응을 일으키게 한 것을 사용할 수 있다. 또한, 상기 서술한 실리콘 생고무와 MQ 레진을 혼합하는 경우, 실리콘 생고무의 말단 실란올기와 MQ 레진 중의 실란올기를, 예를 들어 알칼리 촉매로 탈수 축합시켜도 된다.
수산기의 적어도 일부가 트리메틸실릴기에 의해 캡핑된 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머를 함유하는 조성물로는, 그 다우코닝사 제조 감압 접착제인, BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4103, BIO-PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4202, BIO-PSA 7-4203, BIO-PSA 7-4301, BIO-PSA 7-4302, BIO-PSA 7-4303 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 다우코닝사 제조 감압 접착제 BIO-PSA 7-4102 가 특히 바람직하다. 이와 같은 함규소 폴리머는 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 혼합하여 사용해도 된다.
약물층에 있어서의 폴리이소부틸렌과 함규소 폴리머의 질량비는 20 : 1 ∼ 7 : 3 이다. 또한, 폴리이소부틸렌이나 함규소 폴리머가 유기 용제 등의 휘발 성분을 함유한 형태로 공급되는 경우에는, 상기 질량비는 휘발 성분을 제외하고 산 출한다. 또한, 함규소 폴리머가 조성물인 경우에는 조성물의 전체 질량을 사용한다. 폴리이소부틸렌과 함규소 폴리머의 질량비를 상기 범위로 함으로써, 삐져나옴 및 결정의 석출이 충분히 방지되고, 또한 충분한 약물의 피부 투과성을 갖는 첩부제가 얻어진다. 또한 첩부제에 있어서의 결정 석출의 방지 및 약물의 피부 투과성의 관점에서, 약물층에 있어서의 폴리이소부틸렌과 함규소 폴리머의 질량비는 15 : 1 ∼ 6 : 1 인 것이 바람직하고, 10 : 1 ∼ 8 : 1 인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 첩부제에 있어서의 점착 기제는 실질적으로 물을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 여기서 「실질적」이란, 제조 공정 중에서 점착 기제에 의도적으로 물을 배합하는 공정이 없는 것을 말하고, 제조 원료 등에 함유되는 수분 등이나, 첩부제의 피부에 대한 적응 중에 땀 등을 점착제가 흡수한 수분까지를 제외하는 것은 아니다.
본 발명의 점착제는, 경피 흡수 촉진제를 함유하고 있어도 된다. 경피 흡수 촉진제는, 약제의 경피 흡수 촉진 작용이 인정되는 1 종 또는 2 종 이상의 화합물이면 되고, 예를 들어 탄소 사슬수 6 ∼ 20 의 지방산, 지방족 알코올, 지방산 에스테르, 알킬에테르, 방향족계 유기산, 방향족계 알코올, 방향족계 유기산에스테르, 아릴에테르를 들 수 있다. 또한, 락트산에스테르류, 아세트산에스테르류, 모노테르펜계 화합물, 세스퀴테르펜계 화합물, 에이존 (Azone) 또는 그 유도체, 글리세린 지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리소르베이트류, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유계, 자당 지방산 에스테르류 등을 들 수 있다.
더욱 상세한 바람직한 경피 흡수 촉진제의 예로는, 카프릴산, 카프르산, 카프로산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀산, 리놀렌산, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 올레일알코올, 세틸알코올, 옥틸도데카놀, 라우르산메틸, 미리스트산이소프로필, 미리스트산미리스틸, 미리스트산옥틸도데실, 팔미트산세틸, 살리실산, 살리실산메틸, 살리실산에틸렌글리콜, 계피산, 계피산메틸, 크레졸, 락트산세틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 팔미트산이소프로필, 모노올레산소르비탄, 게라니올, 티몰, 오이게놀, 테르피네올, 1-멘톨, 보르네올, d-리모넨, 이소오이게놀, 이소보르네올, 네롤, dl-캠퍼, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올레에이트, 소르비탄모노라우레이트, 자당 모노라우레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트, HCO-60 (경화 피마자유), 1-[2-(데실티오)에틸]아자시클로펜탄-2-온을 들 수 있지만, 특히 지방산 에스테르 및 지방족 알코올이 바람직하다. 그 중에서도, 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 모노올레산소르비탄, 옥틸도데카놀 및 올레일알코올이 바람직하다.
약물층에 있어서의 경피 흡수 촉진제의 배합량은, 약물층 전체의 질량에 기초하여 0.01 ∼ 20% 인 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 15 질량% 인 것이 보다 바람직하며, 0.5 ∼ 10% 인 것이 특히 바람직하다. 약물층에 있어서의 경피 흡수 촉진제의 배합량이 20% 를 초과하는 경우에는, 발적, 부종 등의 피부에 대한 자극이 발생할 우려가 있고, 0.01% 미만의 경우에는, 경피 흡수 촉진제 배합의 효과가 얻 어지지 않을 우려가 있다.
또한 본 발명의 첩부제에 있어서는, 피부로부터 발생한 땀 등의 수성 성분을 흡수시키기 위해서, 필요에 따라 친수성 폴리머를 배합할 수도 있다. 친수성 폴리머로는, 예를 들어 경질 (輕質) 무수 규산, 셀룰로오스 유도체 (카르복시메틸셀룰로오스 (CMC), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (CMCNa), 메틸셀룰로오스 (MC), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 히드록시에틸셀룰로오스 (HEC)), 전분 유도체 (풀루란), 폴리비닐알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리아세트산비닐 (VA), 카르복시비닐폴리머 (CVP), 에틸아세트산비닐 공중합체 (EVA), 유드라짓, 젤라틴, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산소다, 폴리이소부틸렌 무수 말레산 공중합체, 알긴산, 알긴산나트륨, 카라기난, 아라비아검, 트라가칸트, 카라야검, 폴리비닐메타크릴레이트가 바람직하고, 특히 경질 무수 규산, 셀룰로오스 유도체 (CMCNa, HPMC, HPC, MC, 유드라짓이 바람직하다. 또한, 친수성 폴리머는, 약물층 전체의 질량에 기초하여 0.1 ∼ 20%, 특히 0.5 ∼ 10% 배합하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 첩부제는, 필요에 따라, 항산화제, 충전제, 가교제, 보존제, 융점 강하제, 자외선 흡수제 및 광유를 사용할 수 있다. 항산화제로는, 토코페롤 및 이들의 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산스테아르산에스테르, 노르디히드로구아야레트산, 디부틸히드록시톨루엔 (BHT), 부틸히드록시아니솔 등이 있다.
충전제로는, 탤크, 카올린, 함수 실리카, 경질 무수 규산, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염 (예를 들어 규산알루미늄, 규산마그네슘 등), 규산, 황산바륨, 황산칼슘, 아연산칼슘, 산화아연, 산화티탄 등이 바람직하다.
가교제로는, 아미노 수지, 페놀 수지, 에폭시 수지, 알키드 수지, 불포화 폴리에스테르 등의 열강화성 수지, 이소시아네이트 화합물, 블록 이소시아네이트 화합물, 유기계 가교제, 금속 또는 금속 화합물 등의 무기계 가교제가 바람직하다.
보존제로는, 에데트산2나트륨, 에데트산4나트륨, 파라옥시 벤조산 에틸, 파라옥시 벤조산 프로필, 파라옥시 벤조산 부틸 등이 바람직하다. 융점 강하제로는, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 락트산, 벤조산 및 살리실산이 바람직하다.
자외선 흡수제로는, p-아미노 벤조산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 쿠마린 유도체, 아미노산계 화합물, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체, 디옥산 유도체 등이 바람직하다. 광유로는 유동 파라핀이 바람직하다.
이와 같은 항산화제, 충전제, 가교제, 보존제, 융점 강하제, 자외선 흡수제 및 광유는 합계로, 약물층 전체의 질량에 기초하여 바람직하게는 30% 이하, 더욱 바람직하게는 20% 이하, 특히 바람직하게는 10% 이하의 양으로 배합될 수 있다.
본 발명의 첩부제는, 용제법, 핫멜트법 등과 같은 종래법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어 용제법에 의해 제조하는 경우에는, 배합되는 점착 기제의 유기 용제 용액에, 다른 성분을 첨가, 교반 후, 지지체에 전연 (展延) 하고 건조시켜 약물층을 형성함으로써, 본 발명의 첩부제를 얻을 수 있다. 또한, 배합되는 점착 기제가 핫멜트법에 의해 도공할 수 있는 것인 경우에는, 고온에서 점착 기제를 용해시킨 후, 다른 성분을 첨가하여 교반하고, 지지체에 전연하여 약물층을 형성함 으로써, 본 발명의 첩부제를 얻을 수 있다.
또한, 지지체 대신에 후술하는 박리 라이너를 사용하여 약물층을 형성한 후에, 지지체를 접합시킴으로써 본 발명의 첩부제를 얻을 수도 있다.
또한, 본 발명의 첩부제는, 약물층이 상기와 같은 점착제로 이루어지고, 그것을 지지하는 지지체를 갖는 것이면, 그 밖의 층이나 그것들을 구성하는 성분은 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어 본 발명의 첩부제는, 지지체 및 약물층 외에, 약물층 상에 형성되는 박리 라이너를 포함할 수 있다.
지지체로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 천, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리아세트산비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 종이, 알루미늄 시트 등 또는 그들의 복합 소재를 바람직하게 사용할 수 있다.
박리 라이너로는, 약물층으로부터의 충분한 박리성을 갖는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리테트라플루오로에틸렌 필름 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 첩부제에 의하면, 활성 약물의 적용량에 대해서도, 첩부제를 재단하는 것 등에 의해, 환자의 증상, 연령, 체중, 성별 등에 따라 용이하게 조절할 수 있다. 본 발명 첩부제의 피부에 접해야 하는 약물층의 면적은 특별히 한정되지 않지만, 5 ∼ 50㎠ 인 것이 바람직하고, 5 ∼ 30㎠ 인 것이 보다 바람직하며, 5 ∼ 10㎠ 인 것이 더욱 바람직하다. 첩부제의 피부에 접해야 하는 약물층의 면적을 50㎠ 이하로 함으로써 적용시의 취급이 바람직해지고, 5㎠ 이상으로 함으로써 약물의 충분한 피부 투과성을 유지하는 것이 용이해진다.
이하, 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 첩부제는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
점도 평균 분자량 1,200,000 의 고분자량 폴리이소부틸렌 (Vistanex MM L-100 Exxon Mobil 사 제조) 과 점도 평균 분자량 35,000 의 저분자량 폴리이소부틸렌 (Oppanol B11 BASF 사 제조) 을 톨루엔에 용해시킨 후, 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머를 함유하는 조성물인 BIO-PSA·7-4102 (실리콘 점착제) 를 첨가하여 점착 기제 용액으로 하였다. 펜타닐로 이루어지는 활성 약물과, 미리스트산이소프로필과 올레일알코올로 이루어지는 그 밖의 성분을 실온에서 교반한 후, 상기 점착 기제 용액을 첨가, 교반하여 점착제 용액을 조제하였다. 이 점착제 용액을, 플루오로카본 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 제 필름 (박리 라이너) 상에 도공한 후, 건조시켜 두께 90㎛ 의 약제층을 형성하였다. 이 약제층 상에 지지체인 두께 76.2㎛ 의 PET 필름을 접합시켜 본 발명의 첩부제를 얻었다. 한편, 각 성분의 질량 비율에 관해서는 표 1 에 나타내는 바와 같이 하였다.
(실시예 2 ∼ 5)
점착 기제, 활성 약물 및 그 밖의 성분을 표 1 에 나타내는 질량 비율로 한 것 외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 실시예 2 ∼ 5 의 첩부제를 제조하였다.
(비교예 1 ∼ 8)
점착 기제, 활성 약물 및 그 밖의 성분을 표 2 에 나타내는 질량 비율로 한 것 외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 비교예 1 ∼ 8 의 첩부제를 제조하였다. 또한, 비교예 5 ∼ 7 에 관해서는, 점착제 용액이 분리되어, 첩부제의 제조가 곤란하였기 때문에, 이후 평가의 대상외로 하였다.
[첩부제의 평가]
상기 서술한 실시예 1 ∼ 3, 비교예 1 ∼ 4 및 8 에서 각각 얻어진 첩부제의 피부 투과성, 점착성, 시간 경과적 안정성 및 시간 경과적 결정 석출의 각종 시험을 이하의 방법에 의해 평가하였다.
(피부 투과성 시험)
먼저, 헤어레스 마우스 등부 피부를 박리하고, 진피측을 리셉터측 층으로 하여, 33℃ 의 온수를 외주부에 순환시킨 플로우 스루 셀에 장착하였다. 다음으로, 피부의 각질층측에, 실시예 1 ∼ 3, 비교예 1 ∼ 4 및 8 의 각 첩부제 (약물층 적용 면적 5㎠) 를 부착시키고, 리셉터층으로서 생리 식염수를 사용하여 10㎖/hr 로 1 시간마다 12 시간까지 리셉터 용액을 샘플링하고, 그 유량을 측정함과 함께, 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 약물 농도를 측정하였다. 얻어진 측정값으로부터 1 시간당 약물의 피부 투과 속도를 산출하고, 정상 상태에 있어서의 피부의 단위 면적당 약물의 피부 투과 속도를 구하였다. 시험 개시부터 시간 경과마다 약물의 피부 투과 속도를 도 1 에, 12 시간까지의 사이에 얻어진 약물의 피부 투과 속도의 최대값 (최대 피부 투과 속도) 을 표 3 에 나타낸다.
(점착성 시험)
실시예 1 ∼ 3, 비교예 1 ∼ 4 및 8 의 각 첩부제를, 직경 25㎜ 의 원형 시험편으로 재단한 후, 라이너를 박리하여 약제층을 베이클라이트판에 부착시키고, 점착성을 관능 평가하였다. 그 결과를 표 3 에 나타낸다. 또한, 점착성의 평가 기준은 이하와 같다.
A : 바람직한 점착력을 갖는다.
B : 점착력을 갖지만 박리되기 쉽다.
C : 점착력을 갖고 있지 않다.
(장기간 보존시의 안정성 시험)
실시예 1 ∼ 3, 비교예 1 ∼ 4 및 8 의 각 첩부제를, 셀로늄제 포재 안에 넣고, 그 포재를 시일하여, 25℃ 에서 1 개월 보존 후, 시간 경과적 안정성 (삐져나옴 : 지지체와 기제 사이로부터 고체 (膏體) (기제) 의 일부가 흘러나오는 것) 에 대하여 평가하였다. 그 결과를 표 3 에 나타낸다. 또한, 안정성의 평가 기준은 이하와 같다.
A : 삐져나옴이 보이지 않아, 포재로부터 용이하게 꺼낼 수 있다.
B : 삐져나옴이 약간 보여, 포재로부터 꺼내기 어렵다.
C : 삐져나옴이 보여, 포재로부터 꺼내기 곤란하다.
(장기간 보존시의 결정 석출 시험)
실시예 1 ∼ 3 및 비교예 1 ∼ 4 및 8 의 각 첩부제를, 셀로늄제 포재 안에 넣고, 그 포재를 시일하여, 25℃ 에서 1 개월 보존 후, 육안으로 결정 석출을 확인하였다. 그 결과를 표 3 에 나타낸다. 또한, 결정 석출의 평가 기준은 이하와 같다.
A : 25℃ 1 개월 보존한 후에, 결정이 관찰되지 않는다.
B : 25℃ 1 개월 보존한 후에, 결정이 관찰된다.
Claims (9)
- 지지체와, 그 지지체 상에 적층된 약물층을 구비하고,상기 약물층은 펜타닐 및 그 약학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물과, 폴리이소부틸렌과, 함규소 폴리머를 함유하는 점착제로 이루어지고,상기 점착제에 있어서의 상기 폴리이소부틸렌과 상기 함규소 폴리머의 질량비가 20 : 1 ∼ 7 : 3 인 첩부제.
- 제 1 항에 있어서,상기 폴리이소부틸렌은 점도 평균 분자량 800,000 ∼ 1,600,000 인 고분자량 폴리이소부틸렌과, 점도 평균 분자량 30,000 ∼ 80,000 인 저분자량 폴리이소부틸렌으로 이루어지는 첩부제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,상기 함규소 폴리머는 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머 또는 이 폴리머를 함유하는 조성물인 첩부제.
- 제 3 항에 있어서,상기 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머는, 그 수산기의 적어도 일부가 트리메틸실릴기에 의해 캡핑되어 있는 첩부제.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,상기 오르가노폴리실록산 골격은 폴리디메틸실록산 골격인 첩부제.
- 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 조성물은 점착성을 갖는 조성물인 첩부제.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,상기 점착제는 추가로 경피 흡수 촉진제를 함유하는 첩부제.
- 제 7 항에 있어서,상기 경피 흡수 촉진제는, 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 모노올레산소르비탄, 올레일알코올, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜 및 옥틸도데카놀로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물인 첩부제.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,피부에 접해야 하는 상기 약물층의 면적은 5 ∼ 50㎠ 인 첩부제.
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