KR20140098765A - 펜타닐 또는 이의 유사체를 투여하기 위한 경피 치료 시스템 - Google Patents

펜타닐 또는 이의 유사체를 투여하기 위한 경피 치료 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR20140098765A
KR20140098765A KR1020147014767A KR20147014767A KR20140098765A KR 20140098765 A KR20140098765 A KR 20140098765A KR 1020147014767 A KR1020147014767 A KR 1020147014767A KR 20147014767 A KR20147014767 A KR 20147014767A KR 20140098765 A KR20140098765 A KR 20140098765A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
polyisobutylene
active ingredient
transdermal therapeutic
therapeutic system
matrix layer
Prior art date
Application number
KR1020147014767A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101968366B1 (ko
Inventor
비요른 슈라드
소냐 슈미트
Original Assignee
아시노 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아시노 아게 filed Critical 아시노 아게
Publication of KR20140098765A publication Critical patent/KR20140098765A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101968366B1 publication Critical patent/KR101968366B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B37/00—Methods or apparatus for laminating, e.g. by curing or by ultrasonic bonding
    • B32B37/14—Methods or apparatus for laminating, e.g. by curing or by ultrasonic bonding characterised by the properties of the layers
    • B32B37/26—Methods or apparatus for laminating, e.g. by curing or by ultrasonic bonding characterised by the properties of the layers with at least one layer which influences the bonding during the lamination process, e.g. release layers or pressure equalising layers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B38/00—Ancillary operations in connection with laminating processes
    • B32B38/0004—Cutting, tearing or severing, e.g. bursting; Cutter details
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B37/00—Methods or apparatus for laminating, e.g. by curing or by ultrasonic bonding
    • B32B37/14—Methods or apparatus for laminating, e.g. by curing or by ultrasonic bonding characterised by the properties of the layers
    • B32B37/26—Methods or apparatus for laminating, e.g. by curing or by ultrasonic bonding characterised by the properties of the layers with at least one layer which influences the bonding during the lamination process, e.g. release layers or pressure equalising layers
    • B32B2037/268—Release layers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2323/00—Polyalkenes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2556/00—Patches, e.g. medical patches, repair patches
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T156/00—Adhesive bonding and miscellaneous chemical manufacture
    • Y10T156/10—Methods of surface bonding and/or assembly therefor
    • Y10T156/1052—Methods of surface bonding and/or assembly therefor with cutting, punching, tearing or severing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명에 따르면, 피부를 통해 펜타닐 또는 이의 유사체를 투여하기 위한 경피 치료 시스템이 제공되며, 상기 시스템은 특이적 저장 모듈을 갖는 2개의 폴리이소부틸렌의 혼합물을 함유하는 압력-민감성 접착 매트릭스층을 갖는다.

Description

펜타닐 또는 이의 유사체를 투여하기 위한 경피 치료 시스템{TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM FOR ADMINISTERING FENTANYL OR AN ANALOGUE THEREOF}
본 발명의 청구대상은 치료 목적으로 펜타닐 또는 이의 유사체를 경피 투여하기 위한 시스템이다. 경피 치료 시스템(TTS, 활성 성분 패치)은 이러한 시스템과 관련된 특성, 특히 긴 기간에 걸친 충분한 접착 능력과 피부 내성의 우수한 조합을 특징으로 하므로, 적어도 3일의 시스템 착용 시간(wearing time)으로 저온 유동 부재, 낮은 활성 성분 부하(load) 및 뛰어난 활성 성분 방출이 보장된다.
펜타닐 및 이의 유사체, 특히 알펜타닐, 카펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐, 수펜타닐, 트레펜타닐, 및 관련 화합물은 강력한 합성 아편제이다. 펜타닐 및 이의 유사체는 아주 효과적이고 빠르게 대사된다. 이들 화합물의 문제점은 이들의 상대적으로 좁은 치료 지표이다. 한계치 값이 초과되어 바람직하지 않은 부작용, 특히 호흡 장애가 발생한 경우 - 적합한 보호조치가 취해지지 않는 한 - 사망을 초래할 수 있다. 활성 성분은 상대적으로 비싸고 남용할 위험이 높다. 한편으로는 펜타닐 패치가 활성 성분의 매우 정확히 조절된 방출을 보장해야 하고, 다른 한편으로는 남용 목적으로 활성 성분이 제품으로부터 쉽게 제거될 수 없도록 제품이 설계되어야만 하는 이유는 이것 때문이다. 일반적으로, 패치는 적어도 3일 동안 사용되도록 의도되고, 이 기간 동안 피부에 충분히 접착되어야만 한다.
전형적으로, 활성 성분 패치는 전달될 활성 성분을 함유하는 작은 접착 붕대이다. 이들 붕대는 다양한 형태와 크기를 갖출 수 있다. 가장 단순한 유형은 캐리어 상에 활성 성분 스톡(저장소)을 포함하는 접착 모노리스(monolith)이다. 전형적으로, 저장소는 약학적으로 허용가능한 압력-민감성 접착제 내에 활성 성분으로 형성된다. 그러나, 저장소는 그의 피부-접촉성 표면이 적합한 접착제의 박층과 함께 제공되는 비(또는 미미한) 접착성 물질로 또한 형성될 수 있다.
더 복잡한 패치는 (선택적으로 액체 중에 용해되어 존재할 수 있는) 활성 성분 스톡을 갖는 다중 적층체 또는 패치이며, 저장소와 피부-접촉성 접착제 사이에는 활성 성분의 방출을 제어하는 막이 배열될 수 있다. 이 막은 패치로부터 활성 성분이 시험관내 및 생체내 전달되는 속도를 저하시킴으로써 피부 투과성이 변화하는 효과를 제어하고 선택적으로 감소시키기 위한 것이다.
경피 패치는 스톡 중에 완전히 용해된 활성 성분을 함유할 수 있거나, 스톡은 과량의 비용해된 활성 성분(데포 패치)을 함유할 수 있다. 그러나, 패치 중에 비용해된 활성 성분 또는 다른 구성요소의 존재는 저장 뿐만 아니라 사용에 있어서, 안정성을 비롯한 다른 문제를 초래할 수 있다. 또한 활성 성분이 고체 데포로부터 전달된 활성 성분을 대체하기에 충분히 빠르게 충분하게 용해되는 것이 보장되어야 하는 점이 어렵다. 당해 기술분야에서는, 저장소에 고체 활성 성분 입자를 갖는 활성 성분 패치가 종종 해로운 것으로 고려된다.
펜타닐의 투여를 위한 다양한 경피 패치는 당해 기술분야에 공지되어 있다. WO 02/074286은 펜타닐을 함유하는 저장소를 갖는 경피 패치를 기술하며, 상기 저장소는 비용해된 활성 성분이 없는 균질 상 상태인 중합성 조성물, 바람직하게는 폴리아크릴레이트를 갖는다. 여기에서, 과포화는 명백하게 피해야한다.
또한 폴리이소부틸렌의 매트릭스층을 기반으로 하여 펜타닐 패치를 제조하기 위한 많은 실험이 존재한다. 우선, 이러한 실험은 펜타닐 패치에 관한 기본 특허 US-A 4,588,580에 이미 기술되어 있다. 상기 특허는 폴리이소부틸렌 매트릭스 및 비용해된 고체로서 펜타닐의 2% 부하를 함유하는 미네랄 오일을 갖는 경피 치료 시스템을 개시한다. 그러나, 실제로, 상기 시스템은 단점이 있어, 이후 기간에 폴리이소부틸렌 매티릭스에 대한 개발이 철수되었고, 만약 임의의 폴리이소부틸레매트릭스가 사용되었다면, 그 시도는 폴리이소부틸렌 매트릭스 중에 활성 성분을 완전히 용해시키기 위해 이루어졌다.
폴리이소부틸렌 매트릭스를 이용한 경피 치료 시스템은 문헌 [Roy et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 85, No. 5, May 1996, pp 491 to 495]에 기술되어 있다. 4% 이상의 폴리이소부틸렌 매트릭스 중에 펜타닐의 농도를 갖는 경우 활성 성분이 침전되는 것으로 나타났고, 상기 문헌은 이를 명백히 부정적인 것으로 고려하였다. 펜타닐의 낮은 활성 성분 부하를 갖는 패치에 대해, 상기 문헌은 폴리이소부틸렌 패치가 아닌 폴리실리콘 패치를 제안한다.
상응하게, US 2007/0009588 및 US 2006/0013865에서는 활성 성분이 폴리이소부틸렌 매트릭스 중에 완전히 용해되어 존재하도록 조치가 취해져야하는 경우에 폴리이소부티렌 매트릭스가 제안된다. 매트릭스 내에 결정의 생성은 부정적인 것으로 고려된다. 폴리이소부틸렌 매트릭스는 상이한 분자량의 폴리이소부틸렌 및 바람직하게는 액체 파라핀 또는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록-중합체인 미네랄 오일을 함유한다.
DE 198 37 902는 클로니딘 투여에 특히 적합한 폴리이소부틸렌을 기반으로 한 경피 치료 시스템을 개시하지만, 언급된 활성 성분 중에 펜타닐도 확인된다. 펜타닐 패치의 예는 상기 특허에서는 나타나지 않고, 개시된 패치 내에 활성 성분이 고체로서 존재해야 한다는 지시도 상기 특허에서는 나타나지 않는다. 상기 특허는 패치로부터의 활성 성분의 방출에 대한 생체내 연구는 포함하고 있지 않다. 이들 패치의 폴리이소부틸렌층은 적어도 5 중량%의 충전제를 함유한다.
WO　2009/130039에서는 펜타닐 또는 이의 유사체를 투여하기 위한 경피 치료 시스템이 기술되며, 상기 시스템은 그의 후면층에 활성 성분을 함유하고 최대 4 중량%의 겔-형성제의 함량을 갖는 폴리이소부틸렌층이 적용된다. 이들 패치의 사용으로 공지의 펜타닐 패치에 비해 더 길고 더 균질한 방출이 달성된다.
EP 0 272 987은 또한 활성 성분을 투여하기 위한 패치를 개시하며, 이에는 특별히 설계된 지지층이 관련될 것으로 고려된다. 상기 특허의 일 실시예에서, 2개의 활성 성분 층을 함유하는 펜타닐 패치가 개시되며, 여기서 하나의 활성 성분 층은 폴리이소부틸렌층을 나타내고, 다른 활성 성분 층은 폴리디메틸 실록산 층을 나타낸다. 상기 특허는 폴리이소부틸렌 층으로부터의 활성 성분 유동이 폴리디메틸 실록산 층으로부터의 활성 성분 유동에 비해 실질적으로 더 낮음을 개시한다.
WO　2011/029948은 매트릭스 층이 각각 다른 조성물의 폴리이소부틸렌을 함유하는 2개의 층으로 구성된, 피부를 통해 펜타닐 또는 유사체를 투여하기 위한 경피 치료 시스템을 개시한다. 여기서 패치의 구성은 다층 코팅으로 인해 비교적 복잡하다.
US　2011/0020426은 고분자량의 폴리이소부틸렌 및 저분자량의 폴리이소부틸렌으로부터의 접착 조성물의 제조를 위한 방법을 개시한다. 상기 접착 조성물은 활성 성분을 투여하기 위한 패치에 적합하다. 활성 성분은 특별히 제한되지 않으며, 펜타닐은 긴 목록의 활성 성분에 하나의 활성 성분으로서 개시되어 있다. 실시예 중 어느 것도 펜타닐 패치에 관한 것이 아니다.
EP　1　625　845는 상이한 분자량의 2가지 유형의 폴리이소부틸렌의 접착층으로부터 펜타닐을 투여하기 위한 경피 치료 시스템을 개시한다. 접착층은 추가적으로 점착부여제 및 폴리부텐일 수 있는 유기 액체를 함유한다. US 2007/0009588 및 US 2006/0013865에서와 마찬가지로, EP 1 625 845은 펜타닐이 접착층 중에 완전히 용해되는 것이 중요함을 고려한다. 따라서, 점착부여제 및 유기 액체는 접착층 중에 펜타닐의 완전한 용해를 보장하도록 선택된다. 이 혼합물에서 펜타닐의 용해도가 최상이기 때문에, 바람직하게는, 유기 액체는 지방산 알킬 에스테르와 분지된 긴-사슬 알코올의 혼합물이다.
실제로 이로운 방식과 관련된 모든 특성을 갖춘 펜타닐 또는 이의 유사체의 투여를 위한 경피 치료 시스템을 제공하는 것은 매우 어려운 문제이다. 이러한 경피 치료 시스템은 전체 사용 기간에 걸쳐 충분한 활성 성분 방출을 보장해야할 뿐만 아니라, 추가로, 전형적으로 3일인 펜타닐 및 이의 유사체의 일반적 사용 기간을 보장하기 위해 충분한 접착 능력 및 피부 내성이 또한 보장되어야 한다. 더욱이, 경피 치료 시스템에서 어떠한 감지가능한 저온 유동도 발생하지 않아야 한다. 이러한 저온 유동의 경우에, 경피 치료 시스템은 저장 동안 사실상 거의 쓸모가 없게 된다. 마지막으로, 패치는 제조가 용이하고 비용-효과적이어야 하며, 활성 성분 부하가 가능한 한 적어야하고, 사용 후 잔여 활성 성분의 함량이 가능한 한 최소여야 한다.
선행 기술에서 제안된 폴리이소부틸렌 기반 패치는 선행 기술분야에서 전술한 원하는 특성의 일부를 충족한다. 예를 들면, EP　1　625　845에서 기술된 상이한 분자량의 2개의 폴리이소부틸렌의 매트릭스 층을 갖는 패치는 활성 성분을 만족스럽게 방출하는 것으로 나타났지만, 패치의 접착 성능이 만족스럽지 못했다. 패치의 불충분한 접착 성능으로, 더 긴 기간, 예컨대 3일 이상의 사용은 확실히 불가능하다. 또한, 패치 속으로 도입되는 활성 성분의 양이 중증 통증의 치료를 위한 멀티-데이(multi-day) 패치의 경우 너무 적었다. WO　2011/029948에서는 폴리이소부틸렌-기반 펜타닐 패치의 접착 특성을 향상시키고, 동시에 우수한 활성 성분 방출을 달성하는 방법이 밝혀졌다. 패치 속으로 도입될 수 있는 활성 성분의 양은 또한 수일에 걸쳐 중증 통증을 치료하기에 충분하다. 그러나, 개시된 패치는 저온 유동을 보이는 경향이 있고, 상이한 폴리이소부틸렌의 2개의 적층된 압력-민감성 접착층을 갖는 패치의 구성이 상대적으로 복잡하여, 패치의 제조가 비싸고, 비용이 많이 든다.
더욱이, 공지의 패치는 사용 후 유의미한 함량의 잔여 활성 성분을 나타낸다. 문헌 [H.G. Kress et al., European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 75(2010), 225-231]에 따르면, 상업적으로 이용가능한 Matrifen® 및 Durogesic DTrans® 패치에서 잔여 펜타닐의 측정된 함량은, 이들의 방출이 생물학적등가라고 하더라고, 각각 평균 82.3% 또는 52.3%이다. 따라서, Durogesic DTrans®에서 총 함량은 사용 전에 현저하게 더 높다. 그러나, 50 내지 80%의 범위인 사용 후 활성 성분의 잔여 함량은 경제학적 측면 뿐만 아니라, 특히 남용의 현저한 위험을 나타내므로 불리하다.
따라서, 전술된 유리한 특성의 조합을 갖는, 즉 활성 성분의 뛰어난 방출을 제공할 뿐만 아니라, 매우 우수한 접착성 및 훌륭한 사용 쾌적성을 제공하면서(각각 3일 이상 동안), 저장 동안 저온 유동을 전혀 보이지 않고, 낮은 활성 성분 투입으로 용이하고 값싸게 제조되며, 사용 후 잔여 활성 성분의 함량이 낮은, 펜타닐 또는 이의 유사체를 투여하기 위한 폴리이소부틸렌 기반 패치에 대한 필요성이 추가적으로 존재한다.
이에, 본 발명의 발명자들은 경피 치료 시스템의 매트릭스층의 폴리이소부틸렌의 점탄성 거동의 온도 의존성이 경피 치료 시스템의 관련 특성, 특히 a) 훌륭한 접착 특성, b) 저온 유동의 감소, c) 수 일에 걸친 높은 활성 성분 방출, 및 d) 사용 후 잔여 활성 성분의 낮은 함량의 특성 조합에 대해 결정적으로 중요함을 놀랍게도 밝혀냈다. 매트릭스층이 특정 온도 의존성을 나타내는 점탄성 특성을 갖는 폴리이소부틸렌으로 구성된 경피 치료 시스템은, 특히 상기 매트릭스 층이 또한 투과증강제 및 점착부여제를 포함할 때, 전술한 우수한 특성의 조합을 갖는 것이 밝혀졌다. 특히 매트릭스층 내에 존재하는 폴리이소부틸렌의 저장 모듈의 온도 의존성이 저온 유동을 예방하는데 중요한 역할을 하며, 동시에 적어도 3일의 기간에 걸쳐 매우 훌륭한 피부 내성을 갖는 높은 접착능을 제공하면서도, 여전히 활성 성분의 충분한 방출 및 잔여 활성 성분의 낮은 함량을 보장한다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. WO　2011/029948의 실시예에서 요구된 바와 같은 복잡한 다층 구성은 본 발명에 따른 경피 치료 시스템에서는 필요하지 않다.
따라서, 본 발명은 하기 a) 내지 c)를 포함하는, 피부를 통해 활성 성분을 투여하기 위한 경피 치료 시스템에 관한 것이다:
a) 후면층(back layer),
b) 활성 성분을 함유하는 압력-민감성 접착 매트릭스층; 및
c) 박리층(방출 라이너);
여기서 활성 성분은 펜타닐 또는 알펜타닐, 로르펜타닐(lorfentanil), 로펜타닐, 레미펜타닐, 및 트레펜타닐로부터 선택된 펜타닐의 유사체 또는 이들 활성 성분 중 하나의 염이고,
여기서 압력-민감성 접착 중합체로서 매트릭스층은 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B의 혼합물을 함유하며,
여기서 폴리이소부틸렌 A는 10℃ 내지 40℃의 온도 범위 내에서 실질적으로 일정한 값의 저장 모듈 G'를 가지고,
여기서 폴리이소부틸렌 B는 10℃ 내지 40℃의 온도 범위 내에서 온도가 증가함에 따라 계속적으로 감소하는 값의 저장 모듈 G'를 가지며,
여기서 저장 모듈 G'는 평행 플레이트 기하구조 및 평행 플레이트를 갖춘 레오미터를 사용하여 10 rad/초의 빈도로 선형 점탄성 범위 내에서 측정되고;
여기서 압력-민감성 접착 매트릭스층은 활성 성분 입자 형태로 비용해된 활성 성분을 함유한다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 활성 성분으로서 펜타닐 또는 알펜타닐, 카펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐, 및 트레펜타닐로부터 선택된 펜타닐의 유사체 또는 이들 활성 성분 중 하나의 염을 포함한다. 가장 바람직하게는, 활성 성분은 펜타닐이다. 하기에서, 본 발명은 활성 성분 펜타닐을 통해 실질적으로 설명된다. 그러나, 실시양태는 펜타닐의 주어진 유사체에 대해서도 상응하게 적용된다.
가장 단순한 국면에서 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 바람직한 구성은 도 1에 나타낸다. 적용시 피부에 마주하게 되는 경피 치료 시스템의 말단에 후면층(1)이 존재한다. 사용시 피부를 향하는 후면층(1)의 측면에는 저장소로도 지칭되는 압력-민감성 접착 매트릭스층(2)이 존재한다. 본 발명에 따른 바람직한 경피 치료 시스템은 현탁 패치, 즉 활성 성분이 압력-민감성 접착 매트릭스층 중에 부분적으로 비용해되어 현탁 패치이다. 도 1에 활성 성분 입자(4)가 도시된다.
압력-민감성 접착 매트릭스층이 대량의 활성 성분을 함유하여 활성 성분의 일부분이 활성 성분 입자로서 비용해된 형태로 존재하는 것이 본 발명에 따른 바람직한 경피 치료 시스템에 필수적이다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 제조에 있어서, 활성 성분은 바람직하게는 미분화된(micronized) 형태로 적용되며, 여기서 입자의 90% 이상은 50 ㎛ 보다 작으며, 바람직하게는 25 ㎛ 보다 작다. 또한 경피 치료 시스템의 매트릭스층 내의 활성 성분은 미분화된 형태로 존재하지만, 제제 중에 재배열 반응 및 경피 치료 시스템의 저장은 입자 크기의 변화를 초래할 수 있다. 또한 경피 치료 시스템 내에서, 바람직하게는 활성 성분 입자의 90% 이상이 100 ㎛ 보다 작고, 더욱 바람직하게는 50 ㎛ 보다 작으며, 특히 25 ㎛ 보다 작다. 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 제조의 경우, 바람직하게는 1 ㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 2 ㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 미분화된 펜타닐이 사용된다. 적용된 펜타닐에서 바람직하게는 입자의 90% 이상이 25 ㎛ 보다 작다. 이들 입자 크기는 바람직하게는 또한 완료된 경피 치료 시스템에서 발견된다. 경피 치료 시스템의 매트릭스층에서 활성 성분 입자의 입자 크기 및 입자 크기 분포는 통상의 광 현미경에 의해 가장 잘 측정될 수 있다. 일반적으로 사용된 현미경에 부합하는 통상의 컴퓨터 프로그램(이미지-프로세싱 시스템)을 사용하여 평가가 이루어진다. 달리 명시되거나 자명한 경우가 아닌 한, 입자 크기는 입자 직경과 관련된다.
미분화된 펜타닐에 대한 출발 물질로서, 그 자체로 임상적 적용에 적합한 상업적으로 이용가능한 펜타닐이 사용된다. 전형적으로, 이러한 펜타닐은 입자의 90%가 2,500 ㎛ 보다 작도록 입자 크기의 분포를 갖는다. 바람직하게는 입자의 약 90%가 약 1,000 ㎛ 보다 작고/작거나, 더욱 바람직하게는 입자의 50%가 약 100 ㎛ 보다 작다.
본 발명에 따르면, 바람직한 입자 크기를 제공하는 임의의 공지된 미분화 공정이 사용될 수 있다. 통상의 "제트 밀(jet mill)", 예를 들면 Hosokawa Alpine AG의 AS 유형 제트 밀을 사용하여 미분화된 펜타닐을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 적용된 미분화 방법에 의해서, 펜타닐 입자의 크기는 바람직하게는 평균 입자 크기가 상기 주어진 범위 내가 되도록 조정된다. 입자의 90% 이상이 바람직하게는 50 ㎛ 보다 작고, 더욱 바람직하게는 25 ㎛ 보다 작다.
활성 성분의 입자 크기 또는 입자 크기 분포를 측정하기 위해서, 각각, 다양한 방법, 예를 들면, Malvern Instrument의 장치, 예컨대 "Malvern MasterSizer X" 장치에서 사용된 바와 같은 빛 회절 방법(레이저 회절 분석), AVICEL PH® 제품의 낟알 크기 분포를 측정하기 위한 FMC에 의해 사용된 바와 같은 기계적 체 진탕(mechanical sieve shaking) 방법, 또는 예를 들면 ALPINA® 에어 제트 모델 200을 사용하여 수행될 수 있는 에어 제트 체(air jet sieve) 분석이 이용가능하다.
달리 명시되지 않는 한, (평균) 입자 크기 또는 입자 크기 분포 각각은 레이저 회절 분석 방법, 예를 들면 Malvern의 Mastersizer 2000 장치를 사용하여 측정된다.
활성 성분이 평균 입자 크기 및 입자 크기 분포의 표시(indication)를 통해 정의되는 경우, 본 발명에 따라 적용된 미분화된 활성 성분은 바람직하게는 20 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가지며, 활성 성분은 입자의 10% 미만이 30 ㎛ 이상의 크기를 가지고 입자의 10% 미만이 1 ㎛ 이하의 크기를 가지는 낟알 크기 분포(입자 크기 분포)를 가지는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 일반적으로 또한 압력-민감성 접착 매트릭스층을 덮는 커버층(3)을 가지며, 이는 패치의 사용 및 적용 전에 제거되어야만 한다.
가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 전적으로 후면층(1) 및 활성 성분을 함유하는 압력-민감성 접착 매트릭스층(2) 및 사용 전에 제거될 커버층(3)으로 구성된다.
경피 치료 시스템은 압력-민감성 접착 매트릭스층(2) 상에 환자의 피부에 본 발명에 따른 경피 치료 시스템 접착을 향상시키기 위한 추가적인 접착층 또는 오버테이프(overtape)를 갖는다. 오버테이프는 각각 활성 성분-함유층 또는 실제 TTS 보다 더 큰 추가적인 접착층이므로, 이에 따라 접착성을 향상시킨다. 그러나, 본 발명에 따르면, 이러한 추가적인 접착층 또는 오버테이프가 본 발명에 따른 경피 치료 시스템에서 필요하지 않으며, 그러므로 본 발명에 따르면, 경피 치료 시스템은 이러한 추가적인 접착층 또는 오버테이프 각각을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 이러한 접착층은 예를 들면, 또한 폴리이소부틸렌, 폴리실리콘, 또는 폴리아크릴레이트와 같은 공지된 다양한 압력-민감성 접착제로 구성될 수 있다,
압력-민감성 접착 매트릭스층(2) 상에 활성 성분의 방출을 제어하는 막을 적용하는 것이 또한 가능하다. 본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 구성에서 이러한 막은 필요하지 않지만, (예를 들면 안정성을 증가시키기 위해) 물론 적용될 수 있음이 밝혀졌다. 적합한 막은 선행 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌 비닐아세테이트를 기반으로 하여 구성될 수 있으며, 예를 들면 막은 마이크로-다공성 폴리프로필렌 포일일 수 있다. 적합한 막은 WO 2009/130039의 5 페이지에 개시되며 이의 내용은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
그러나, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템에서 이러한 막은 의무적인 것이 아니기 때문에, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 바람직하게는 이러한 막을 포함하지 않는다. 이러한 막이 여전히 존재한다면, 경피 치료 시스템이 피부에 접착하기 위해 그 막 상부에 다른 접착층이 존재한다.
따라서 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 특히 바람직한 실시양태에서, 경피 치료 시스템은 전적으로 후면층(1), 활성 성분을 함유하는 압력-민감성 접착 매트릭스층(2) 및 경피 치료 시스템의 사용 전에 제거되어야만 하는 박리층(3)으로 구성되고, 추가적인 접착층 또는 활성 성분의 전달을 제어하는 막은 존재하지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 경피 치료 시스템의 후면층(1)은 폐색성이다(즉, 조밀함). 이러한 후면층은 선행 기술분야에 공지이며, 예를 들면 폴리올레핀, 특히 폴리에틸렌, 폴리에스테르 또는 폴리우레탄으로 구성될 수 있다. 또한 한 층이 다른 층 위에 배열된 몇몇 상이한 중합체를 함유하는 층이 본 발명에 따른 경피 치료 시스템에서 후면층으로서 유리하게 적용될 수 있다. 후면층에 적합한 물질은 예를 들면, 제품명 Mediflex® 1000으로 Mylan Technologies Inc에 의해 상용화된 폴리올레핀이다. 다른 적합한 물질에 셀로판, 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스, 가소제-함유 비닐 아세테이트 비닐 클로라이드 공중합체, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 나일론, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 메타크릴레이트 공중합체, 선택적으로 코팅될 수 있는 종이, 직물 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름과 같은 폴리에스테르 필름이 포함된다. 특히 바람직하게는 알루미늄 필름 및 중합체 금속 복합 재료이다. 후면층의 두께는 당해 기술분야에서 통상적인 바와 같이, 예를 들면 10 ㎛ 내지 80 ㎛의 범위 내이며, 실시예에서 약 10-55 ㎛의 공칭(nominal) 두께를 갖는 후면층을 적용하였다.
패치의 후면층 상에는 선행 기술분야에서 공지된 바와 같은 커버층이 존재할 수 있다. 바람직하게는, 커버층은 후면층 상에 느슨하게 놓이며, 정전기력에 의해 유지된다. 이러한 커버층은 예를 들면 그 내용의 전체가 참조로서 활용되는 EP 1 097 090에 기술되어 있다. 커버층은 비점착성인, 예를 들면 후면층 상에 놓인 측면위에서 적어도 실리콘화되거나 불소화된다.
압력-민감성 접착 매트릭스층 상에 놓인 박리층(3)은 또한 보통 방출 라이너로서 지칭된다. 전형적으로, 박리층은 압력-민감성 접착 매트릭스층에 적용되어 압력-민감성 접착 매트릭스층이 예를 들면 포장에 달라붙어 경피 치료 시스템을 사용하기 전에 제거되는 것을 예방한다. 상기 박리층은 바람직하게는 선택적으로 또한 대사될 수 있는 중합체성 물질로 만들어진다. 적용된 중합성 물질의 예는 바람직하게는 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 뿐만 아니라 선택적으로 상응하는 중합체로 표면이 코팅된 종이이다. 더욱 바람직하게는, 박리층은 한쪽 또는 양쪽 측면 상에 불소중합체로 코팅되거나 실리콘화된다. 상용화된 불소중합체-코팅되거나 실리콘화된 폴리에스테르 필름, 예를 들면 Primeliner 75 ㎛ 또는 100 ㎛(Loparex, NL) 일 측면 위에 실리콘화된 무역 상품(trade product), 뿐만 아니라 3M의 Scotchpak 1022 또는 Scotchpak 9742 한쪽 상에 불소중합체-코팅된 무역 상품이 바람직하다.
활성 성분을 함유하는 압력-민감성 접착 매트릭스층의 조성물이 본 발명에 따라 중요하다. 매트릭스층에 사용된 폴리이소부틸렌은 충분하며 가능한한 완전하게 활성 성분 방출을 보장하도록 아주 주의깊게 선택되어야 할 뿐만 아니라, 이와 동시에 적어도 3일의 기간에 걸쳐 피부 상에 눈에 띄는 피부 자극 없이 충분한 접착과 저장 동안 저온 유동의 최소화도 보장해야 한다. 상응하는 중합체의 선택은 경피 치료 시스템이 사용되는 온도와 다른 온도에서 저장된다는 사실로 인해 복잡하다. 경피 치료 시스템은 실온에서 저장된 후, 약 32℃의 온도를 갖는 인간 피부에 적용된 압력-민감성 접착층과 함께 저장된다. 이 온도에서, 경피 치료 시스템은 그후 충분하게 접착하고, 충분하며 가능한 한 완전한 활성 성분 방출을 나타내야 한다.
본 발명에 따르면, 경피 치료 시스템은 특히 또한 적용 온도(피부 온도 = 32℃)에서 저온 유동이 현저하게 낮으며 온도가 증가함에 따라 감소하는 것으로 놀랍게도 밝혀졌다. 그러나, 경피 치료 시스템이 종종 저장되는 온도에서 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 또한 특히 낮은 저온 유동을 갖는다.
본 발명에 따르면, 폴리이소부틸렌의 저장 모듈의 온도 의존성이 경피 치료 시스템의 특성에 대해 결정적인 영향을 미치는 것을 현재 놀랍게도 밝혀냈다. 잔존 활성 성분의 아주 낮은 함량까지 뛰어난 활성 성분 방출과 동시에 피부에 대한 압력-민감성 접착 매트릭스층의 우수하고 장기적인 접착 및 경피 치료 시스템의 저장 동안 저온 유동의 실질적인 부재가 2개의 폴리이소부틸렌의 혼합물이 압력-민감성 접착 매트릭스 물질로서 사용되는 경우 달성될 수 있음을 규명하였는데, 여기서 2개의 폴리이소부틸렌 중 하나는 본 명세서에서 폴리이소부틸렌 (A)로 지칭되는 것으로, 10 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 60℃ 및 특히 0 내지 80℃의 온도 범위 내에서, 실질적으로 저장 모듈 G'의 온도 의존성을 전혀 나타내지 않는 반면, 본 명세서에서 폴리이소부틸렌 (B)로서 지칭되는 두 번째 폴리이소부틸렌은 온도가 증가함에 따라 계속적으로 감소하는 저장 모듈 G'를 갖는 것이다. 이러한 놀라운 발견으로 인해, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템이 개발되었다.
저장 모듈 G' 뿐만 아니라 소실 모듈 G''는 점탄성 물질을 특징짓는 당업자에게 공지된 매개변수이다. 점탄성 중합체의 탄성 부분의 강도는 저장 모듈 G'에 의해 기술되고, 점탄성 중합체의 점성 부분의 강도는 손실 모듈 G'에 의해 기술되는 것으로 가정된다. 손실 모듈 G''와 저장 모듈 G'로부터의 지수, G''/G'는 손실 탄젠트 tan δ로서 지칭된다. 본 발명에서 G' 및 G''의 측정에 대한 빈도는 10 rad/초로 일정하게 유지된다. 본 발명의 범주에서, 저장 모듈 G' 및 손실 모듈 G''는 TA-Instruments, [Newcastle, Delaware, USA]의 Rheometrics RDA-III 장치(평행 플레이트, 직경 8 mm, 거리 2-2.5 mm)를 사용해 측정된다. G' 및 G''의 측정은 선형 점탄성 영역에서의 측정시 낮은 변위 스트레스에서 수행되므로, 따라서 스트레스에 독립적이다. 나머지에 대해, G' 및 G''는 DIN EN ISO 6721-1:2011의 규정에 따라 측정된다.
폴리이소부틸렌은 당해 기술분야에 공지이며, 또한 많은 회사들에 의해 특히 용액의 형태로 제공된다. 폴리이소부틸렌은 통상의 안정화제 또는 보존제를 함유할 수 있다. 본 발명의 범주에서 사용된 바와 같은, 용어 "폴리이소부틸렌"은 통상의 보존제 및/또는 안정화제를 함유하거나 함유하지 않는 폴리이소부틸렌을 포함한다.
분자량 분포 외에 저장 모듈 G'는 폴리이소부틸렌의 특성화에 대한 전형적인 매개변수이다. 특정한 저장 모듈 G'를 특징으로 하는 폴리이소부틸렌은 상업적으로 이용가능하다. 본 발명의 실시예에서 사용된 폴리이소부틸렌 용액은 Henkel Corporation [Bridgewater, USA]으로부터 수득할 수 있지만, 물론 경쟁 제품도 또한 사용될 수 있다. 저장 모듈의 바람직한 특징은 상응하는 폴리이소부틸렌을 제공하도록 폴리이소부틸렌의 제조업체에게 충분히 지시된다. 물론, 저장 모듈은 용매가 제거된 후 폴리이소부틸렌 상에서 측정된다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B의 혼합물을 함유하는 압력-민감성 접착 매트릭스층을 갖는다.
폴리이소부틸렌 A는 10 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 60℃ 및 특히 0 내지 80℃ 범위 내에서 실질적으로 일정한 저장 모듈 G'를 특징으로 하며, 상기 온도 범위 내에서 저장 모듈 G'는 정체기를 갖는다. "실질적으로 일정한"에 의해서, 적어도 10 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 60℃ 및 특히 0 내지 80℃ 범위의 온도 내에서 온도에 대한 저장 모듈 G' 값(로그로서)의 플롯팅(plotting)에서 평평한 정체기가 나타남이 본 발명에 따라 이해된다. 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 바람직한 실시양태에서, "실질적으로 일정한"은 주어진 온도 범위에서 저장 모듈 G'에 대한 값 중 어느 것도 40℃에서의 저장 모듈의 값으로부터 50% 초과(절대적, 즉 비-로그적), 더욱 바람직하게는 25% 초과(절대적) 및 특히 5% 초과(절대적)하여 하향으로 벗어나지 않고, 저장 모듈 G'에 대한 값 중 어느 것도 100% 초과(절대적), 바람직하게는 50% 초과(절대적), 더욱 바람직하게는 25% 초과(절대적)하여 상향으로 벗어나지 않음을 의미한다.
폴리이소부틸렌 A의 경우, 10 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 60℃ 및 특히 0 내지 80℃의 범위 내에서 정체기의 절대값은 바람직하게는 5x104 파스칼 내지 5x106 파스칼 범위 내, 특히 105 내지 106 파스칼 범위 내 및 가장 바람직하게는 105 파스칼 내지 5x105 파스칼 범위 내이다. 폴리이소부틸렌 A의 분자량 분포는 저장 모듈 G'에 대한 값이 충족하는 한, 본 발명과 관련이 없다.
폴리이소부틸렌 A는 예를 들면, 2개 이상의 폴리이소부틸렌을 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 저장 모듈에 대한 바람직한 특징을 갖는 폴리이소부틸렌이 생성된다. 그러나, 바람직하게는 폴리이소부틸렌 A는 개별 폴리이소부틸렌이다. 적합한 폴리이소부틸렌에 대한 일례는 Henkel Corporation [Brigewater, USA]의 제품 Durotak 87-625A이다. 상용 제품 Durotak 87-625A에 대한 저장 모듈 G'의 특징(tan δ로서 또는 손실 탄젠트로서도 지칭되는 손실 모듈 G''와 저장 모듈 G'로부터의 지수 특징과 함께)을 도 2에 나타낸다.
제품 Durotak 87-625A가 본 발명에 따른 폴리이소부틸렌 A로서 바람직하지만, 물론 또한 저장 모듈의 온도 의존성은 본 발명에 따른 범위 내인 다른 제조업체 또는 동일한 제조업체의 상응하는 제품이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 압력-민감성 접착 매트릭스층에서 폴리이소부틸렌 A는 본 명세서에서 폴리이소부틸렌 B로서 지칭된 제2 폴리이소부틸렌과의 혼합물로 존재한다.
또한 폴리이소부틸렌 B는 이의 저장 모듈 G'를 특징으로 한다. 폴리이소부틸렌 A와 달리, 폴리이소부틸렌 B에서 저장 모듈은 10 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 60℃ 및 특히 0 내지 80℃의 범위 내에서 계속적으로 감소해야하고, 각각의 범위의 더 낮은 온도에서 폴리이소부틸렌 B의 저장 모듈 G'에 대한 값은 각각의 범위의 더 높은 온도의 것에 비해 현저히 더 높다. 일반적으로 0℃에서 폴리이소부틸렌 B의 저장 모듈 G'는 80℃에서와 비교해 적어도 2배 만큼 높고(절대적), 바람직하게는 0℃에서 80℃에서와 비교해 적어도 5배 만큼 높고(절대적), 특히 바람직하게는 0℃에서 폴리이소부틸렌 B의 저장 모듈 G'는 80℃에서와 비교해 적어도 10배 만큼 높다(절대적). 일반적으로, 폴리이소부틸렌 B에서 또한 10℃의 온도에서 저장 모듈 G'는 40℃의 온도에 비해 적어도 2배 만큼 높고(절대적), 바람직하게는 적어도 3배 만큼 높다(절대적).
폴리이소부틸렌 B에서 0℃에서의 저장 모듈 G'의 절대값은 바람직하게는 5x104 파스칼 내지 5x106 파스칼 범위 내, 특히 5x104 파스칼 내지 106 파스칼 범위 내, 특히 바람직하게는 105 내지 106 파스칼 범위 내이다. 폴리이소부틸렌에서 80℃에서의 저장 모듈 G'의 절대값은 바람직하게는 5x102 파스칼 내지 5x104 파스칼 범위 내, 더욱 바람직하게는 5x102 파스칼 내지 104 파스칼 범위 내 및 특히 103 내지 104 파스칼 범위 내이다.
폴리이소부틸렌 B에서 10℃에서의 저장 모듈 G'의 절대값은 바람직하게는 2x104 파스칼 내지 106 파스칼 범위 내, 특히 5x104 파스칼 내지 106 파크칼 범위 내이다. 폴리이소부틸렌 B에서 40℃에서의 저장 모듈 G'의 절대값은 바람직하게는 5x103 파스칼 내지 2x105 파스칼 범위 내, 더욱 바람직하게는 104 파스칼 내지 105 파스칼 범위 내이다. 폴리이소부틸렌 B에서 60℃에서의 저장 모듈 G'의 절대값은 바람직하게는 5x102 파스칼 내지 105 파스칼 범위, 더욱 바람직하게는 5x103 파스칼 내지 5x104　파스칼 범위 내이다. 폴리이소부틸렌 A를 사용하는 것과 마찬가지로, 폴리이소부틸렌 B의 경우도 또한, 저장 온도 G'가 본 발명에 따라 요구되는 온도 의존성을 갖는 한, 분자량 분포는 본 발명과 관련이 없다.
더불어, 본 발명에 따른 과제를 해결하기 위한 이러한 경피 치료 시스템은 저장 모듈 대 손실 모듈의 특정한 비를 갖는 것이 바람직함이 밝혀졌다. 이런 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 30℃에서 손실 탄젠트 δ의 값에 의해 추가적으로 주어질 수 있다. 따라서, 폴리이소부틸렌 A에서 30℃에서의 손실 탄젠트 δ는 바람직하게는 10-2 내지 5x10-1 범위 내, 더욱 바람직하게는 5x10-2 내지 5x10-1 범위 내이다. 본 발명에 따른 폴리이소부틸렌 B에서 30℃에서의 손실 탄젠트 δ는 바람직하게는 5x10-1 내지 10 초과의 범위 내, 특히 6x10-1 내지 5의 범위 내이다. 다시 말하면, 본 발명의 경피 치료 시스템에서, 폴리이소부틸렌 B의 30℃에서의 손실 탄젠트는 바람직하게는 폴리이소부틸렌 A의 것보다 더 높다.
폴리이소부틸렌 A를 사용하는 것과 마찬가지로, 폴리이소부틸렌 B의 경우도 또한 예를 들면 2개 이상의 폴리이소부틸렌을 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 저장 모듈 G'에 대한 바람직한 특성을 갖는 폴리이소부틸렌이 생성된다. 바람직하게는, 폴리이소부틸렌 B는 개별 폴리이소부틸렌이다. 적합한 폴리이소부틸렌 B의 일례는 Henkel Corporation [Bridgewater, USA]의 제품 Durotak 87-626A이다. 상용 제품 Durotak 87-626A에 대한 저장 모듈 G'의 특징(tan δ(또는 손실 탄젠트)로서 지칭되는 손실 모듈 G''와 저장 모듈 G'로부터의 지수 특징과 함께)이 도 3에 나타낸다.
본 발명에 따른 제품 Durotak 87-626A가 폴리이소부틸렌 B로서 바람직하지만, 물론 또한 저장 모듈의 온도 의존성이 본 발명에 따른 범위 내인 다른 제조업체 또는 동일한 제조업체의 상응하는 제품이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 압력-민감성 접착 매트릭스층이 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B를 함유하고, 폴리이소부틸렌 A 및/또는 폴리이소부틸렌 B가 바람직하게는 각각 하나의 폴리이소부틸렌 또는 각각 상이한 평균 분자량의 적어도 2개의 폴리이소부틸렌의 혼합물로 구성되기 때문에, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 압력-민감성 접착 매트릭스는 상이한 평균 분자량의 2개, 3개, 4개 이상의 폴리이소부틸렌을 가질 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 평균 분자량이 언급되는 경우, 달리 명백하게 명시하거나 상황으로부터 초래되지 않는 한 평균 중량 평균 분자량의 의미이다.
본 발명에 따르면, 개별 폴리이소부틸렌은 개별 단량체로부터의 폴리이소부틸렌의 중합화에서 수득된 분자량 분포에 상응하는 숄더(shoulder) 없이 단일 피크를 갖는 분자량 분포를 갖는 것으로 추측된다. 본 발명에 따른 단순한 중합화에 의해 제조된 상이한 분자량의 2개의 폴리이소부틸렌을 혼합하는 경우, 이는 2개의 폴리이소부틸렌의 혼합물이다. 본 발명에 따르면, 2개의 폴리이소부틸렌의 혼합물은 2개의 폴리이소부틸렌의 혼합물의 분자량 분포가 2개의 상이한 분자량에서 2개의 피크를 가지거나 분자량 분포가 하나의 숄더를 갖는 1개의 피크를 나타내는 것(혼합된 폴리이소부틸렌의 평균 분자량이 서로 너무 가까워서 2개 분리된 피크가 전혀 나타나지 않음)을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템에서, 압력-민감성 접착 매트릭스층은 이의 저장 모듈의 온도 의존성에 의해 달라지는 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B의 혼합물로 구성된다. 일반적으로, 폴리이소부틸렌 A는 또한 폴리이소부틸렌 B와는 다른 평균 분자량을 갖는다. 따라서, 일반적으로 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B의 혼합물의 분자량 분포는 적어도 2개의 피크를 가질 것이며, 이중 하나는 폴리이소부틸렌 A에 해당하고, 나머지 하나는 폴리이소부틸렌 B에 해당한다. 반면에 폴리이소부틸렌 A 및/또는 폴리이소부틸렌 B는 상이한 분자량의 적어도 2개의 폴리이소부틸렌으로 제조되는 것이 가능하였다. 그러나, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템에서, 압력-민감성 접착 매트릭스층은 바람직하게는 분자량 분포에서 분리된 피크 또는 숄더를 나타내는 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 압력-민감성 접착 매트릭스층 내에 각각의 폴리이소부틸렌을 갖는 2개의 폴리이소부틸렌으로 구성된다.
폴리이소부틸렌 A 또는 B 각각이 폴리이소부틸렌의 혼합물인 경우, 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B를 구성하는 개별 폴리이소부틸렌은 각각 폴리이소부틸렌 A 또는 B에 대한 저장 모듈의 바람직한 온도 의존성이 수득되도록 선택된다.
선행 기술분야에서 폴리이소부틸렌 또는 몇몇 폴리이소부틸렌의 혼합물의 분자량 분포는 예를 들면 폴리스티렌 표준에 대하여 겔 침투 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정될 수 있다.
압력-민감성 접착 매트릭스층 내의 폴리이소부틸렌 A의 양에 대한 압력-민감성 접착 매트릭스층 내의 폴리이소부틸렌 B의 양은 당업자에 의해 적절하게 조정될 수 있다. 일반적으로, 매트릭스층 내의 폴리이소부틸렌 A : 폴리이소부틸렌 B의 중량비는, 각각 2개의 폴리이소부틸렌의 총 중량을 기준으로, 10% (A) : 90% (B) 내지 60% (A) : 40% (B), 바람직하게는 20% (A) : 80% (B) 내지 50% (A) : 50% (B), 더욱 바람직하게는 20% (A) : 80% (B) 내지 40% (A) : 60% (B), 및 특히 25% (A) : 75% (B) 내지 35% (A) : 65% (B)의 범위 내이지만, 매트릭스층 내의 폴리이소부틸렌 B의 함량은 바람직하게는 폴리이소부틸렌 A의 함량보다 더 높다. 매트릭스층 내의 폴리이소부틸렌 A의 양은, 매트릭스층의 총 중량을 기준으로 한 중량 퍼센트로서 각각, 바람직하게는 10 내지 25% 범위 내, 더욱 바람직하게는 10 내지 20% 범위 내, 특히 12 내지 20% 범위 내, 특히 16 내지 18% 범위 내이다. 매트릭스층 내의 폴리이소부틸렌 B의 함량은 매트릭스층의 총 중량을 기준으로 한 중량 퍼센트로서 각각, 바람직하게는 30 내지 60% 범위 내, 더욱 바람직하게는 30 내지 50% 범위 내, 특히 40 내지 45% 범위 내이다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스층은 활성 성분 뿐만 아니라 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B를 함유한다. 추가적으로, 매트릭스층은 바람직하게는 또한 투과 인핸서를 함유한다. 투과 인핸서로서 선행 기술분야에 공지된 임의의 투과 인핸서가 활성 성분 펜타닐에 대해 사용될 수 있다. 카르복실산 에스테르가 본 발명에 따라 특히 바람직하고, 본 명세서에서는 특히 지방산 에스테르가 사용된다. 미리스트산 이소프로필 에스테르(이소프로필 미리스테이트) 및 올레산 올레일 에스테르(올레일 올리에이트)가 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 매트릭스의 사용에 의해, 투과 인핸서 이소프로필 미리스테이트가 바람직한 특성을 갖는 경피 치료 시스템을 제공하는데 특히 적합함이 놀랍게도 밝혀졌다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스층 내에 투과 인핸서의 함량은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 일반적으로 매트릭스층의 총 중량을 기준으로, 2 내지 20 중량% 범위 내, 특히 바람직하게는 매트릭스층의 총 중량을 기준으로, 5 내지 15 중량%, 예를 들면 10 중량% 범위 내이다. 투과 인핸서로서 이소프로필 미리스테이트를 사용하는 경우, 본 발명에 따른 매트릭스층의 총 중량을 기준으로, 8 내지 15 중량% 범위가 특히 이로운 것으로 증명되었다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 압력-민감성 접착 매트릭스층은 또한 점착부여제를 함유한다. 점착부여제로서 폴리부텐이 특히 적합하지만, 폴리이소부틸렌에 적합한 다른 점착부여제, 예를 들면 로진, 테르펜 수지 또는 석유 수지가 사용될 수 있다. 그러나, 폴리부텐이 점착부여제로서 바람직하며, 특히 700 내지 6000, 특히 900 내지 4000 범위 내의 수 평균 분자량을 갖는 폴리부텐, 예를 들면 2500의 수 평균 분자량을 갖는 Indopol H-1900 제품이 바람직하다. 폴리부텐은 이소부틸렌/부텐 공중합체이다.
나아가, 점착부여제로서 수소화되거나 비-수소화된 로진, 특히 수소화된 로진이 바람직하다. 이에 대한 일례로서, Eastman Chemical Middelburg BV [Den Haag, Netherlands]의 상용 제품 Foral®105-E이 언급될 수 있다.
점착부여제, 특히 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스층 내의 폴리부텐의 함량은, 각각 매트릭스층의 총 중량을 기준으로, 통상 0 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 내지 35 중량%, 특히 10 내지 30 중량%, 예를 들면 약 25 중량%이다.
투과 인핸서로서 이소프로필 미리스테이트를 사용하는 경우, 1800 내지 2800의 범위 내인 평균 수 분자량을 갖는 폴리부텐을, 즉 본 발명에 따른 매트릭스층의 총 중량을 기준으로, 22 내지 28 중량%로 사용하는 것이 특히 유리함이 놀랍게도 밝혀졌다.
더욱이, 본 발명에 따라 바람직한 Indopol 1900, 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B의 비를 이용해서, 20℃ 미만의 전형적인 저장 온도에서 및 피부에 적용 후(즉, >30℃의 온도로), 경피 치료 시스템 내에 저온 유동은 특히 낮다.
본 발명에 따르면, 바람직하게는 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스층 내에는 추가적인 성분이 존재하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스층은 바람직하게는 활성 성분, 폴리이소부틸렌 A, 폴리이소부틸렌 B, 투과 인핸서(특히 카르복실산 에스테르, 바람직하게는 이소프로필 미리스테이트 또는 올레일 올리에이트, 특히 바람직하게는 이소프로필 미리스테이트), 및 점착부여제(특히 바람직하게는 폴리부텐, 특히 Indopol H-1900)로 구성된다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스층은 특히 바람직하게는 겔-형성제가 없다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 매트릭스는 바람직하게는 분지쇄 고급 알코올을 전혀 갖지 않고, 특히 바람직하게는 고급 알코올을 전혀 갖지 않는 것으로, 여기서 분지쇄 고급 알코올 또는 고급 알코올은 5개 이상의 탄소 원자를 갖는 알코올을 의미한다.
바람직한 실시양태에서, 폴리이소부틸렌 A는 예를 들면 약 1,100,000 g/mol의 평균 점성-평균 분자량을 갖고, 폴리이소부틸렌 B는 약 30,000 내지 약 60,000 g/mol, 바람직하게는 약 40,000 또는 55,000 g/mol의 평균 점성-평균 분자량을 갖는다. 이 실시양태에서, 패치는 점착부여제 및 투과 인핸서를 추가로 함유하는데, 특히 약 2500 g/mol의 수 평균 분자량을 갖는 폴리부텐인 Indopol H 1900 점착부여제, 및 투과 인핸서로서 특히 올레일 올리에이트 또는 이소프로필 미리스테이트를 함유하며, 여기서 폴리부텐은 바람직하게는 23 내지 28 중량%의 양으로 존재하고, 이소프로필 미리스테이트 또는 올레일 올리에이트 각각은 8 내지 15 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템에서, 매트릭스층은 바람직하게는 인간에서 무통증을 유도하고 적어도 3일, 바람직하게는 3일(패치의 투여 시점을 기준으로 함) 동안 무통증을 유지하기에 충분한 양의 펜타닐 또는 이의 유사체를 갖는다. 매트릭스층은 무통증을 유도하고 적어도 3일, 특히 3일 내지 7일의 기간 동안 무통증을 유지하기에 충분한 양의 펜타닐 또는 이의 유사체를 함유하는 것이 또한 바람직하다.
적용될 활성 성분의 절대량은 다양한 인자, 특히 적용될 패치의 크기 및 적용 기간에 의존한다. 바람직하게는, 경피 치료 시스템은, 각각 매트릭스층의 총 중량을 기준으로, 3 내지 15 중량%, 특히 바람직하게는 3 내지 10 중량%, 특히 4 내지 8 중량%, 4 내지 6 중량% 또는 5 내지 6 중량%, 예를 들면 약 6 중량%의 양으로 활성 성분(특히, 펜타닐)을 함유한다. 매트릭스층의 정확한 조성 및 사용된 활성 성분의 양에 의존적으로, 활성 성분은 매트릭스층 내에 완전히 용해되어 존재하거나 매트릭스층 내에 비용해된 개별 활성 성분 입자로 존재한다. 개별 활성 성분 입자가 매트릭스층 내에 비용해되는 경우 이를 현탁 패치라고 말한다. 현탁 패치는 본 발명에 따라 바람직하고, 도 1에 나타내며, 참조 번호 4는 매트릭스층 내에 고체 활성 성분 입자를 나타낸다.
전술한 설명으로부터, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 바람직한 실시양태는 매트릭스층이 하기 표에 요약된 바와 같은 조성물을 갖는 결과를 나타낸다.
Figure pct00001
Figure pct00002
전술한 표 내의 중량 비율은 각각 매트릭스층의 총 중량과 관련된다. 본 발명에 따른 매트릭스층의 단위 면적 당 중량은, 각각 건조된 매트릭스층의 단위 면적 당 중량을 기준으로, 바람직하게는 20 g/㎡ 내지 100 g/㎡의 범위 내, 특히 30 g/㎡ 내지 70 g/㎡의 범위 내이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 특히 상기 기술된 바와 같은 의도된 착용 시간 동안 통증의 완화를 위한 경피 시스템과 관련된 것으로, 여기서 전형적으로 1 내지 7일, 바람직하게는 3 내지 7일, 특히 3일의 의도된 착용 기간 동안 피부에 적용한 후, 매트릭스층은 활성 성분의 초기 함량의 전형적으로 35% 미만, 바람직하게는 25% 미만, 더욱 바람직하게는 20% 미만, 더욱더 바람직하게는 15% 미만, 특히 10% 미만, 예를 들면 8%, 7%, 6%, 또는 5%의 활성 성분의 잔존 함량을 갖는다. 전형적으로, 활성 성분의 잔존 함량은 활성 성분의 초기 함량의 35% 내지 10% 미만의 범위 내, 바람직하게는 25% 내지 2% 미만, 더욱 바람직하게는 20% 내지 3% 미만의 범위 내, 더욱 바람직하게는 15% 내지 4% 미만의 범위 내이다. 활성 성분의 초기 함량은 상기 정의된 바와 같이 매트릭스층 내에 적용될 활성 성분의 절대량과 관련된다. 활성 성분의 잔존 함량(%로)은 매트릭스층의 활성 성분의 잔존 함량의 절대량과 적용될 활성 성분의 절대량으로부터의 지수에서 얻는다. 매트릭스층의 활성 성분의 잔존 함량의 절대량은 의도된 착용 시간 동안, 전형적으로 1 내지 7일, 바람직하게는 3 내지 7일, 예를 들면, 3일 동안 피부에 적용된 후 경피 시스템에 남아 있는 활성 성분의 양이다. 경피 시스템의 활성 성분의 잔존 함량의 절대량은 선행 기술분야에 공지된 방법을 사용해 측정될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 사용된 경피 시스템의 매트릭스층은 적합한 용매 중에 용해될 수 있고, 용액 중에 활성 성분의 총량은 예를 들면 크로마토그래피 방식으로 측정될 수 있다.
특히 매트릭스층 내에 상기-언급된 중합체를 선택함으로써 낮은 활성 성분 투입에도 불구하고 훌륭한 활성 성분 유동, 및 이에 따른 경피 시스템의 의도된 적용 기간에 걸쳐 빠른 전달 속도 및 활성 성분의 매우 낮은 잔존 함량까지 실현될 수 있음이 놀랍게도 밝혀졌다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 적어도 하나의 의료 기관에 의해 승인된 경피 치료 시스템의 것과 상응하는 활성 성분 전달 속도를 갖는다. 이러한 전형적인 전달 속도는 약 12.5 ㎍/h 내지 약 100 ㎍/h, 바람직하게는 12.5　㎍/h, 25　㎍/h, 50　㎍/h, 75　㎍/h 및/또는 100　㎍/h의 범위 내이다. 일 실시양태에서, 경피 치료 시스템은 적어도 100 ㎍/h 이상, 바람직하게는 적어도 100 ㎍/h 이상 내지 약 300　㎍/h, 특히 약 150 ㎍/h 내지 약 250 ㎍/h, 예를 들면, 약 200 ㎍/h 또는 250 ㎍/h의 전달 속도를 갖는다. 바람직하게는, 전달 속도는 공지된, 특히 승인된 경피 치료 시스템과 비교해 낮은 활성 성분 부하(경피 치료 시스템에서 활성 성분의 절대량)에서 달성된다. 빠른 전달 속도에서 본 발명에 따라 달성된 활성 성분의 낮은 잔존 함량으로 인해, 경피 시스템 내에 남아있는 사용되지 않은 활성 성분에 의한 불필요한 비용을 회피할 뿐 아니라, 여전히 활성 성분의 잔존 함량을 갖는 사용된 경피 시스템에 의한 위험 및 남용 잠재성이 감소된다. 따라서, 본 발명은 사용 후 잔존 활성 성분의 상기-언급된 함량을 갖는 상기 정의된 바와 같은 경피 치료 시스템을 착용하는 것과 관련된다.
본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 선행 기술분야에 기본적으로 공지된 방법에 따라 제조된다. 이를 위해, 활성 성분은 투과 인핸서 중에 분산된다. 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B는 또한 적합한 용매, 특히 액체 알칸, 특히 5 내지 7개 탄소 원자를 갖는 알칸, 예를 들면, 헵탄 중에 용해된다. 용해된 폴리이소부틸렌은 교반 하에 분산된 펜타닐과 혼합된다. 이어서, 점착부여제가 선택적으로 첨가되고 교반은 균질 코팅 덩어리가 형성될 때까지 지속된다. 그후 균질 코팅 덩어리를 박리층에 포함하고 가열 하에 건조시켜 용매의 잔존 함량을 가능한 한 낮게 만든다. 바람직하게는, 용매의 잔존 함량은 1% 미만, 특히 0.5% 미만이다. 건조된 매트릭스를 후면층과 함께 코팅하여, 적층체를 형성한다. 이 적층체로부터 적합한 크기의 패치를 찍어낸다(punch out).
본 명세서에 기술된 경피 치료 시스템은 본 발명에 따른 전술한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 따라서 본 발명은 본 발명에 따른 경피 치료 시스템의 제조를 위한 방법 및 상기 방법에 따라 수득가능한 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
더불어, 본 발명은 또한 경피 치료 시스템의 매트릭스층의 제조를 위한 상기 기술된 바와 같은 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B의 혼합물의 사용 또는 상기 기술된 바와 같은 펜타닐 또는 펜타닐의 유사체의 투여를 위한 이러한 매트릭스층의 사용에 관한 것으로, 여기서 전형적으로 1 내지 7일, 바람직하게는 3 내지 7일, 특히 3일의 의도된 착용 기간 동안 피부에 적용 후 경피 치료 시스템의 매트릭스층은 매트릭스에 대해 상기 정의된 바와 같은 활성 성분의 잔존 함량, 특히 활성 성분의 초기 함량의 35% 미만, 바람직하게는 25% 미만, 더욱 바람직하게는 20% 미만, 더욱더 바람직하게는 15% 미만, 특히 10% 미만, 예를 들면 8%, 7%, 6%, 또는 5% 미만을 갖는다. 또한, 본 발명은 경피 치료 시스템의 매트릭스층의 제조를 위한 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B의 이러한 혼합물의 사용, 또는 특히 사용 후에 남용 또는 오용으로부터 보호되는 경피 치료 시스템 내에 이러한 매트릭스층의 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 실질적으로 일정한 방출, 특히 상기-언급된 전달 속도에서 경피 치료 시스템의 크기를 감소시키기 위한 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B의 혼합물의 사용에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따르면, 경피 치료 시스템의 매트릭스층의 제조를 위해 폴리에소부틸렌 A 및 폴리에소부틸렌 B의 혼합물이 사용되거나 이러한 매트릭스층이 예를 들면 Matrifen® 및 Durogesic DTrans®와 같은 상업적으로 입수가능한 경피 치료 시스템과 비교해 일정한 방출 프로파일에서 경피 치료 시스템의 크기를 감소시키도록 경피 치료 시스템 내에 적용되며, 이는 생물학적등가이다. 그러므로, 본 발명에 따르면, 상용 제품, 특히 상업적으로 입수가능한 Matrifen® 또는 Durogesic DTrans®와 생물학적등가이며, 작은 크기를 갖는 경피 치료 시스템이 제공된다. 작은 경피 치료 시스템의 사용은 특히 미용적 이유로 바람직하다.
최종적으로, 본 발명은 경피 치료 시스템의 매트릭스층의 제조를 위한 상기 기술된 바와 같은 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B의 혼합물의 사용 또는 상기 정의된 바와 같은 전달 속도, 특히 적어도 200 ㎍/h, 예를 들면, 적어도 250 ㎍/h를 갖는 경피 치료 시스템 내에 이러한 매트릭스층의 사용에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 80 c㎡ 미만, 더욱 바람직하게는 60 c㎡ 미만, 더욱더 바람직하게는 50 c㎡ 미만, 특히 45 c㎡ 미만의 크기를 갖는다.
본 발명에 따르면, 특이적 폴리아크릴레이트를 기반으로 하는 압력-민감성 접착 매트릭스층을 갖는 다음의 경피 시스템이 또한 본 발명에 따른 뛰어난 특성, 특히 신속하고 실질적으로 완전한 방출을 갖는 것이 추가적으로 밝혀졌다.
따라서, 이 실시양태에서 본 발명은 하기 a) 내지 c)를 포함하거나 이들로 구성되는, 피부를 통해 활성 성분을 투여하기 위한 경피 치료 시스템에 관한 것으로,
a) 후면층,
b) 활성 성분을 함유하는 압력-민감성 접착 매트릭스층; 및
c) 박리층(방출 라이너),
여기서 활성 성분은 펜타닐, 또는 알펜타닐, 로르펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐, 및 트레펜타닐으로부터 선택된 펜타닐의 유사체 또는 이들 활성 성분 중 하나의 염, 바람직하게는 펜타닐이고, 바람직하게는 매트릭스의 총 중량을 기반으로, 8 중량% 내지 12 중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 중량%의 양으로 매트릭스층 내에 함유되며, 압력-민감성 접착 중합체로서 매트릭스층은 매트릭스층의 총 중량을 기준으로, 약 82-88 중량%, 바람직하게는 약 85 중량%의 양으로 아크릴레이트-비닐아세테이트 공중합체를 함유할 뿐만 아니라, 약 5 중량%의 중합체 조절제, 바람직하게는 PVP를 함유하고, 압력-민감성 접착 매트릭스층은 비용해된 활성 성분을 전혀 함유하지 않고, 아크릴레이트-비닐아세테이트 공중합체는 약 68%의 2-에틸헥실-아크릴레이트, 약 27%의 비닐아세테이트, 및 약 5%의 2-하이드록시에틸아크릴레이트 뿐만 아니라 선택적으로 가교결합제로서 소량(< 0.5%)의 글리시딜메타크릴레이트로 구성된다(모든 비율은 중량 비로서 나타냄). 상용 제품 DURO-TAK 87-2287, DURO-TAK 87-4287 또는 DURO-TAK 87-3916이 바람직하다. 바람직하게는, 상용 제품 Polyvidon 25가 PVP로서 사용된다.
후면층(1), 매트릭스층(2), 선택적으로 사용 전에 제거될 커버층(3) 및 박리층의 구성에 대하여 특정한 폴리아크릴레이트를 기반으로 하는 매트릭스층을 기반으로 한 본 실시양태에 따른 경피 치료 시스템은 폴리이소부틸렌을 기반으로 한 매트릭스층을 갖는 경피 치료 시스템의 상기-기술된 실시양태에 상응한다. 후면층(1), 박리층(3)에 대한 상기-기술된 바람직한 실시양태는 폴리아크릴레이트를 기반으로 한 매트릭스층을 함유하는 경피 시스템에 상응하게 적용된다. 또한, 상기-기술된 투과 인핸서, 특히 이소프로필 미리스테이트 또는 올레일 올리에이트는 상기-언급된 양으로 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
하기 조성의 압력-민감성 접착 매트릭스층을 갖는 경피 치료 시스템을 다음과 같이 제조하였다:
- 6%의 펜타틸
- 10%의 이소프로필 미리스테이트
- 41.2%의 Durotak 87-626A
- 17.6%의 Durotak 87-625A 및
- 25.2%의 Indopol 1900
0.6g의 펜타닐을 1.0g의 이소프로필 미리스테이트에 분산시켰다. 배치를 교반시켜 균질 현탁액을 만들었다. 5.58g의 Durotak 87-626A(고체 함량 73.71%) 및 14.48g의 Durotak 87-625A(고체 함량 12.18%)을 20분의 기간에 걸쳐 펜타닐 및 이소프로필 미리스트레이트의 배치에 첨가하였다. 이어서, 2.52g의 폴리부텐을 잔존 혼합물에 첨가하였다.
잔존 혼합물을 균질 코팅 덩어리가 형성될 때까지 교반시켰다. 상기 균질 코팅 덩어리를 117 ㎛의 두께를 갖는 브랜드 Scotchpak 9742의 필름에 도포하였다. 이후에, 혼합물을 50℃, 60℃, 70℃, 및 80℃로 점차 가열하고 건조시켰다. 건조된 매트릭스층의 단위 면적 당 중량은 약 50 g/m2였다. 건조된 매트릭스를 브랜드 Scotchpak 9723의 후면층과 함께 코팅하였다. 적층체로부터 적합한 크기의 패치 단편을 찍어냈다(punch out).
이렇게 제조된 패치를 8주 동안 2℃ 내지 8℃, 25℃ 및 60% 상대 습도 및 40℃ 및 75% 상대 습도에서 냉장고 내에 저장하였다. 패치에서 어떠한 눈에 띄는 저온 유동도 발생하지 않았다. 검사한 모든 조건 하에서 검사한 패치 모두는 최대 저온 유동이 0.3 mm 이하였다. 비교로서, WO 2011/029948의 실시예 2에 따른 경피 치료 시스템을 제조하고, 8주 동안 25℃/60% 습도 및 40℃/75% 습도에서 저장하였다. 비교 패치는 박리 보조체 및, 또한 후면층에서 본 발명에 따른 패치에서 발생된 저온 유동보다 실질적으로 더 높은 저온 유동을 뚜렷하게 나타냈다.
본 발명에 따른 패치를 사용해 시험관내 연구를 수행하였다. Franz에서 투과 속도는 실질적으로 WO 2011/029948의 실시예 2의 패치에서 발생한 것에 상응하였다.
패치는 눈에 띄는 피부 자극 없이 접착하고 피부 상에서 최대 3일간 국소적으로 잘 용인된다.
그러므로, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 통상의 상업적 시스템에서와 같이 동일하게 훌륭한 피부 내성, 동일한 접착 능력, 및 동일한 투과 속도를 보여준다. 그러나, WO 2011/029948의 경피 치료 시스템과 달리, 본 발명에 따른 경피 치료 시스템은 저장시 시각적으로 어떠한 저온 유동도 나타내지 않고, 또한 훨씬 적은 함량의 활성 성분으로 아주 쉽고 비용-효과적으로 제조되며, 더 적은 활성 성분의 잔존 함량을 보인다.

Claims (22)

  1. 하기 a) 내지 c)를 포함하거나 하기로 구성되는, 피부를 통해 활성 성분을 투여하기 위한 경피 치료 시스템:
    a) 후면층(back layer),
    b) 활성 성분을 함유하는 압력-민감성 접착 매트릭스층; 및
    c) 박리층(방출 라이너),
    여기서 활성 성분은 펜타닐, 또는 알펜타닐, 카펜타닐, 로펜타닐, 레미펜타닐, 및 트레펜타닐로부터 선택된 펜타닐의 유사체 또는 이들 활성 성분 중 하나의 염이고,
    여기서 압력-민감성 접착 중합체로서 매트릭스층은 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B의 혼합물을 함유하며,
    여기서 폴리이소부틸렌 A는 10℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 실질적으로 일정한 값의 저장 모듈 G'를 가지고,
    여기서 폴리이소부틸렌 B는 10℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 온도가 증가함에 따라 계속적으로 감소하는 값의 저장 모듈 G'를 가지며,
    여기서 저장 모듈 G'는 평행 플레이트 기하구조 및 평행 플레이트가 구비된 레오미터를 사용하여 10 rad/초의 빈도로 선형 점탄성 범위에서 측정되고,
    여기서 민감성 접착 매트릭스층은 활성 성분의 입자 형태로 비용해된 활성 성분을 함유함.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분은 펜타닐인 것인 경피 치료 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 10℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 폴리이소부틸렌 A의 경우 저장 모듈 G'의 모든 값이 40℃에서 저장 모듈 G'에 대한 값으로부터 50% 이하, 바람직하게는 25% 이하로 벗어나는 것인 경피 치료 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리이소부틸렌 B의 경우 10℃에서 저장 모듈 G'가 80℃에서 저장 모듈 G'의 적어도 2배, 바람직하게는 3배인 것인 경피 치료 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스층 내의 폴리이소부틸렌 A 대 폴리이소부틸렌 B의 함량이, 각각 폴리-이소부틸렌 A 및 B의 총 중량을 기준으로, 20%(A) : 80%(B) 내지 40%(A) : 60%(B)의 범위, 바람직하게는 25%(A) : 75%(B) 내지 35%(A) : 65%(B)의 범위인 것인, 경피 치료 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리이소부틸렌 A와 폴리이소부틸렌 B 각각은 상이한 평균 분자량의 개별적인 폴리이소부틸렌인 것인 경피 치료 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스층이 바람직하게는 이소프로필 미리스테이트 또는 올레일 올리에이트인 투과 인핸서를 함유하는 것인 경피 치료 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 매트릭스층이 바람직하게는 폴리부텐 또는 수소화되거나 비-수소화된 로진(rosin) 에스테르인 점착부여제를 함유하는 것인 경피 치료 시스템.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분의 양이 3일의 적용 기간 동안 충분하고, 활성 성분이 (매트릭스층의 중량을 기준으로) 3-15 중량% 범위, 바람직하게는 4-6 중량% 범위, 및 가장 바람직하게는 5-6 중량% 범위의 농도로 매트릭스층 내에 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  10. 제1항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 압력-민감성 접착 매트릭스층 내에 활성 성분, 폴리이소부틸렌 A, 및 폴리이소부틸렌 B에 더하여, 점착부여제, 바람직하게는 폴리부텐 또는 수소화된 로진 에스테르와 투과 인핸서, 바람직하게는 이소프로필 미리스테이트 또는 올레일 올리에이트만이 존재하는 것을 특징으로 하는, 경피 치료 시스템.
  11. 제10항에 있어서, 각각이 매트릭스층의 총 중량을 기준으로 하여, 점착부여제가 23 내지 28% 범위 내의 양으로 존재하고, 투과 인핸서가 8 내지 15% 범위 내의 양으로 존재하는 것인 경피 치료 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른, 경피 치료 시스템의 제조 방법으로서,
    활성 성분을 투과 인핸서 내에 분산시키고,
    제1항, 제3항, 제4항, 또는 제6항에 정의된 바와 같은 폴리이소부틸렌 A 및 폴리이소부틸렌 B 각각을 적합한 용매 중에 분배시킨 후, 이어서 중합체-함유 용액 둘 모두를 균질하게 혼합하고,
    중합체-함유 용액을 균일한 덩어리(mass)가 형성될 때까지 분산된 활성 성분 및 선택적으로 추가적인 성분과 혼합하고,
    이에 따라 수득된 덩어리를 박리층 또는 후면층에 도포하고,
    용매를 제거하고,
    후면층 또는 박리층 각각을 그위에 적층시키고;
    바람직한 크기의 경피 치료 시스템을 잘라내거나(cut out) 찍어내는(punch out) 것인,
    경피 치료 시스템의 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제12항에 따른 방법에 따라 수득가능한 경피 치료 시스템.
  14. 제1항 내지 제11항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 3 내지 7일의 의도된 착용 시간 동안 통증을 완화시키기 위한 경피 치료 시스템으로서, 여기서 의도된 착용 시간 동안 피부에 적용된 후 매트릭스층은 활성 성분의 초기 함량의 35% 미만, 바람직하게는 25% 미만의 활성 성분의 잔존 함량을 갖는 것인, 경피 치료 시스템.
  15. 제14항에 있어서, 경피 치료 시스템이 적어도 하나의 의료 기관에 의해 승인된 경피 치료 시스템의 것에 상응하는 활성 성분의 전달 속도를 갖는 것인 경피 치료 시스템.
  16. 바람직하게는 3 내지 7일의 의도된 착용 시간 동안 피부에 적용되었던 제1항 내지 제11항 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 경피 치료 시스템을 제거함으로써 수득가능한 사용된 경피 치료 시스템.
  17. 바람직하게는 3 내지 7일의 의도된 착용 시간 동안 통증을 완화시키는 경피 치료 시스템의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 압력-민감성 접착 매트릭스층의 용도로서, 여기서 의도된 착용 시간 동안 피부에 적용된 후 준비된 경피 치료 시스템의 매트릭스층은 활성 성분의 초기 함량의 35% 미만, 바람직하게는 25% 미만의 활성 성분의 잔존 함량을 갖는 것인, 압력-민감성 접착 매트릭스층의 용도.
  18. 남용 또는 오용으로부터 보호된 경피 치료 시스템의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 압력-민감성 접착 매트릭스층의 용도.
  19. 실질적으로 일정한 방출 프로파일에서 경피 치료 시스템의 크기를 감소시키기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 압력-민감성 접착 매트릭스층의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 경피 치료 시스템이 예를 들면 Matrifen® 및 Durogesic®과 같은 상업적으로 입수가능한 시스템이거나 이러한 시스템이었던 것인 용도.
  21. 100　㎍/h 이상, 바람직하게는 적어도 200　㎍/h의 전달 속도를 갖는 경피 치료 시스템을 제공하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 압력-민감성 접착 매트릭스층의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 경피 치료 시스템이 50　cm2 미만, 바람직하게는 45 cm2 미만의 크기를 갖는 것인 용도.
KR1020147014767A 2011-11-30 2012-11-22 펜타닐 또는 이의 유사체를 투여하기 위한 경피 치료 시스템 KR101968366B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11191254.9 2011-11-30
EP11191254.9A EP2599478A1 (de) 2011-11-30 2011-11-30 Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon
PCT/EP2012/073314 WO2013079386A1 (de) 2011-11-30 2012-11-22 Transdermales therapeutisches system zur verabreichung von fentanyl oder einem analogstoff davon

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140098765A true KR20140098765A (ko) 2014-08-08
KR101968366B1 KR101968366B1 (ko) 2019-04-11

Family

ID=47226157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147014767A KR101968366B1 (ko) 2011-11-30 2012-11-22 펜타닐 또는 이의 유사체를 투여하기 위한 경피 치료 시스템

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20140330223A1 (ko)
EP (2) EP2599478A1 (ko)
JP (1) JP2015502940A (ko)
KR (1) KR101968366B1 (ko)
AR (1) AR089040A1 (ko)
CA (1) CA2850906C (ko)
EA (1) EA032150B1 (ko)
MX (1) MX2014005437A (ko)
UA (1) UA114101C2 (ko)
WO (1) WO2013079386A1 (ko)
ZA (1) ZA201403497B (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102014000200A1 (de) * 2014-01-03 2015-07-09 Michael Horstmann Transdermales Therapeutisches System
US20180263920A1 (en) * 2014-12-19 2018-09-20 3M Innovative Properties Company Transdermal drug delivery device including fentanyl
TWI670089B (zh) 2017-03-24 2019-09-01 美商伊英克加利福尼亞有限責任公司 用於調節活性物投送速率之包含帶電或磁性粒子的微胞遞送系統
CN110461314A (zh) 2017-03-24 2019-11-15 伊英克加利福尼亚有限责任公司 用于递送活性分子的微单元系统
DE102017115701B4 (de) * 2017-07-12 2022-03-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Fampridin-TTS
JP6972334B2 (ja) 2017-11-14 2021-11-24 イー インク カリフォルニア， エルエルシー 多孔性伝導電極層を含む電気泳動活性分子送達システム
JP7438346B2 (ja) 2019-11-27 2024-02-26 イー インク コーポレイション 電気浸食シール層を有するマイクロセルを備えている有益剤送達システム
CN116322881A (zh) 2020-10-29 2023-06-23 伊英克加利福尼亚有限责任公司 用于递送有益剂的微单元系统
JP2023545106A (ja) 2020-10-29 2023-10-26 イー インク カリフォルニア， エルエルシー 親水性活性分子を送達するためのマイクロセルシステム

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000044476A (ja) * 1998-07-31 2000-02-15 Toko Yakuhin Kogyo Kk フェンタニル含有経皮吸収投与マトリックス型貼付剤
KR20030082995A (ko) * 2001-03-16 2003-10-23 알자 코포레이션 펜타닐 투여용 경피성 패치
KR20050046350A (ko) * 2003-11-14 2005-05-18 (주) 에프디엘 펜타닐을 유효성분으로 함유하는 경피투여제제
KR20050062627A (ko) * 2002-10-18 2005-06-23 히사미쓰 제약주식회사 펜타닐 경피 외용 접착제
KR20090029790A (ko) * 2006-07-14 2009-03-23 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 첩부제
JP2011518795A (ja) * 2008-04-25 2011-06-30 アシノ アーゲー フェンタニルまたはその類似化合物を投与するための経皮治療システム

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
AU601528B2 (en) 1986-12-22 1990-09-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Resilient transdermal drug-delivery device and compositions and devices employing fatty acid esters/ethers of alkanediols and percutaneous absorption enhancers
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
US5948433A (en) 1997-08-21 1999-09-07 Bertek, Inc. Transdermal patch
DE19830898A1 (de) 1998-07-10 2000-01-13 Hexal Ag Vorrichtung zur Verbesserung der Entnahmefähigkeit von in Beuteln verpackten, haftklebend ausgerüsteten, flächigen Substratabschnitten
JP4199485B2 (ja) * 2002-06-07 2008-12-17 久光製薬株式会社 貼付剤
US7785622B2 (en) 2002-09-13 2010-08-31 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Adhesive patch for fentanyl administration
JP4745747B2 (ja) 2004-08-12 2011-08-10 日東電工株式会社 フェンタニル含有貼付製剤
US8252320B2 (en) * 2004-10-21 2012-08-28 Durect Corporation Transdermal delivery system for sufentanil
EP1814531B1 (en) * 2004-10-21 2010-06-16 Durect Corporation Transdermal delivery systems
JP4786196B2 (ja) * 2005-02-24 2011-10-05 ライオン株式会社 ゲル組成物及びその製造方法
AU2007255724B2 (en) * 2006-06-09 2012-05-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel tape preparation
US10632082B2 (en) 2009-07-21 2020-04-28 Mylan Inc. Process for the continuous manufacture of a polyisobutylene based transdermal patch
EP2295046B1 (de) 2009-09-14 2012-12-19 Acino AG Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000044476A (ja) * 1998-07-31 2000-02-15 Toko Yakuhin Kogyo Kk フェンタニル含有経皮吸収投与マトリックス型貼付剤
KR20030082995A (ko) * 2001-03-16 2003-10-23 알자 코포레이션 펜타닐 투여용 경피성 패치
KR20050062627A (ko) * 2002-10-18 2005-06-23 히사미쓰 제약주식회사 펜타닐 경피 외용 접착제
KR20050046350A (ko) * 2003-11-14 2005-05-18 (주) 에프디엘 펜타닐을 유효성분으로 함유하는 경피투여제제
KR20090029790A (ko) * 2006-07-14 2009-03-23 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 첩부제
JP2011518795A (ja) * 2008-04-25 2011-06-30 アシノ アーゲー フェンタニルまたはその類似化合物を投与するための経皮治療システム

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013079386A1 (de) 2013-06-06
EP2599478A1 (de) 2013-06-05
ZA201403497B (en) 2015-12-23
UA114101C2 (xx) 2017-04-25
CA2850906C (en) 2022-05-10
EP2785334A1 (de) 2014-10-08
EA201400628A1 (ru) 2014-09-30
AR089040A1 (es) 2014-07-23
JP2015502940A (ja) 2015-01-29
EA032150B1 (ru) 2019-04-30
MX2014005437A (es) 2014-09-01
CA2850906A1 (en) 2013-06-06
KR101968366B1 (ko) 2019-04-11
US20140330223A1 (en) 2014-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101968366B1 (ko) 펜타닐 또는 이의 유사체를 투여하기 위한 경피 치료 시스템
US6316022B1 (en) Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
JP4745747B2 (ja) フェンタニル含有貼付製剤
US8337884B2 (en) Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures
AU2009240195B2 (en) Transdermal therapeutic system for administration of fentanyl or an analog thereof
EP1696013B1 (en) Pressure sensitive adhesive and patch
KR20160014064A (ko) 경피 전달 시스템
AU2014239687B2 (en) Transdermal drug delivery system containing rivastigmine
KR20120107153A (ko) 펜타닐 경피 패치제
JP2013504546A (ja) フェンタニルまたはその類似化合物を投与するための経皮治療システム
KR20130129988A (ko) 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템
KR101766495B1 (ko) 펜타닐 함유 외용 첩부제
CZ289313B6 (cs) Transdermální terapeutický systém ve formě náplasti
KR20200015929A (ko) 경피 흡수형 제제
EP3267981B1 (en) Transdermal therapeutic system with an overtape comprising two adhesive layers
US20180235903A1 (en) Fentanyl Transdermal Delivery System
WO2014111790A2 (en) Stable transdermal pharmaceutical drug delivery system comprising rivastigmine
WO2013047410A1 (ja) 持続型アルツハイマー病治療用貼付剤及びその製造方法
EP2659886A1 (en) Patch
JP7402829B2 (ja) リバスチグミンを含有する経皮治療システム
WO2007011763A2 (en) Adhesive sheet and methods of use thereof
AU2013242824A1 (en) Transdermal therapeutic system for administration of fentanyl or an analog thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right