WO2008007554A1 - Préparation d'adhésif - Google Patents

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WO2008007554A1
WO2008007554A1 PCT/JP2007/062906 JP2007062906W WO2008007554A1 WO 2008007554 A1 WO2008007554 A1 WO 2008007554A1 JP 2007062906 W JP2007062906 W JP 2007062906W WO 2008007554 A1 WO2008007554 A1 WO 2008007554A1
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WO
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adhesive
patch
drug
polyisobutylene
polymer
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PCT/JP2007/062906
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English (en)
French (fr)
Inventor
Sachiko Honma
Tetsuro Tateishi
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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Publication date
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Priority to CA2657592A priority patent/CA2657592C/en
Priority to US12/309,226 priority patent/US8647664B2/en
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a patch, and more particularly to a patch containing fentanyl and Z or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients.
  • Fental is an analgesic and anesthetic aid that is a selective mu (mu) opioid agonist.
  • symptomatic treatment for cancer pain has progressed, and it has been firmly established as an alternative opioid drug for morphine.
  • QOL Quality of Life
  • transdermal administration a method of using a patch comprising a drug layer (containing a drug and an adhesive) on a support and the drug layer covered with a release liner there is.
  • a drug when a drug is transdermally administered with a patch, it is desirable that the drug is in a dissolved state in the adhesive from the viewpoint of drug diffusibility, skin permeability, and the like.
  • a transdermal absorption enhancer with the adhesive in order to ensure the amount of absorption of the prescribed drug.
  • a pressure-sensitive adhesive contains a liquid component, such as a solubilizer, a solubilizing agent, and a transdermal absorption enhancer.
  • a liquid component such as a solubilizer, a solubilizing agent, and a transdermal absorption enhancer.
  • a basic drug such as fentanyl has low skin permeability.
  • fentanyl when fentanyl is contained in the pressure-sensitive adhesive, it is necessary to add a large amount of liquid components to the pressure-sensitive adhesive to ensure sufficient drug diffusion and skin permeability.
  • the cohesive strength of the adhesive base decreases for the above reasons.
  • the skin permeability could not be obtained.
  • Patent Document 1 reservoir type and multilaminate type patches (Patent Document 1), patches containing organic acid salt, styrene isoprene styrene block copolymer and polyisobutylene (Patent Document 2), patches containing N-methyl 2-pyrrolidone An adhesive (Patent Document 3) and a patch (Patent Document 4) in which fentanyl particles are suspended in one or more solvated silicone adhesives are known.
  • Patent Document 1 reservoir type and multilaminate type patches
  • Patent Document 2 patches containing organic acid salt, styrene isoprene styrene block copolymer and polyisobutylene
  • Patent Document 3 patches containing N-methyl 2-pyrrolidone An adhesive
  • Patent Document 4 a patch in which fentanyl particles are suspended in one or more solvated silicone adhesives
  • Patent Document 1 JP-A-61-37725
  • Patent Document 2 JP-A-10-45570
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-44476
  • Patent Literature 4 Special Table 2006-513160
  • the reservoir-type fental-containing patch described in Patent Document 1 has a drug storage layer, and the drug is encapsulated as a solution or a semi-solid in the layer, so that drug volatilization and leakage occur. Therefore, a highly accurate manufacturing process is required.
  • the structure requires a drug release rate control membrane, there is a problem that the manufacturing method has to be complicated due to an increase in the number of parts constituting the patch.
  • fental must be contained in the adhesive, and fentanyl may crystallize over time, which is preferable from the viewpoint of adhesiveness and drug release. There was a problem.
  • patches are individually packaged with a packaging material that is impermeable to moisture in order to prevent volatilization of contained drugs and to prevent influence on humidity.
  • the adhesive sticks out from the end face of the patch, which is called “tongue sticking”, adheres to the inner surface of the packaging material, or the adhesive wraps around the back of the support.
  • Tongue sticking adheres to the inner surface of the packaging material, or the adhesive wraps around the back of the support.
  • a plasticizer, a tackifier, or a solubilizer is included in the pressure-sensitive adhesive, these substances ooze out from the end surface of the drug layer, and the back surface of the support or release liner, and further the wrapping. It adheres (wraps around) to the inner surface of the material.
  • a plasticizer, a tackifier, or a solubilizer is included in the pressure-sensitive adhesive, these substances ooze out from the end surface of the drug layer, and the back surface of the support or release liner, and further the wrapping. It adheres (wrap
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, has a simple manufacturing method, sufficiently prevents tongue sticking and crystal precipitation, and contains fentanyl having sufficient drug skin permeability.
  • the purpose is to provide a patch.
  • the pressure-sensitive adhesive power contains at least one compound selected from the group consisting of polyisobutylene and a carbon-containing polymer, and the mass ratio of polyisobutylene to the carbon-containing polymer in the pressure-sensitive adhesive is 20: 1 to 7: It was found that the above-mentioned purpose can be achieved with the patch of 3.
  • Such a fentanyl-containing patch has a simple production method, sufficiently prevents tongue sticking and crystal precipitation, and has sufficient skin permeability. The reason why such an effect occurs is not clear!
  • a mixture of polyisobutylene and a carbon-containing polymer is used as an adhesive substance containing phantanyl (hereinafter sometimes referred to as “adhesive base”). It is thought that this was due at least to the fact that these mass ratios were within a certain range.
  • the patch having the above-described structure is manufactured by a simpler manufacturing method than the conventional one because the number of parts required for manufacturing is small and there are few restrictions on the conditions of the manufacturing process. If you can!
  • the adhesive remains on the skin when the patch is peeled from the skin (hereinafter referred to as "adhesive residue"), which is a burden on the patient.
  • adhesive residue the adhesive remains on the skin when the patch is peeled from the skin.
  • the remaining adhesive is sufficiently prevented.
  • the polyisobutylene is composed of a high molecular weight polyisobutylene having an average molecular weight of 800,000 to 1,600,000 and a low molecular weight polyisobutylene having an average molecular weight of 30,000 to 80,000. Is preferred. Thereby, the adhesiveness of the patch can be improved.
  • the above-mentioned silicone-containing polymer is preferably a polymer having an organopolysiloxane skeleton (preferably an organopolysiloxane skeleton) or a composition containing this polymer. It is preferable that at least a part of the hydroxyl group is cabbed by a trimethylsilyl group.
  • a polymer having an organopolysiloxane skeleton in which at least a part of the hydroxyl groups are capped with trimethylsilyl groups has a small number of free silanol groups, so that the interaction with a drug (for example, chemical / physical bond) is weakened. , Drug release tends to increase.
  • the silicon-containing polymer may be a composition containing a polymer having an organopolysiloxane skeleton, but this composition is preferably a composition having adhesiveness. ⁇ .
  • a composition can maintain good release properties of fentanyl and pharmaceutically acceptable salts thereof without reducing the adhesiveness of the adhesive constituting the drug layer.
  • the adhesive preferably further contains a transdermal absorption enhancer. This allows the drug to be efficiently absorbed into the skin.
  • the percutaneous absorption enhancer is at least one selected from the group force of isopropyl myristate, isopropyl palmitate, sorbitan monooleate, oleyl alcohol, propylene glycol, dipropylene glycol, and otatildodecanol. It is preferable that they are these compounds. Thereby, the skin permeability of the drug is further improved. [0023] Further, it is preferable area of the drug layer to contact with the skin is 5 to 50 cm 2.
  • a fentanyl-containing patch that has a simple production method, sufficiently prevents tongue sticking and crystal precipitation, and has sufficient skin permeability, adhesive strength, and adhesion to the skin.
  • the adhesive residue is sufficiently prevented, and the drug is absorbed for a longer time than the conventional fentanyl-containing patch, thereby reducing the burden on the patient. be able to.
  • FIG. 1 A graph showing changes in drug permeation rate over time when the patch of the present invention is applied to the skin.
  • the patch of the present invention comprises a support and a drug layer made of a specific adhesive and laminated on the support.
  • the pressure-sensitive adhesive is a pressure-sensitive adhesive composed of a drug having at least one activity (medicine effect) selected from the group consisting of fental and its pharmaceutically acceptable salt strength, polyisobutylene and a carbon-containing polymer. Contains a base.
  • the adhesive may contain fentanyl and a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture as an active drug, but the adhesive may be dissolved in the adhesive. In order to make it contain, it is preferable that fentar is contained alone.
  • the blending amount of fentanyl in the drug layer is preferably 1 to 6% based on the mass of the entire drug layer.
  • the blending amount of fentar 1% or more it becomes easy to obtain a sufficient skin permeation amount of the drug as a patch, and by making it 6% or less, the patch itself by crystal precipitation is reduced. The adverse effects on physical properties can be surely eliminated.
  • a high concentration of fentanyl at ⁇ 6% can achieve high blood levels when the drug is administered transdermally.
  • the amount of fental is preferably 1 to 4% based on the mass of the entire drug layer from the viewpoint of preventing adhesive residue and drug crystal precipitation. The case of 2-4% is particularly preferred.
  • the polyisobutylene is preferably composed of a high molecular weight polyisobutylene and a low molecular weight polyisobutylene from the viewpoint of adhesiveness.
  • the viscosity average molecular weight (Staudinger) of the high molecular weight polyisobutylene is preferably 800,000 to 1,600,000, more preferably 900,000 to 1,500,000, particularly preferably ⁇ 1, 000, 000 to 1,400, 000.
  • the viscosity average molecular weight (Staudinger) of the low molecular weight polyisobutylene is preferably 30,000 to 80,000, more preferably ⁇ 35,000 to 70,000, specially preferred. It is ⁇ 35 000 to 60, 000.
  • the average molecular weight is a viscosity average molecular weight (Staudinger) measured by a viscosity method.
  • the mass ratio of the high molecular weight polyisobutylene and the low molecular weight polyisobutylene is 1: 9-2
  • the blending amount of polyisobutylene in the drug layer is preferably 40 to 94% based on the mass of the whole drug layer, and more preferably 50 to 90%. More preferably, it is 60 to 85%. If the blending power of polyisobutylene is less than 0%, sufficient adhesiveness may not be obtained, and if it exceeds 94%, adhesive cohesion and adhesive residue may occur.
  • the carbon-containing polymer contained in the drug layer means a polymer containing the key chain in the chemical skeleton, and does not reduce the transdermal absorbability of the drug when mixed with polyisobutylene, preferably transdermal. Those that increase the absorbency are preferred.
  • a carbon-containing polymer a polymer having an organopolysiloxane skeleton or a composition containing this polymer is preferable, and the latter composition is more preferable.
  • the polymer having an organopolysiloxane skeleton has a hydroxyl group (for example, a silanol group)
  • at least a part of the hydroxyl group is preferably capped with a trimethylsilyl group.
  • the said composition has what has adhesiveness.
  • the trimethylsilyl group-based cabbing includes an embodiment in which a terminal silanol group of a polymer having an organopolysiloxane skeleton is endcapped with a trimethylsilyl group. It is.
  • polymers having an organopolysiloxane skeleton include polydimethylsiloxane (such as a polymer represented by MQ in AS TMD-1418), and polymethylvinylsiloxane (a polymer represented by VMQ in ASTMD-1418).
  • polydimethylsiloxane such as a polymer represented by MQ in AS TMD-1418
  • polymethylvinylsiloxane a polymer represented by VMQ in ASTMD-1418
  • Etc. Polymethylphenol siloxane (eg polymer represented by PVMQ in ASTM D-1418).
  • composition containing a polymer having an organopolysiloxane skeleton is preferably a composition known as a silicone adhesive.
  • Such compositions include silicone raw rubber such as polydimethylsiloxane polymer, polymethylvinylsiloxane, polymethylphenylsiloxane, and MQ resin (“M unit” such as (CH 2) SiO 2 and “Q unit” such as SiO.
  • Examples include those containing a three-dimensional structure silicone resin).
  • a composition containing a polydimethylsiloxane polymer (and Z or polymethylphenol siloxane) and an MQ resin is a cross-linking agent made of an organic oxide and is composed of 2SiCH ⁇ Si—CH—.
  • composition containing Sun and MQ resin a composition obtained by causing a hydrosilylation reaction with a crosslinking agent having a SiH group can be used.
  • the terminal silanol group of the silicone raw rubber and the silanol group in the MQ resin may be subjected to dehydration condensation with, for example, an alkali catalyst.
  • composition containing a polymer having an organopolysiloxane skeleton in which at least a part of the hydroxyl group is capped with a trimethylsilyl group examples include BIO-PSA 7-4101, BIO- PSA 7—4102, BIO—PS A 7—4103, BIO—PSA 7—4201, BIO—PSA 7—4202, BIO—PSA 7—4203, BIO—PSA 7—4301, BIO—PSA 7—4302, BIO— PSA 7-4303 etc. are mentioned. Among them, a pressure sensitive adhesive BIO-PSA 7-4102 force S manufactured by Dow Coung Co. is particularly preferable. Such a carbon-containing polymer may be used alone or in combination of two or more.
  • the mass ratio of polyisobutylene to the carbon-containing polymer in the drug layer is 20: 1 to 7: 3.
  • polyisobutylene and silicon-containing polymers contained volatile components such as organic solvents. When supplied in the form, the mass ratio is calculated excluding volatile components.
  • the carbon-containing polymer is a composition
  • the total mass of the composition is used.
  • the adhesive base in the patch of the present invention preferably contains substantially no water.
  • substantially means that there is no process of intentionally adding water to the adhesive base during the manufacturing process.
  • the moisture contained in the manufacturing raw materials, etc., and the patch is being applied to the skin. It is not something that removes the moisture absorbed by the adhesive, such as sweat.
  • the pressure-sensitive adhesive of the present invention may contain a transdermal absorption enhancer.
  • the percutaneous absorption enhancer may be one or more compounds that are perceived to enhance the percutaneous absorption of the drug.
  • fatty acids having 6 to 20 carbon chains aliphatic alcohols, fatty acid esters, alkyl esters. Examples thereof include terephthalic, aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters and aryl ethers.
  • percutaneous absorption enhancer examples include force prillic acid, force puric acid, cabronic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid.
  • the amount of the transdermal absorption enhancer in the drug layer is based on the mass of the entire drug layer! /, 0.
  • the content is from 01 to 20%, more preferably from 0.1 to 15% by mass, and particularly preferably from 0.5 to 10%. If the amount of the transdermal absorption enhancer in the drug layer exceeds 20%, skin irritation such as redness or edema may occur, and if it is less than 0.01%, the transdermal absorption enhancer The effect of blending can not be obtained! / There is a fear.
  • a hydrophilic polymer can be blended as necessary in order to absorb an aqueous component such as sweat generated by skin force.
  • hydrophilic polymers include light anhydrous caustic acid, cellulose derivatives (carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose (CMCNa), methylcellulose (MC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HP C), hydroxyethyl cellulose (HEC)), starch derivatives (pullulan), polybulol alcohol (PVA), polybulurpyrrolidone (PVP), poly (acetate butyl) (VA), carboxyvinyl polymer (CVP), butyl cetyl acetate Polymer (EVA), Eudragit, gelatin, polyacrylic acid, polyacrylic acid soda, polyisobutylene maleic anhydride copolymer, alginic acid, sodium alginate, carrageenan, gum arabic, tragacanth, carrag
  • the patch of the present invention can use an antioxidant, a filler, a crosslinking agent, a preservative, a melting point depressant, an ultraviolet absorber and mineral oil as necessary.
  • an antioxidant Tokohue Rolls and ester derivatives thereof, ascorbic acid, ascorbic acid stearate ester, nordihuman logayaretinic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyl-sol and the like.
  • Examples of the filler include talc, kaolin, hydrous silica, light anhydrous caustic acid, hydroxyaluminum hydroxide, calcium carbonate, magnesium carbonate, silicate (for example, aluminum silicate, magnesium silicate, etc.) Caenic acid, barium sulfate, calcium sulfate, calcium zincate, acid zinc, acid titanium, and the like are desirable.
  • crosslinking agent examples include amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, unsaturated polyesters and other thermosetting resins, isocyanate compounds, block isocyanate compounds, Inorganic crosslinking agents such as organic crosslinking agents, metals or metal compounds are desirable.
  • disodium edetate As the preservative, disodium edetate, tetrasodium edetate, ethyl parabenzoate, propyl noraoxybenzoate, butyl noraoxybenzoate and the like are desirable.
  • melting point depressant acetic acid, propionic acid, butyric acid, lactic acid, benzoic acid, and salicylic acid are desirable.
  • UV absorber p-aminobenzoic acid derivatives, anthranilic acid derivatives, salicylic acid derivatives, coumarin derivatives, amino acid compounds, imidazoline derivatives, pyrimidine derivatives, dioxane derivatives, and the like are desirable.
  • mineral oil liquid paraffin is preferable.
  • Such antioxidants, fillers, cross-linking agents, preservatives, melting point depressants, ultraviolet absorbers and mineral oils in total are preferably 30% or less, more preferably, based on the total mass of the drug layer. It can be blended in an amount of 20% or less, particularly preferably 10% or less.
  • the patch of the present invention can be produced by a conventional method such as a solvent method or a hot melt method.
  • a solvent method for example, other components are added to the organic solvent solution of the adhesive base to be blended, stirred, spread on a support, and dried to form a drug layer.
  • the patch of the present invention can be obtained.
  • the adhesive base to be blended is one that can be applied by the hot melt method, after dissolving the adhesive base at a high temperature, the other components are added, stirred, and spread on the support. By extending the drug layer, the adhesive of the present invention can be obtained.
  • a drug layer is formed using a later-described release liner instead of the support.
  • the patch of the present invention can also be obtained by laminating the support.
  • the other layers and the components constituting them are particularly limited as long as the drug layer also has a pressure-sensitive adhesive force as described above and has a support for supporting it.
  • the patch of the present invention can contain a release liner provided on the drug layer in addition to the support and the drug layer.
  • the support is not particularly limited, and examples thereof include cloth, nonwoven fabric, polyurethane, polyester, polyacetate butyl, poly (vinylidene chloride), polyethylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, paper, aluminum sheet, and the like. These composite materials can be suitably used.
  • the release liner is not particularly limited as long as it has sufficient release properties from the drug layer, but a polyethylene terephthalate (PET) film, a polyethylene film, a polypropylene film, a polytetrafluoroethylene film, etc. Can be preferably used.
  • PET polyethylene terephthalate
  • the amount of active drug applied can be easily adjusted according to the symptoms, age, weight, sex, etc. of the patient by cutting the patch, etc. be able to.
  • the area of the drug layer to contact with the skin of the patch of the present invention is not particularly limited, it is more preferred instrument 5 to 10 cm 2 that is 5 to 50 cm 2 is preferred instrument 5 to 30 cm 2 Is more preferable.
  • the area of the drug layer to be in contact with the skin of the patch is 50 cm 2 or less, handling at the time of application becomes suitable, and by making it 5 cm 2 or more, sufficient skin permeability of the drug can be maintained. It becomes easy.
  • This adhesive solution was coated on a fluorocarbon-treated polyethylene terephthalate (PET) film (release liner) and then dried to form a 90 m thick drug layer.
  • PET polyethylene terephthalate
  • a 76.2-m thick PET film as a support was bonded to the drug layer to obtain the patch of the present invention.
  • the mass ratio of each component was as shown in Table 1.
  • the patches of Examples 2 to 5 were produced in the same manner as in Example 1 except that the adhesive base, active drug, and other components were changed to the mass ratios shown in Table 1.
  • Comparative Examples 1 to 8 were produced in the same manner as in Example 1 except that the adhesive base, active drug, and other components were changed to the mass ratios shown in Table 2. Note that Comparative Examples 5 to 7 were excluded from the subsequent evaluation because the adhesive solution was separated and it was difficult to produce a patch.
  • the dorsal skin of the hairless mouse was peeled off and attached to a flow-through cell in which hot water of 33 ° C was circulated around the outer periphery with the dermis side as the receptor side layer.
  • the patches of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4 and 8 were affixed to the stratum corneum side of the skin, and physiological saline was used as the receptor layer V, Each receptor solution was sampled with lOmlZhr for up to 12 hours, the flow rate was measured, and the drug concentration was measured using high performance liquid chromatography.
  • the skin permeation rate of the drug per hour was calculated from the measured values, and the skin permeation rate of the drug per unit area of the skin in a steady state was obtained.
  • Test starting force Figure 1 shows the skin permeation rate of the drug over time
  • Table 3 shows the maximum value of the skin permeation rate (maximum skin permeation rate) of the drug obtained up to 12 hours.
  • Each patch of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 4 and 8 was cut into a circular test piece with a diameter of 25 mm, and then the liner was peeled off and the drug layer was stuck to a bakelite plate, and the adhesiveness was subjected to sensory evaluation. did.
  • the results are shown in Table 3.
  • the evaluation criteria of adhesiveness are as follows. A: It has suitable adhesive strength.

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Description

明 細 書
貼付剤
技術分野
[oooi] 本発明は、貼付剤に関し、より詳しくは、活性成分としてフェンタニル及び Z又はそ の薬学的に許容できる塩を含有する貼付剤に関する。
背景技術
[0002] フェンタ-ルは、選択的な μ (ミュー)ォピオイド作動性薬である鎮痛薬、麻酔補助 薬である。特に近年では、癌性疼痛に対する対症療法が進みモルヒネの代替ォピオ イド薬として確固たる地位を築きつつある。また、癌性疼痛患者の QOL (クォリティー •ォブ 'ライフ)を考えた場合、経皮からの投与はもつとも利便性の高い投与方法の一 つであると言える。
[0003] 経皮投与の好適な形態の 1つとして、支持体上に薬物層 (薬物と粘着剤とを含有す る）を備え、この薬物層が剥離ライナーにより被覆された貼付剤を用いる方法がある。 一般に、貼付剤により薬物を経皮投与する場合、薬物の拡散性、皮膚透過性などの 観点から、この薬物が粘着剤中で溶解状態にあることが望ましい。更には、所定の薬 物の吸収量を確保するために、粘着剤に経皮吸収促進剤を配合することが望ましい
[0004] このように、液体成分である溶解剤、溶解補助剤及び経皮吸収促進剤等を粘着剤 に含有させることが多いが、これらを含有させること〖こより、粘着基剤の凝集力が低下 してしまうという問題点があった。粘着基剤の凝集力が低下すると、薬物の皮膚透過 性も低下する傾向にある。このため、薬物の拡散性や皮膚透過性を向上させることを 目的として、粘着剤中の液体成分を増やしたとしても、却って薬物の皮膚透過性が 低下するおそれがある。
[0005] 一般にフェンタニルのような塩基性の薬物は皮膚透過性が低い。このため、フェン タニルを粘着剤に含有させる場合には、薬物の拡散性や皮膚透過性を十分にする ために、粘着剤中に多量の液体成分を配合する必要がある。しかし、液体成分を多 く配合すると、上記の理由から粘着基剤の凝集力が低下するため、結局十分な薬物 の皮膚透過性が得られな 、と ヽぅ問題があった。
[0006] このような課題を解決するために、特許文献 1〜4のようなフェンタニル含有貼付剤 が開示されている。すなわち、リザーバータイプ及びマルチラミネートタイプの貼付剤 (特許文献 1)、有機酸塩、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体及びポリ イソブチレンを含む貼付剤 (特許文献 2)、 N—メチル 2—ピロリドンを含む貼付剤 ( 特許文献 3)、フェンタニル粒子を 1種以上の溶媒和シリコーン系粘着剤に縣濁した 貼付剤 (特許文献 4)が知られて ヽる。
特許文献 1 :特開昭 61— 37725号公報
特許文献 2 :特開平 10— 45570号公報
特許文献 3 :特開 2000— 44476号公報
特許文献 4：特表 2006 - 513160号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] し力しながら、上記の従来のフェンタ-ル含有貼付剤には、次のような問題点があ つた o
[0008] すなわち、特許文献 1記載のリザーバータイプのフェンタ-ル含有貼付剤は、薬物 貯蔵層を有し、その層に溶液又は半固体として薬物を封入するため、薬物の揮発及 び漏れが生じないように、精度の高い製造工程が要求される。さらに、構造上、薬物 放出速度制御膜を必須とするため、貼付剤を構成するパーツ数が多くなる等といつ た理由で、製造方法が複雑にならざるを得ないという問題があった。
[0009] また、特許文献 1記載のマルチラミネートタイプのフェンタニル含有貼付剤は、多量
(例えば、 10〜30%)のフェンタ-ルを粘着剤に含有させる必要があり、時間経過と ともにフェンタニルが結晶化するおそれがあるため、粘着性や薬物放出性の観点か ら好ましくな 、と 、う問題があった。
[0010] 特許文献 2及び 3記載のフェンタ-ル含有貼付剤では、製造工程 (粉砕、混合、成 膜、乾燥)の条件に対して制限が多ぐ製造方法が複雑であることが問題となってい た。また、特許文献 3記載のフェンタ-ル含有貼付剤では、薬物放出性又は吸収性 が高いため薬物適用中の薬物の枯渴の進行が早い傾向があるという問題があった。 さらに、特許文献 3記載のフェンタ-ル含有貼付剤では、いわゆる「舌出し」と呼ばれ る問題もあった。
[0011] すなわち、通常、貼付剤は、含有される薬物の揮散防止や湿度に対する影響の防 止のために、水分に対して不透過性を有する包材によって、個別包装されている。こ のように個別包装された貼付剤にあっては、「舌出し」と呼ばれる、貼付剤の端面から 粘着剤がはみ出し包材の内面に付着したり、支持体の背面に粘着剤が回り込み使 用時に貼付剤を取り出しにくくなる問題があった。特に、粘着剤に、可塑剤や粘着付 与剤、溶解剤などを含有させた場合には、これらの物質が薬物層の端面から滲み出 して、支持体や剥離ライナーの背面、更には包材の内面にまで付着（回り込み)する 。その結果、包材の内面に貼付剤が貼り付き、貼付剤を取り出しに《なるという問題 かあつた。
[0012] 特許文献 4記載のフェンタ-ル含有貼付剤では、粘着力の低さや、剥離ライナーの 剥離性の悪さが問題となっていた。
[0013] 本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、製造方法が簡易であり、舌出し 及び結晶の析出が十分に防止され、かつ十分な薬物の皮膚透過性を有するフェン タニル含有貼付剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、支持体と、該支持体上に積層された薬物 層とを備え、薬物層が、フェンタ-ル及びその薬学的に許容できる塩力 なる群より 選ばれる少なくとも 1種の化合物と、ポリイソプチレンと、含ケィ素ポリマーとを含有す る粘着剤力 なり、粘着剤におけるポリイソブチレンと含ケィ素ポリマーとの質量比が 20 : 1〜7： 3である貼付剤により、上記目的を達成できることを見出した。
[0015] このようなフェンタニル含有貼付剤は、製造方法が簡易であり、舌出し及び結晶の 析出が十分に防止され、かつ十分な皮膚透過性を有する。このような効果の生じる 理由は必ずしも明らかでな!、が、フヱンタニルを含有させる粘着性物質 (以下「粘着 基剤」と呼ぶ場合がある。）として、ポリイソブチレンと含ケィ素ポリマーの混合物を用 いたこと、またこれらの質量比を一定範囲内にしたことに、少なくとも起因するものと考 えられる。 [0016] また、上記構成の貼付剤は、製造のために必要なパーツ数が少なぐかつ製造ェ 程の条件に対して制限が少ないため、従来のものに比べ簡易な製造方法で製造す ることができると!/ヽぅ効果も奏する。
[0017] さらに、従来のフェンタニル含有貼付剤においては、貼付剤を皮膚からはがした際 に粘着剤が皮膚に残ること (以下、「粘着剤残り」という。）が多ぐ患者への負担とな つていたが、本発明のフェンタ-ル含有貼付剤によれば、粘着剤残りが十分に防止 される。
[0018] また、上記ポリイソブチレンは、平均分子量 800, 000〜1, 600, 000である高分 子量ポリイソブチレンと、平均分子量 30, 000〜80, 000である低分子量ポリイソブ チレンとからなることが好ましい。これにより、貼付剤の粘着性が向上させることができ る。
[0019] また、上記含ケィ素ポリマーは、オルガノポリシロキサン骨格 (好ましくはオルガノポ リシロキサン骨格)を有するポリマー又はこのポリマーを含有する組成物が好ましぐ オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーとしては、その水酸基の少なくとも一部 がトリメチルシリル基によってキヤッビングされたものが好まし 、。水酸基の少なくとも 一部がトリメチルシリル基によってキヤッビングされたオルガノポリシロキサン骨格を有 するポリマーは、フリーのシラノール基の数が少ないため、薬物との相互作用（例えば 、化学的 ·物理的結合)が弱められ、薬物放出性が増大する傾向がある。
[0020] 上述のように、含ケィ素ポリマーは、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーを 含有する組成物であってもよ 、が、この組成物は粘着性を有する組成物であることが 好まし ヽ。このような組成物は薬物層を構成する粘着剤の粘着性を低下させることな ぐフェンタニルやその薬学的に許容できる塩の放出性を良好に保つことができる。
[0021] また、粘着剤はさらに経皮吸収促進剤を含むことが好ましい。これにより、薬物が効 率的に皮膚に吸収されるようになる。
[0022] また、上記経皮吸収促進剤は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル 、モノォレイン酸ソルビタン、ォレイルアルコール、プロピレングリコール、ジプロピレン グリコール、オタチルドデカノールカ なる群力 選択される少なくとも 1種の化合物 であることが好ましい。これにより、薬物の皮膚透過性が一層向上する。 [0023] また、皮膚に接するべき薬剤層の面積は 5〜50cm2であることが好ましい。
発明の効果
[0024] 本発明によれば、製造方法が簡易であり、舌出し及び結晶の析出が十分に防止さ れ、かつ十分な皮膚透過性、粘着力及び皮膚への付着性を有するフェンタニル含有 貼付剤を提供することができる。また、本発明のフェンタニル含有貼付剤によれば、 粘着剤残りが十分に防止され、また、従来のフェンタニル含有貼付剤と比べ、薬物が より長時間にわたって吸収されるため、患者の負担を軽減することができる。
図面の簡単な説明
[0025] [図 1]本発明の貼付剤を皮膚に貼付した際の薬物透過速度の経時変化を示す図で ある。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 以下、本発明の貼付剤の好適な実施形態について詳細に説明する。なお、本明細 書中、特に断らない限り、「％」とは「質量％」を意味する。
[0027] 本発明の貼付剤は、支持体と、該支持体上に積層された、特定の粘着剤からなる 薬物層とを備える。
[0028] 粘着剤は、フェンタ-ル及びその薬学的に許容できる塩力もなる群より選ばれる少 なくとも 1種の活性 (薬効)を有する薬物と、ポリイソブチレンと含ケィ素ポリマーとから なる粘着基剤とを含有する。
[0029] 粘着剤は、活性な薬物として、フェンタニル及びその薬学的に許容できる塩がそれ ぞれ単独で含まれていても、あるいは混合物として含まれていてもよいが、溶解状態 で粘着剤に含有させるために、フェンタ-ル単独で含まれていることが好ましい。
[0030] なお、薬物層におけるフェンタニルの配合量は、薬物層全体の質量に基づ!/、て、 1 〜6%であることが好ましい。フェンタ-ルの配合量を 1%以上にすることによって、貼 付剤として充分な薬物の皮膚透過量を得ることが容易になり、 6%以下にすることに よって、結晶析出による貼付剤自体の物性に対する悪影響を確実に排除することが できる。フェンタニルの配合量力^〜 6%であれば、薬物を経皮投与した場合に高い 血中濃度を達成できる。また、フェンタ-ルの配合量は、粘着剤残り及び薬物の結晶 析出を防止する観点から、薬物層全体の質量に基づいて、 1〜4%の場合がより好ま しぐ 2〜4%の場合が特に好ましい。
[0031] ポリイソブチレンは、粘着性の観点から、高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイ ソブチレンとからなることが好まし 、。高分子量ポリイソプチレンの粘度平均分子量（ スタウディンガー）は、好ましくは 800, 000〜1, 600, 000であり、さらに好ましくは 9 00, 000〜1, 500, 000、特に好まし <は、 1, 000, 000〜1, 400, 000である。ま た、低分子量ポリイソプチレンの粘度平均分子量 (スタウディンガー）は、好ましくは 3 0, 000〜80, 000であり、さら【こ好まし < ίま 35, 000〜70, 000、特【こ好まし <ίま 35 , 000〜60, 000である。なお、上記の平均分子量は、粘度法により測定される粘度 平均分子量 (スタウディンガー）である。
[0032] さらに、高分子量ポリイソブチレンと低分子量ポリイソブチレンの質量比は、 1： 9〜2
: 3であることが好ましぐ 1 : 7〜1 : 3であることがさらに好ましい。高分子量ポリイソブ チレンと低分子量ポリイソプチレンとの質量比を上記の範囲にすることにより、粘着剤 の凝集及び粘着剤残りが確実に防止される。
[0033] また、薬物層におけるポリイソプチレンの配合量は、薬物層全体の質量に基づ!/、て 、 40〜94%であることが好ましぐ 50〜90%であることがより好ましぐ 60〜85%で あることがさらに好ましい。ポリイソブチレンの配合量力 0%未満である場合には、十 分な粘着性が得られないおそれがあり、 94%を超えると粘着剤の凝集及び粘着剤残 りが生じるおそれがある。
[0034] 薬物層に含まれる含ケィ素ポリマーは、ケィ素をィ匕学骨格に含むポリマーを意味し 、ポリイソプチレンと混合した際に、薬物の経皮吸収性を低下させないもの、好ましく は経皮吸収性を高めるようなものが好ましい。このような含ケィ素ポリマーとしては、ォ ルガノポリシロキサン骨格を有するポリマー又はこのポリマーを含有する組成物が好 ましぐ後者の組成物がより好ましい。
[0035] オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーが水酸基 (例えばシラノール基)を有 している場合は、その水酸基の少なくとも一部がトリメチルシリル基によってキヤッピン グされているとよい。また、上記組成物は粘着性を有しているものがよい。なお、トリメ チルシリル基によるキヤッビングとしては、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマ 一の末端シラノール基を、トリメチルシリル基によるエンドキヤッビングする態様が含ま れる。
[0036] オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーとしては、ポリジメチルシロキサン (AS TMD— 1418による表示では MQと表されるポリマー等）、ポリメチルビ-ルシロキサ ン（ASTMD— 1418による表示では VMQと表されるポリマー等）ポリメチルフエ-ル シロキサン (ASTMD— 1418による表示では PVMQと表されるポリマー等）等が挙 げられる。
[0037] オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーを含有する組成物としては、シリコー ン粘着剤として知られている組成物が好ましい。このような組成物としては、ポリジメチ ルシロキサンポリマー、ポリメチルビニルシロキサン、ポリメチルフエニルシロキサン等 のシリコーン生ゴムと MQレジン（（CH ) SiO 等の「M単位」と SiO等の「Q単位」
3 2 1/2 2
力もなる 3次元構造のシリコーンレジン）を含有するものが挙げられる。
[0038] ポリジメチルシロキサンポリマー（及び Z又はポリメチルフエ-ルシロキサン）と MQ レジンを含有する組成物は、有機化酸化物からなる架橋剤で 2SiCH→Si— CH—
3 2
CH—Siのような架橋を導入したものを用いることができる。ポリメチルビニルシロキ
2
サンと MQレジンを含有する組成物は、 SiH基を有する架橋剤でヒドロシリル化反応 を生じさせたものを用いることができる。なお、上述したシリコーン生ゴムと MQレジン を混合する場合、シリコーン生ゴムの末端シラノール基と MQレジン中のシラノール基 を、例えばアルカリ触媒で脱水縮合させてもよい。
[0039] 水酸基の少なくとも一部がトリメチルシリル基によってキヤッビングされたオルガノポ リシロキサン骨格を有するポリマーを含有する組成物としては、そのダウコーユング社 製感圧接着剤である、 BIO— PSA 7— 4101、 BIO— PSA 7— 4102、 BIO— PS A 7— 4103、 BIO— PSA 7— 4201、 BIO— PSA 7— 4202、 BIO— PSA 7— 4203、 BIO— PSA 7— 4301、 BIO— PSA 7— 4302、 BIO— PSA 7—4303 等が挙げられる。中でも、ダウコーユング社製感圧接着剤 BIO— PSA 7— 4102力 S 特に好ましい。このような含ケィ素ポリマーは 1種を単独で用いてもよぐ 2種以上を混 合して使用してもよい。
[0040] 薬物層におけるポリイソブチレンと含ケィ素ポリマーとの質量比は 20 : 1〜7： 3であ る。なお、ポリイソブチレンや含ケィ素ポリマーが有機溶剤等の揮発成分を含有した 形態で供給される場合は、上記質量比は揮発成分を除いて算出する。また、含ケィ 素ポリマーが組成物である場合は組成物の全質量を用いる。ポリイソブチレンと含ケ ィ素ポリマーとの質量比を上記範囲とすることにより、舌出し及び結晶の析出が十分 に防止され、かつ十分な薬物の皮膚透過性を有する貼付剤が得られる。さらに、貼 付剤における結晶析出の防止及び薬物の皮膚透過性の観点から、薬物層における ポリイソブチレンと含ケィ素ポリマーとの質量比は 15 : 1〜6： 1であることが好ましぐ 1
0： 1〜8： 1であることがより好ましい。
[0041] 本発明の貼付剤における粘着基剤は実質的に水を含有しないことが好ましい。ここ で「実質的」とは、製造工程中で粘着基剤に意図的に水を配合する工程がないことを いい、製造原料等に含有される水分などや、貼付剤の皮膚への適応中に汗等を粘 着剤が吸収した水分までを除くものではな 、。
[0042] 本発明の粘着剤は、経皮吸収促進剤を含有して 、てもよ 、。経皮吸収促進剤は、 薬剤の経皮吸収促進作用が認められる 1種又は 2種以上の化合物であればよぐ例 えば、炭素鎖数 6〜20の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステル、アルキルェ 一テル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル、ァリー ルエーテルを挙げることができる。さら〖こ、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテ ルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン (Azone)又はその誘導体、グ リセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート類、ポリェチ レンダリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸 エステル類等を挙げることができる。
[0043] さらに詳細な好ま 、経皮吸収促進剤の例としては、力プリル酸、力プリン酸、カブ ロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸 、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、セチル アルコール、オタチルドデカノール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリス チン酸ミリスチル、ミリスチン酸オタチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、 サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾ ール、乳酸セチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノォレ イン酸ソノレビタン、ゲラ -ォーノレ、チモーノレ、オイゲノーノレ、テノレピネオ一ノレ、 1—メン トーノレ、ボノレネオ一ノレ、 d—リモネン、イソオイゲノーノレ、イソボノレネオ一ノレ、ネロ一ノレ 、 dl—力ンフノレ、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソノレビタンモノラウ レート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート 20、ポリエチレングリコールモノラウレート 、ポリエチレングリコールモノステアレート、 HCO— 60 (硬化ヒマシ油）、 1— [2— (デ シルチオ)ェチル]ァザシクロペンタン 2—オンが挙げられる力 特に脂肪酸エステ ル及び脂肪族アルコールが好ましい。中でも、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン 酸イソプロピル、モノォレイン酸ソルビタン、オタチルドデカノール及びォレイルアルコ ールが好ましい。
[0044] 薬物層における経皮吸収促進剤の配合量は、薬物層全体の質量に基づ!/、て、 0.
01〜20%であることが好ましぐ 0. 1〜15質量％であることがより好ましぐ 0. 5〜1 0%であることが特に好ま 、。薬物層における経皮吸収促進剤の配合量が 20%を 超える場合には、発赤、浮腫等の皮膚への刺激が生じるおそれがあり、 0. 01%未満 の場合には、経皮吸収促進剤の配合の効果が得られな！/、おそれがある。
[0045] さらに、本発明の貼付剤においては、皮膚力 発生した汗等の水性成分を吸収さ せるために、必要に応じて親水性ポリマーを配合することもできる。親水性ポリマーと しては、例えば、軽質無水ケィ酸、セルロース誘導体 (カルボキシメチルセルロース（ CMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMCNa)、メチルセルロース（MC) 、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース（HP C)、ヒドロキシェチルセルロース（HEC) )、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビュルァ ルコール（PVA)、ポリビュルピロリドン（PVP)、ポリ酢酸ビュル (VA)、カルボキシビ 二ルポリマー（CVP)、ェチル酢酸ビュル共重合体（EVA)、オイドラギット、ゼラチン 、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソーダ、ポリイソブチレン無水マレイン酸共重合体、ァ ルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアガム、トラガント、カラャガム、 ポリビニルメタタリレートが好ましぐ特に軽質無水ケィ酸、セルロース誘導体 (CMC Na、 HPMC、 HPC、 MC、オイドラギットが好ましい。なお、親水性ポリマーは、薬物 層全体の質量に基づいて、 0. 1〜20%、特に 0. 5〜10%配合することが好ましい。
[0046] また、本発明の貼付剤は、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、融 点降下剤、紫外線吸収剤及び鉱油を用いることができる。抗酸化剤としては、トコフエ ロール及びこれらのエステル誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ステアリン酸ェ ステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT)、ブチルヒド ロキシァ-ソール等がある。
[0047] 充填剤としては、タルク、カオリン、含水シリカ、軽質無水ケィ酸、水酸ィ匕アルミ-ゥ ム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケィ酸塩 (例えば、ケィ酸アルミニウム、ケィ 酸マグネシウム等）、ケィ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸ィ匕 亜鉛、酸ィ匕チタン等が望ましい。
[0048] 架橋剤としては、アミノ榭脂、フエノール榭脂、エポキシ榭脂、アルキド榭脂、不飽 和ポリエステル等の熱硬化性榭脂、イソシァネートイ匕合物、ブロックイソシァネートイ匕 合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。
[0049] 保存剤としては、ェデト酸ニナトリウム、ェデト酸四ナトリウム、パラォキシ安息香酸 ェチル、ノ ラオキシ安息香酸プロピル、ノラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。融 点降下剤としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、乳酸、安息香酸、及びサリチル酸が 望ましい。
[0050] 紫外線吸収剤としては、 p—ァミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチ ル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導 体、ジォキサン誘導体等が望ましい。鉱油としては流動パラフィンが好ましい。
[0051] このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、融点降下剤、紫外線吸収剤及び 鉱油は合計で、薬物層全体の質量に基づいて、好ましくは 30%以下、さらに好ましく は 20%以下、とくに好ましくは 10%以下の量で配合されることができる。
[0052] 本発明の貼付剤は、溶剤法、ホットメルト法等といった従来法により製造することが できる。例えば、溶剤法により製造する場合には、配合される粘着基剤の有機溶剤 溶液に、他の成分を添加、攪拌後、支持体に展延し、乾燥させ薬物層を形成するこ とにより、本発明の貼付剤を得ることができる。また、配合される粘着基剤がホットメル ト法により塗工可能であるものである場合には、高温で粘着基剤を溶解させた後、他 の成分を添加し、攪拌し、支持体に展延し薬物層を形成することにより、本発明の貼 付剤を得ることができる。
[0053] なお、支持体の代わりに後述する後述する剥離ライナーを用いて薬物層を形成し た後に、支持体を貼り合わせることにより本発明の貼付剤を得ることもできる。
[0054] また、本発明の貼付剤は、薬物層が上記のような粘着剤力もなり、それを支持する 支持体を有するものであれば、その他の層やそれらを構成する成分は、特に限定さ れない。例えば、本発明の貼付剤は、支持体及び薬物層の他、薬物層上に設けられ る剥離ライナーを含むことができる。
[0055] 支持体としては、特に限定されないが、例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエス テル、ポリ酢酸ビュル、ポリ塩化ビ-リデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート 、ポリブチレンテレフタレート、紙、アルミニウムシート等又はそれらの複合素材を好適 に用いることができる。
[0056] 剥離ライナーとしては、薬物層からの十分な剥離性を有するものであれば特に限定 はされないが、ポリエチレンテレフタレート（PET)フィルム、ポリエチレンフィルム、ポリ プロピレンフィルム、ポリテトラフルォロエチレンフィルム等を好適に用いることができ る。
[0057] また、本発明の貼付剤によれば、活性な薬物の適用量についても、貼付剤を裁断 すること等により、患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節することが できる。本発明の貼付剤の皮膚に接するべき薬物層の面積は特に限定されないが、 5〜50cm2であることが好ましぐ 5〜30cm2であることがより好ましぐ 5〜10cm2で あることがさらに好ましい。貼付剤の皮膚に接するべき薬物層の面積を 50cm2以下 にすることによって適用時の扱いが好適なものになり、 5cm2以上にすることによって 、薬物の十分な皮膚透過性を維持することが容易になる。
実施例
[0058] 以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の貼付剤はこれ らの実施例に限定されるものではない。
[0059] (実施例 1)
粘度平均分子量 1, 200, 000の高分子量ポリイソブチレン（Vistanex MM L— 100 Exxon Mobil社製）と粘度平均分子量 35, 000の低分子量ポリイソブチレン (Oppanol Bl l BASF社製）とをトルエンに溶解させた後、オルガノポリシロキサン 骨格を有するポリマーを含有する組成物である ΒΙΟ— PSA· 7—4102 (シリコーン粘 着剤）を添加し、粘着基剤溶液とした。フェンタニルカゝらなる活性な薬物と、ミリスチン 酸イソプロピルとォレイルアルコールと力もなるその他の成分とを室温で攪拌した後、 上記粘着基剤溶液を添加、攪拌し、粘着剤溶液を調製した。この粘着剤溶液を、フ ルォロカーボン処理したポリエチレンテレフタレート（PET)製フィルム（剥離ライナー) 上に塗工した後、乾燥させ、厚さ 90 mの薬剤層を形成した。この薬剤層上に支持 体である厚さ 76. 2 mの PETフィルムを貼り合わせ、本発明の貼付剤を得た。なお 、各成分の質量割合に関しては、表 1に示す通りとした。
[0060] (実施例 2〜5)
粘着基剤、活性な薬物及びその他の成分を表 1に示す質量割合とした他は実施例 1と同様にして、実施例 2〜5の貼付剤を製造した。
[0061] [表 1]
Figure imgf000013_0001
[0062] (比較例 1〜8)
粘着基剤、活性な薬物及びその他の成分を表 2に示す質量割合とした他は実施例 1と同様にして、比較例 1〜8の貼付剤を製造した。なお、比較例 5〜7に関しては、 粘着剤溶液が分離し、貼付剤の製造が困難であったため、以降の評価の対象外とし た。
[0063] [表 2] 比較例 比較例 比較例 比較例 比較例 比較例 比較例 比較例
1 2 3 4 5 6 7 8 高分子量ホ'リイソフ'チレン
1 9 1 8 1 8.2 1 8.3 6.5 3.9 0.95 -
(Vistanex MM し - 1 00)
粘着
低分子量^リイソフ'チレン
基剤 75.5 71 .5 72.5 73.2 39.5 23.5 8.45 - (Oppanol B 1 1 )
シリコ-ン粘着剤 1 .8 3.0 46.0 65.0 85.1 93.4 活性な フェンタニル 2.5 一 2.5 2.5 一 2.5 2.5 - 薬物 クェン酸フェンタニル 一 2.5 一 一 2.5 一 一 2.5 ミリスチン酸イソ ロピル 2.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 ハ°ルミチン i セチル 3.0 3.0
その他 才レイルアルコール 1 .0 2.0 一 一 - 一 - の成分 流動パラフィン 一 5.0 一 - 2.5 一 一 一
C C - Na 一 一 一 一 一 2.0 一 1 .0
BHT 0.1 0.1 全量 1 00.0 1 00.0 1 00.0 1 00.0 1 00.0 1 00.0 1 00.0 1 00.0 ホ。リイソフ'チレン/シリコーン ホ°リイソ ホ°リイソ 50/1 30/1 5/5 3/7 1 /9 シリコーン 粘着剤 フ"チレン フ "チレン 単体 単体 単体
[0064] [貼付剤の評価]
上述の実施例 1〜3、比較例 1〜4及び 8でそれぞれ得られた貼付剤の皮膚透過性 、粘着性、経時での安定性及び経時での結晶析出の各種試験を以下の方法によつ て評価した。
[0065] (皮膚透過性試験）
まず、ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター側層として、 33°Cの 温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に 、実施例 1〜3、比較例 1〜4及び 8の各貼付剤 (薬物層適用面積 5cm2)を貼付し、レ セプター層として生理食塩水を用 V、て lOmlZhrで 1時間毎に 12時間までレセプタ 一溶液をサンプリングし、その流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを 用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から 1時間当たりの薬物の皮膚透過速 度を算出し、定常状態における皮膚の単位面積当たりの薬物の皮膚透過速度を求 めた。試験開始力 経時ごとの薬物の皮膚透過速度を図 1に、 12時間までの間に得 られた薬物の皮膚透過速度の最大値 (最大皮膚透過速度)を表 3に示す。
[0066] (粘着性試験）
実施例 1〜3、比較例 1〜4及び 8の各貼付剤を、直径 25mmの円形の試験片に裁 断した後、ライナーを剥離し薬剤層をベークライト板に貼付し、粘着性を官能評価し た。その結果を表 3に示す。なお、粘着性の評価基準は以下の通りである。 A: 好適な粘着力を有する。
B : 粘着力を有するが剥がれやすい。
C : 粘着力を有していない。
[0067] (長期間保存時の安定性試験）
実施例 1〜3、比較例 1〜4及び 8の各貼付剤を、セ口-ゥム製の包材中に入れ、そ の包材をシールして、 25°Cで 1ヶ月保存後、経時での安定性 (舌出し:支持体と基剤 との間から膏体 (基剤）の一部が流れ出すこと。）について評価した。その結果を表 3 に示す。なお、安定性の評価基準は以下の通りである。
A: 舌出しが見られず、包材カも容易に取り出せる。
B : 舌出しがやや見られ、包材から取り出しにくい。
C : 舌出しが見られ、包材力 取り出しが困難。
[0068] (長期間保存時の結晶析出試験）
実施例 1〜3及び比較例 1〜4及び 8の各貼付剤を、セ口-ゥム製の包材中に入れ、 その包材をシールして、 25°Cで一ヶ月保存後、目視にて結晶析出を確認した。その 結果を表 3に示す。なお、結晶析出の評価基準は以下の通りである。
A: 25°C1ヶ月保存した後に、結晶が観察されない。
B : 25°C1ヶ月保存した後に、結晶が観察される。
[0069] [表 3] 実施例 実施例 実施例 比較例 比較例 比較例 比較例 比較例
1 2 3 1 2 3 4 5 最大皮膚透過
速度 4.65 5.85 7.91 4.77 5.67 5.48 5.73 8.49
( g/ cm2/hr)
粘着性 A A B B A A A C 安定性 A A A C C C B A 結晶析出 A A A A C A A C

Claims

請求の範囲
[1] 支持体と、該支持体上に積層された薬物層とを備え、
前記薬物層は、フェンタ-ル及びその薬学的に許容できる塩力 なる群より選ばれ る少なくとも 1種の化合物と、ポリイソプチレンと、含ケィ素ポリマーとを含有する粘着 剤からなり、
前記粘着剤における前記ポリイソプチレンと前記含ケィ素ポリマーとの質量比が 20
: 1〜7 : 3である貼付剤。
[2] 前記ポリイソブチレンは、粘度平均分子量 800, 000-1, 600, 000である高分子 量ポリイソブチレンと、粘度平均分子量 30, 000〜80, 000である低分子量ポリイソ ブチレンとからなる、請求項 1記載の貼付剤。
[3] 前記含ケィ素ポリマーは、オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマー又はこのポ リマーを含有する組成物である、請求項 1又は 2記載の貼付剤。
[4] 前記オルガノポリシロキサン骨格を有するポリマーは、その水酸基の少なくとも一部 がトリメチルシリル基によってキヤッビングされて 、る、請求項 3記載の貼付剤。
[5] 前記オルガノポリシロキサン骨格は、ポリジメチルシロキサン骨格である、請求項 3 又は 4記載の貼付剤。
[6] 前記組成物は、粘着性を有する組成物である、請求項 3〜5の 、ずれかに記載の 貼付剤。
[7] 前記粘着剤は、さらに経皮吸収促進剤を含む、請求項 1〜6のいずれか〖こ記載の 貼付剤。
[8] 前記経皮吸収促進剤は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、モノ ォレイン酸ソノレビタン、ォレイルアルコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコ ール及びオタチルドデカノールカゝらなる群カゝら選択される少なくとも 1種の化合物であ る、請求項 7に記載の貼付剤。
[9] 皮膚に接するべき前記薬物層の面積は 5〜50cm2である、請求項 1〜8のいずれ 力 1項に記載の貼付剤。
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