JP2013537526A - 経皮接着剤組成物、デバイス、及び方法 - Google Patents

Abstract

少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーの洗浄された重合反応生成物を含む接着剤と、酸化的分解反応を受けやすい少なくとも１種の薬学的活性化合物と、を含み、少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーは、接着剤中に未反応モノマーとして存在する場合には、接着剤の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満の濃度で存在する、安定経皮接着剤組成物、該組成物の調製方法、該組成物を使用する経皮的薬物送達デバイス、該デバイスの製造方法、及び薬学的活性化合物の送達方法、が提供される。

Description

薬物の経皮投与は、初回通過代謝の回避、胃腸の刺激の回避、持続放出性、及び患者による治療計画の遵守の改善といった、多くの考えられる利点を提供することができる。この目的で使用される経皮的薬物送達デバイスは、典型的には、治療有効量の薬物を被験体の皮膚全体に送達するように設計される。薬物は、通常、液体、ゲル、固体マトリクス、又は感圧接着剤などの担体に組み込まれる。リザーバー型デバイスは、皮膚に対する薬物放出の速度を制御する膜を含むことができ、一方でその他のデバイスは、感圧接着剤などのマトリクス中に薬物を分散又は溶解させることができる。

接着剤を使用してパッチを皮膚に固定する場合、薬物用量は、経皮パッチの接着剤部分に直接組み込まれている。皮膚刺激性を低減し、付着力などの接着性能を改善し、及び／又は不快臭を低減するために、皮膚と接触する接着剤から残留モノマー成分等を除去する取り組みが報告されている。

しかしながら、改善された経皮的薬物送達デバイス、及びその中で使用される接着剤組成物への関心及び必要性が継続している。

酸化的分解反応の影響を受ける薬学的活性化合物を特定の接着剤組成物に組み込んで、安定性が向上した組成物を提供することができることが、今では判明している。更に、酸化的分解反応の影響を受け、したがって、担体に十分な安定性を提供するために酸化防止剤が必要である薬学的活性化合物を、酸化防止剤を必要とせずに特定の接着剤組成物に組み込むことができることが、今では判明している。

したがって、一実施形態において、経皮接着剤組成物であって、
少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーの洗浄された重合反応生成物を含む接着剤と、
酸化的分解反応を受けやすい少なくとも１種の薬学的活性化合物と、を含み、
少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、接着剤中に未反応モノマーとして存在する場合には、接着剤の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満の濃度で存在し、
いかなるフリーラジカル開始剤でも、接着剤中に存在する場合には、接着剤の総重量に基づいて、２０ｐｐｍ未満の濃度で存在する、経皮接着剤組成物が提供される。

別の実施形態では、経皮接着剤組成物であって、
少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーの洗浄された重合反応生成物を含む接着剤と、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート又はその薬剤として許容される塩と、を含み、
少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、接着剤中に未反応モノマーとして存在する場合には、接着剤の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満の濃度で存在する、経皮接着剤組成物が提供される。

別の実施形態では、経皮的薬物送達デバイスであって、
少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーの洗浄された重合反応生成物を含む接着剤と、
酸化的分解反応を受けやすい少なくとも１種の薬学的活性化合物と、
を含む、経皮接着剤組成物を含み、少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、接着剤中に未反応モノマーとして存在する場合には、接着剤の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満の濃度で存在し、
更に、経皮接着剤組成物でコーティングされた裏張りシートと、を含み、経皮接着剤組成物コーティングが、裏張りシートの主表面の少なくとも一部を覆う、経皮的薬物送達デバイスが提供される。

別の実施形態では、安定経皮接着剤組成物の製造方法であって、
少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーの重合反応生成物を提供することであって、重合反応生成物が第１の液体に溶解及び／又は分散される、ことと、
重合反応生成物の少なくとも一部を第１の液体から分離して、第１の洗浄された重合反応生成物を提供することと、
第１の洗浄された重合反応生成物を第２の液体に溶解又は分散させることと、
第１の洗浄された重合反応生成物の少なくとも一部を第２の液体から分離して、第２の洗浄された重合反応生成物を提供することであって、
少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、第２の洗浄された重合反応生成物中に存在する場合には、第２の洗浄された重合反応生成物の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満の濃度で存在する、ことと、
第２の洗浄された重合反応生成物を、酸化的分解反応を受けやすい少なくとも１種の薬学的活性化合物と組み合わせて、安定経皮接着剤組成物を形成することと、を含む、方法が提供される。

別の実施形態では、安定経皮的薬物送達デバイスの製造方法であって、
本明細書に記載の上記組成物実施形態のいずれか１つ又はそれらのいずれか１つの実施形態に記載の経皮接着剤組成物、あるいは本明細書に記載の上記方法実施形態又はそれらのいずれか１つの実施形態によって作られた経皮接着剤組成物を提供することと、
裏張りシートを経皮接着剤組成物でコーティングすることと、を含み、経皮接着剤組成物コーティングは、裏張りシートの主表面の少なくとも一部を覆う、方法が提供される。

更なる実施形態では、薬学的活性化合物を哺乳類に送達する方法であって、
本明細書に記載の上記組成物実施形態のいずれか１つ又はそれらのいずれか１つの実施形態に記載の経皮接着剤組成物、あるいは本明細書に記載の上記方法実施形態又はそれらのいずれか１つの実施形態によって作られた経皮接着剤組成物、あるいは本明細書に記載の上記デバイス実施形態又はそれらのいずれか１つの実施形態に記載のデバイス、あるいは本明細書に記載のデバイス作製実施形態の上記方法又はそれらのいずれか１つの実施形態に従って作られたデバイスを提供する工程と、
経皮接着剤組成物を哺乳類の皮膚上に位置付ける工程と、
薬学的活性化合物の全身送達が可能となるのに十分な時間の間、組成物を皮膚上に残存させる工程と、を含み、
薬学的活性化合物は酸化的分解反応を受けやすい、方法が提供される。

定義
以下の用語は、本明細書において、以下の定義に従って使用される。

本明細書で使用するとき、「洗浄する」又は「洗浄された」とは、有機溶媒などの液体に溶解及び分散された後、液体から分離され、その結果、未反応モノマーの濃度が、例えば、洗浄された重合反応生成物又は洗浄された重合反応生成物を含む接着剤の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満まで低減した重合反応生成物を指す。ある実施形態では、好ましくは、未反応モノマーの濃度は、全未反応モノマーの１００ｐｐｍ未満まで低減され、更により好ましくは５０ｐｐｍ未満まで低減される。

「安定」とは、化学的安定及び物理的安定の両方を意味する。本明細書で使用するとき、「物理的に安定した」組成物とは、２５℃で少なくとも３ヵ月、及び好ましくは少なくとも６ヵ月保管している間に、相当量の沈殿、結晶化、相分離等に起因してそれらの元の状態から有意に変化しない組成物である。本明細書で使用するとき、「化学的に安定した」組成物は、周囲湿度、６０℃で２ヵ月のエージングの後、平均で少なくとも９８％の薬学的活性化合物を維持するか、又は薬学的活性化合物を分解して、薬学的活性化合物の合計初期重量に基づいて２重量％未満の分解生成物を形成する。ある実施形態では、安定組成物は、好ましくは、周囲湿度、６０℃で２ヵ月のエージングの後、平均で少なくとも９９％の薬学的活性化合物を維持するか、又は薬学的活性化合物を分解して、薬学的活性化合物の合計初期重量に基づいて１重量％未満の分解生成物を形成する。薬学的活性化合物及びその分解生成物の濃度は、適切な基準及び対照を用いて、ガスクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィーを用いて決定されるのが好ましい。

本明細書で使用するとき、「酸化的分解反応を受けやすい」とは、製剤の耐用期間中に活性化合物を安定に保つために、製剤にされるときに酸化防止剤と組み合され得る薬学的活性化合物を指す。

本明細書で使用するとき、「添加酸化防止剤を本質的に含まない」とは、酸化的分解反応を受けやすい薬学的活性化合物が、室温で２年以内又は周囲湿度及び６０℃で２ヵ月以内に２％を超える総薬剤不純物を形成するのを防止する目的で酸化防止剤が添加されていない、経皮接着剤組成物を指す。ある実施形態では、好ましくは０．１％未満、より好ましくは０．０５％未満、最も好ましくは０．０１％未満の酸化防止剤が、「添加酸化防止剤を本質的に含まない」経皮接着剤組成物中に存在する。

「被験体」及び「患者」には、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、又はその他の哺乳類が含まれる。

用語「含む」及びこの変形は、明細書及び請求項内でこれらの用語が現れる箇所で、限定的な意味を有さない。

本明細書で使用するとき、「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」、「少なくとも１つの」及び「１つ以上」は交換可能に使用される。「及び／又は」という用語は、列挙された要素のうちの１つ又は全てを意味する。

また、本明細書における端点による数の範囲の記載には、その範囲に含まれる全ての数が含まれる（例えば、１〜５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５、などが含まれる）。

上記の本発明の概要は、開示される本発明の実施形態のそれぞれ又は全ての実施の態様を説明することを目的としたものではない。以下の説明は、実例となる実施形態をより詳細に例示するものである。本明細書にわたっていくつかの箇所で、実施例の一覧を通してガイダンスを提供するが、実施例は様々な組合せにおいて使用できる。それぞれの場合において記載される一覧はあくまで代表的な群として与えられるものであって、排他的な羅列として解釈されるべきものではない。

本発明は、安定性が向上した安定経皮接着剤組成物、ある実施形態では、酸化的分解反応を受けやすい薬学的活性化合物を組み込むときに、好ましくは酸化防止剤を添加する必要のない又は酸化防止剤の濃度が低い、安定経皮接着剤組成物、を提供する。

ＦＤＡガイダンスＱ３Ｂ（Ｒ２）：Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓは、製剤が安定であると考慮されるためには、総薬剤不純物は２％を超えてはならないと述べている。酸化的分解反応に伴う薬剤不純物の形成を十分に制限するために、酸化防止剤が薬物組成物に添加され、それによって必要な安定性レベルを達成する。例えば、米国特許第６，３３５，０３１号は、コリンエステラーゼ阻害剤（（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルフェニルカルバメート）と０．１％トコフェロール（酸化防止剤）とを含有する組成物であって、６０℃で２ヵ月後に１．３％分解生成物を示すが、酸化防止剤を含まないと４．４６％分解生成物を示す組成物を報告している。

本出願人らは、少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーの洗浄された重合反応生成物を含む接着剤と、酸化的分解反応を受けやすい少なくとも１種の薬学的活性化合物とを含む安定経皮接着剤組成物を見出した。重合反応生成物は、少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、洗浄後に未反応モノマーとして接着剤中に存在する場合には、接着剤の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満の濃度まで低減されるように洗浄される。ある実施形態では、かかる組成物は、好ましくは、酸化防止剤を添加する必要なしに安定している。ある実施形態では、かかる組成物は、例えば、洗浄されていない重合反応生成物を使用する場合に必要な酸化防止剤の量の半分未満の量の酸化防止剤を使用する場合でさえも、安定している。こうした実施形態の特定のものでは、酸化防止剤の量は、洗浄されていない重合反応生成物を使用する場合に必要な酸化防止剤の量の２５％未満又は１０％未満である。

接着剤は、好ましくは感圧接着剤であり、本明細書に記載される洗浄を除けば、接着剤が含む重合反応生成物は、既知のラジカル重合方法を用いて、エチレン性不飽和モノマーのフリーラジカル重合によって製造され得る。例えば、米国特許第Ｒｅ．２４，９０６号（Ｕｌｒｉｃｈ）を参照のこと。熱的及び光化学的に活性化されるフリーラジカル形成開始剤を使用して、重合反応を行うことができる。好ましくは、かかる開始剤は、過酸化物開始剤以外のものである。好適な熱的に活性化される開始剤としては、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）等のアゾ化合物が挙げられる。好適な光化学的に活性化される開始剤としては、例えば、ベンゾインエチルエーテル、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン等が挙げられる。重合反応は、従来のフリーラジカル溶液重合法を用いて溶媒中で好都合に行われる。

こうした重合反応により、ポリマーとともに、ある程度の未反応モノマー及び開始剤が形成される。本発明の洗浄された重合反応生成物は、有意に低下した濃度の未反応モノマー及び開始剤の両方を有する。低下した濃度の未反応モノマー及び開始剤は、安定経皮接着剤組成物を得るために重合反応生成物が十分に洗浄されることを示すが、驚くほどの安定性がこのようにして得られる理由は知られていない。更に、この結果は、互いに反応して、重合反応生成物とともに含まれる未反応モノマーの更なる重合を開始することができるフリーラジカルを生成する、酸化剤及び還元剤の添加を伴う精製工程を用いずに達成される。

上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、好ましくは、少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーは、接着剤中に存在する場合には、接着剤の総重量に基づいて、全未反応モノマーの１００ｐｐｍ未満の濃度、より好ましくは５０ｐｐｍ未満又は検出可能な濃度未満で存在する。更に、重合反応生成物を調製するためにアクリルアミド及びメタクリルアミドを使用する場合、これら未反応モノマーは、接着剤中に存在する場合には、接着剤の総重量に基づいて、３０ｐｐｍ未満、好ましくは１６ｐｐｍ未満、又は更には５ｐｐｍ未満の濃度で存在する。

上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、好ましくは、いかなるフリーラジカル開始剤でも、接着剤中に存在する場合、洗浄された重合反応生成物を含む接着剤の総重量に基づいて、２０ｐｐｍ未満の濃度で存在する。こうした実施形態の特定のものでは、好ましくは、いかなるフリーラジカル開始剤でも、接着剤中に存在する場合、１０ｐｐｍ未満、より好ましくは５ｐｐｍ未満の濃度で存在する。

上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーは、アクリロイル、メタクリロイル、ビニル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるエチレン性不飽和基を含む。

上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、接着剤は、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルアクリレートモノマー、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルメタクリレートモノマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の第１のモノマー、並びにアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルアセテート、ビニルアルコール、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、グリセリルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ピロリドニルエチルアクリレート、２−カルボキシエチルアクリレート、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種の第２のモノマーの共重合生成物を含む。こうした実施形態の特定のものでは、好ましくは、少なくとも１種の第１のモノマーは、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−メチルブチルアクリレート、ブチルアクリレート、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。こうした実施形態の特定のものでは、好ましくは、少なくとも１種の第２のモノマーは、アクリルアミド、ビニルアセテート、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。少なくとも１種の第１のモノマーの量は、典型的には、得られるコポリマー組成物の約４０重量％〜約９８重量％、より好ましくは約６０重量％〜約９５重量％、及び最も好ましくは約７０重量％〜約９０重量％である。少なくとも１種の第２のモノマーの量は、典型的には、該コポリマー組成物の約２重量％〜約６０重量％、より好ましくは約３重量％〜約４０重量％、及び最も好ましくは約４重量％〜約３０重量％である。感圧接着剤を含むコポリマーは、任意に、当該技術分野において周知であるその他のラジカル重合性モノマーを更に含んでもよい。感圧接着剤を含むコポリマーは、任意に、他のモノマーと共重合可能な実質上線状のマクロモノマーを更に含んでもよい。好適なマクロモノマーとしては、ポリメチルメタクリレート、スチレン／アクリロニトリルコポリマー、ポリエーテル、及びポリスチレンマクロモノマーが挙げられる。

上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、接着剤は、イソオクチルアクリレート、アクリルアミド、及びビニルアセテートの共重合生成物を含む。こうした実施形態の特定のものでは、イソオクチルアクリレートは、重量基準で共重合生成物の７０〜８０％、アクリルアミドは３〜７％、及びビニルアセテートは、１５〜２５％である。こうした実施形態の特定のものでは、イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／ビニルアセテートの重量比は、７５／５／２０である。

本発明の組成物、方法、及びデバイスで使用することができる接着剤の更なる例としては、イソオクチルアクリレート／アクリルアミド（例えば、約９３／７の重量比）のコポリマー、エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレート、及びビニルアセテートのコポリマー、ＤＵＲＯＴＡＫ ８７−２３５３、３８７−２３５３、３８７−２０５１、及び３８７−２０５２（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｚｕｔｐｈｅｎ，Ｈｏｌｌａｎｄ）、ＰＬＡＳＴＯＩＤ Ｂ（Ｒｏｈｍ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、並びにＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ １００（Ｒｏｈｍ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。

上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、酸化的分解反応を受けやすい薬学的活性化合物は、本発明の組成物中で使用されない場合、室温で２年、又は６０℃、周囲湿度で２ヵ月以内に総薬剤不純物が２％を超えるのを防止するために酸化防止剤と組み合わされ得る薬学的活性化合物である。こうした実施形態の特定のものでは、薬学的活性化合物は、３級アミノ基、２級アミノ基、ベンジル性水素含有基、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の基を含む。ベンジル性水素含有基は、炭素原子に結合した水素原子を含み、炭素原子はフェニル基に直接結合している。特定の実施形態では、薬学的活性化合物は、少なくとも１種の３級アミノ基を含む。こうした基の少なくとも１種を含有している薬学的活性化合物は、酸化的分解反応の影響を受けやすく、また、酸化防止剤を添加せずに、あるいは、洗浄されない接着剤で使用される場合に同程度の安定性を達成するために必要な酸化防止剤の量の５０％未満、２５％未満、及び１０％未満の量の酸化防止剤を添加して、本明細書に記載される組成物、デバイス、及び方法で使用され得る。こうした実施形態の特定のものでは、薬学的活性化合物は、リバスティグミン（（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート）、ブプレノルフィン、エチドカイン、ロピバカイン、クロニジン、リドカイン、レトロゾール、フェンタニル、インダパミド、アポモルフィン、プロピルノルアポモルフィン、サルブタモール、リスリド、ジヒドロエルゴタミン、ペルゴリド、テルグリド、プロテルグリド、プロプラノロール、イミプラミン、グアネチジン、シプロヘプタジン、及び上記の化合物のいずれか１種の薬剤として許容される塩からなる群から選択される。こうした実施形態の特定のものでは、好ましくは、薬学的活性化合物は、リバスティグミン、リドカイン、ブプレノルフィン、エチドカイン、ロピバカイン、フェンタニル、クロニジン、及び上記の化合物のいずれか１種の薬剤として許容される塩からなる群から選択される。こうした実施形態の特定のものでは、最も好ましくは、薬学的活性化合物は、リバスティグミン（（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート）又はその薬剤として許容される塩である。

前述したように、本発明の経皮接着剤組成物は、酸化防止剤の添加を必要とせずに安定していることが見出されている。したがって、上記実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、該組成物は、添加酸化防止剤を本質的に含まない。かかる酸化防止剤の例としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、第三ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸及びそのエステル、例えば、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール及びそのエステル、例えば、酢酸トコフェロール（並びにその異性体を含む）、ポリフェノール性抗酸化剤、フラビノイド、イソフラビノイド、ネオフラビノイド、ケルセチン、ルチン、エピカテキン、レスベラトロル、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオ尿素、アセチルシステイン、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、シクロデキストリン（活性医薬化合物の酸化を受ける部位を覆うため）、及びカロチノイドが挙げられる。特定の実施形態では、添加されない酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸及びそのエステル、例えば、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール及びそのエステル、例えば、酢酸トコフェロール（その異性体を含む）、例えば、α−トコフェロール、又はこれらの組み合わせである。

前述の通り、安定経皮接着剤組成物は、少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーの重合反応生成物を提供することであって、重合反応生成物は第１の液体に溶解及び／又は分散される、ことと、重合反応生成物の少なくとも一部を第１の液体から分離して、第１の洗浄された重合反応生成物を提供することと、第１の洗浄された重合反応生成物を第２の液体に溶解又は分散させることと、第１の洗浄された重合反応生成物の少なくとも一部を第２の液体から分離して、第２の洗浄された重合反応生成物を提供することであって、少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、第２の洗浄された重合反応生成物中に存在する場合には、第２の洗浄された重合反応生成物の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満の濃度で存在する、ことと、第２の洗浄された重合反応生成物を、酸化的分解反応を受けやすい少なくとも１種の薬学的活性化合物と組み合わせて、安定経皮接着剤組成物を形成すること、よって調製される。場合によっては、使用される薬学的活性化合物に応じて、活性物質の安定性を高めるために、１つ以上の更なる洗浄工程が含まれてもよい。したがって、こうした実施形態の特定のものでは、該方法は、第２の洗浄された重合反応生成物を第３の液体に溶解又は分散させることと、第２の洗浄された重合反応生成物の少なくとも一部を第３の液体から分離して、第３の洗浄された重合反応生成物を提供することと、第２の洗浄された重合反応生成物の代わりに第３の洗浄された重合反応生成物を、酸化的分解反応を受けやすい少なくとも１種の薬学的活性化合物と組み合わせて、安定経皮接着剤組成物を形成することと、を更に含む。ここで、少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーは、第３の洗浄された重合反応生成物中に存在する場合には、第３の洗浄された重合反応生成物の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満の濃度で存在する。

ある実施形態では、好ましくは、重合反応生成物は、溶解された後、重合反応生成物に含まれるポリマーの貧溶媒である洗浄液体を加えることによって沈殿される。これにより、重合反応生成物を洗浄液体に単に分散させ、その後分離工程を実施するのと比べて、重合反応生成物のより徹底した洗浄がもたらされる。したがって、上記方法実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態において、分離は、どの場合にも、溶解重合反応生成物に洗浄液体を添加し、重合反応生成物を沈殿させ、沈殿物を液体（洗浄液体と、重合反応生成物が溶解されている液体との組み合わせ）から分離することによって実施されて、洗浄された重合反応生成物を提供する。

好適な洗浄液体としては、ポリマーの貧溶媒であり、かつその中で未反応モノマー及び開始剤がいくらかの溶解度を有する、任意の非反応性液体が挙げられる。例としては、メタノール、イソプロピルアルコール、メタノール／水混合物、イソプロピルアルコール／水混合物等が挙げられる。

重合反応生成物を溶解するための好適な液体（第１、第２、第３、その他）としては、重合反応生成物を溶解し、かつ洗浄液体と混和性である有機溶媒が挙げられる。例としては、アセトン、エチルアセテート、エチルアセテート／メタノール混合物（好ましくは３０％以下のメタノールとの混合物）等が挙げられる。重合反応生成物を分散させる場合（完全に溶解しない場合を含む）、好適な液体（第１、第２、第３、その他）は上述された洗浄液体を含んでもよく、あるいは、好適な液体は洗浄液体であってもよい。

上記方法実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、前記方法は、第１の液体に溶解及び／又は分散された重合反応生成物を提供するために、第１の液体に溶解された少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーを重合することを更に含む。

上記方法実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、好ましくは、少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーは、少なくとも１種の薬学的活性化合物と混合された洗浄された重合反応生成物中に存在する場合には、洗浄された重合反応生成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満の濃度で存在する。こうした実施形態の特定のものでは、濃度は５０ｐｐｍ未満である。

上記方法実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、好ましくは、いかなるフリーラジカル開始剤でも、少なくとも１種の薬学的活性化合物と混合された洗浄された重合反応生成物中に存在する場合には、洗浄された重合反応生成物の総重量に基づいて、２０ｐｐｍ未満の濃度で存在する。こうした実施形態の特定のものでは、好ましくは、濃度は１０ｐｐ未満であり、より好ましくは５ｐｐｍ未満である。

上記方法実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、好ましくは、酸化防止剤は安定経皮接着剤組成物に添加されない。

経皮接着剤組成物は、典型的には、治療有効量の薬学的活性化合物、例えば、リバスティグミンを含有する。この量は、使用する薬物の形態（例えば特定の塩形態など）、治療される特定の疾患、組成物が被験体の皮膚と接触を続けることができる時間、及び当業者には周知である他の要因によって異なる。一般に、経皮的薬物送達組成物中に存在する薬物の量は、組成物の総重量を基準として、約０．１〜約４０重量％、典型的には約５．０〜約２５重量％、及びより好ましくは約１０．０〜約２０．０重量％である。

経皮接着剤組成物は、任意に、例えば賦形剤、皮膚浸透増強剤、及び可溶化剤などの添加剤を含有してもよい。好適な賦形剤としては、例えば、アミンオキシド、不飽和脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、ラウログリコール、α−テルピネオール、ポリエチレングリコール、ソルビタンエステル、乳酸、及びジメチルスルホキシドが挙げられる。一実施形態において、賦形剤は皮膚浸透増強剤である。皮膚は、典型的には、ほとんどの薬物分子の通過を妨げる有効なバリアを呈するので、浸透増強剤は、経皮的薬物送達で使用するのに望ましい賦形剤である。アミンオキシド、不飽和脂肪酸、α−テルピネオール、ポリエチレングリコール、及びモノオレイン酸ソルビタンは、好ましい浸透増強剤である。アミンオキシド及び不飽和脂肪酸は、特に有効な浸透増強剤である。アミンオキシドとしては、例えば、ラウラミンオキシド及び２−ヘキサデシルジメチルアミンオキシドが挙げられる。不飽和脂肪酸としては、例えば、オレイン酸、リノール酸、及びリノレン酸が挙げられる。オレイン酸が、好ましい不飽和脂肪酸である。ソルビタンエステルとしては、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、及びステアリン酸ソルビタンが挙げられる。モノオレイン酸ソルビタンが、好ましいソルビタンエステルである。ミリスチン酸イソプロピル及びラウログリコールもまた、浸透増強剤としての使用に適している。浸透増強剤は、所望の治療効果を有するように、皮膚全体に十分な量の薬学的活性化合物が浸透するのを可能にするのに十分な量で存在する必要がある。浸透増強剤の量は、典型的には、総組成物の約４０重量％未満、より好ましくは約３０％未満である。浸透増強剤は、典型的には、組成物中に実質的に均一に分散され、より典型的には組成物中に溶解される。

本発明の別の実施形態において、賦形剤は、薬学的活性化合物、又はその薬剤として許容される塩の可溶化剤である。可溶化剤は、組成物に溶解する薬物の総量を増加させるため及び／又は皮膚の１つ以上の層への薬物の溶解度を高めるために使用され得る。可溶化剤中の薬学的活性化合物の溶解度は、典型的には、感圧接着剤中の薬学的活性化合物の溶解度よりも高い。使用する可溶化剤の量は、所望の投薬レベル及び期間によって異なるが、可溶化剤の量は、典型的には、総組成物の約３５重量％未満、及びより典型的は約２５％未満である。組成物における浸透増強剤及び可溶化剤の合計量は、典型的には、総組成物の約４０重量％未満、及びより典型的は約３０％未満である。可溶化剤は、組成物中に、好ましくは実質的に均一に分散され、より好ましくは組成物中に溶解される。

経皮接着剤組成物は、任意に、可塑剤、架橋剤、及び着色剤などのその他の添加剤又は賦形剤を含有してもよい。任意の添加剤は、組成物中に、好ましくは実質的に均一に分散され、より好ましくは組成物中に溶解される。

経皮的薬物送達デバイスは、裏張りシートを経皮接着剤組成物でコーティングすることによって、上述された経皮接着剤組成物（上述の方法で調製されたものを含む）を使用して作製され得、この経皮接着剤組成物コーティングは、裏張りシートの主表面の少なくとも一部を覆う。

本発明の組成物を含む経皮的薬物送達デバイスは、テープ、パッチ、シート、包帯などの物品の形態、又は当業者に既知の任意の他の形態に作製することができる。一般に、デバイスは、選択された量の薬物を皮膚を介して送達するのに好適な寸法のパッチの形態をとる。

上述のデバイス実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、デバイスは、少なくとも１ｃｍ^２又は少なくとも５ｃｍ^２、かつ１００ｃｍ^２以下又は４０ｃｍ^２以下の表面積を有する。

デバイスは、被験体に適用する前に、皮膚と接触する表面（例えば、経皮接着剤組成物）を覆いかつ保護する剥離ライナを含み得る。好適な剥離ライナとしては、好適なフルオロポリマー及びシリコーンベースのコーティングでコーティングされた、ポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブ、ポリプロピレンウェブ、又はポリエチレン塗布紙などの既知のシート材料を含む従来の剥離ライナが挙げられるが、これらに限定されない。デバイスは、箔で裏打ちされたパウチ内に個別に包装されて保管されることができ、あるいは、分配装置と共に使用するのに適した巻回形態若しくは積み重ね形態で提供されてもよい。

裏張りシートとして使用され得る従来のテープ裏材として採用される可撓性裏材の例。例としては、ポリプロピレン；ポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、鎖状低密度ポリエチレン、メタロセンポリエチレン、及び高密度ポリエチレン；ポリ塩化ビニル；ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート）；エチレン−酢酸ビニルコポリマー；ポリウレタン；酢酸セルロース；及びエチルセルロースなどのポリマーフィルムから製造されるものが挙げられる。ポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン複合材料などの層状にされた裏材も好適である。布及び不織布も同様に好適である。１つの実施では、裏材は、例えば、高い周囲湿度並びに／又はシャワー及び入浴などの活動から外部の湿気が経皮接着剤組成物に進入するのを防止する、連続ポリマーフィルムである。そのような連続フィルムの例としては、ポリウレタン、ポリエチレン、及びポリエステルが挙げられるが、これらに限定されない。

裏材の厚さは、典型的には、１０μｍ超、より典型的には２０μｍ超、及び最も好ましくは４０μｍ超である。裏材の厚さは、典型的には、１５０μｍ未満、より典型的には１２５μｍ未満、及び最も好ましくは１００μｍ未満である。

経皮接着剤組成物は、接着剤（任意に粘着付与剤及び／又は他の接着剤成分と組み合わされた洗浄された重合反応生成物）、薬学的活性化合物、及び浸透増強剤及び／又は可溶化剤などの任意の添加剤と、有機溶媒（例えば、エチルアセテート、イソプロパノール、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、トルエン、アルカン、及びこれらの混合物）とを組み合わせて、コーティング組成物を得ることによって調製され得る。この混合物は、均質なコーティング組成物が得られるまで振盪又は撹拌される。次に、得られた組成物を、所与の均一な厚さのコーティング組成物が得られるように、従来のコーティング法（例えば、ナイフコーティング及び押出ダイコーティング）を用いて剥離ライナに塗布する。不連続又は非連続なコーティングは、ストライプコーティング、スクリーン印刷、及びインクジェット印刷などの方法を用いて調製され得る。

本明細書で提供される経皮接着剤組成物及びデバイスは、酸化的分解反応を受けやすい薬学的活性化合物が有効であることが見出された疾患を治療するために使用され得る。こうした治療は、一般に、薬学的活性化合物を哺乳類に送達する方法を含み、該方法は：上記組成物若しくは方法実施形態のいずれか１つに従って経皮接着剤組成物を提供する、又は上記デバイス実施形態若しくはデバイス実施形態の製造方法のいずれか１つに従ってデバイスを提供する工程と；経皮接着剤組成物を哺乳類の皮膚上に位置付ける工程と；薬学的活性化合物の全身送達が可能となるのに十分な時間及び／又は所望の治療結果を得るのに十分な時間の間、組成物を皮膚上に残存させる工程と、を伴う。こうした治療の期間は、約６時間〜約１４日、典型的には約１日〜約７日、及びより典型的には約１日〜約４日であり得る。

以下の実施例は、本発明の種々の実施形態をより詳細に説明するために提供されるが、これら実施例において列挙されるその特定の材料及びその量、並びにその他の条件及び詳細は、本発明を限定することを決して意図していない。

材料
コポリマーの調製
以下の実施例で使用するコポリマーを概ね後述の方法に従って調製した。下記に報告する固有粘度値は、２７℃に制御された水浴中でＣａｎｎｏｎ−Ｆｅｎｓｋｅ ＃５０粘度計を使用する慣用的な手段で測定されて、ポリマー溶液（エチルアセテート１デシリットル当たりポリマー０．１５ｇ）１０ミリリットル（millimeters）の流動時間を測定した。試験手順及び装置は、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｆ．Ｗ．Ｂｉｌｌｍｅｙｅｒ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７１），ｐａｇｅｓ ８４ ａｎｄ ８５に詳細に記載されている。

コポリマーＡ。イソオクチルアクリレート／アクリルアミド／ビニルアセテート（７５／５／２０）コポリマーの調製。

イソオクチルアクリレート（ＩＯＡ）（７５ｇ）、アクリルアミド（ＡＣＭ）（５ｇ）、ビニルアセテート（ＶＯＡｃ）（２０ｇ）、エチルアセテート（１３６．５ｇ）、及びメタノール（１３．５ｇ）を１クオート容器に加え、この容器を窒素でパージした（２分間、毎分１．５リットルの窒素フロー）。２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（０．０５ｇ）を添加し、反応物を４２℃で６時間撹拌した。２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（０．０５ｇ）の追加部分を添加し、容器を再度窒素でパージした（２分間、毎分１．５リットルの窒素フロー）。反応物を４２℃で更に２２時間維持した。温度を５７℃に上昇させ、反応物を更に６時間維持した。得られた重合反応生成物をエチルアセテート（３０．６ｇ）及びメタノール（５ｇ）で希釈した。得られたコポリマー溶液の固体分は３１重量％あった。測定した固有粘度は１．３４ｄＬ／ｇであった。

コポリマーＢ。溶媒洗浄されたイソオクチルアクリレート／アクリルアミド／ビニルアセテート（７５／５／２０）コポリマーの調製。

コポリマー溶媒洗浄プロセスの概要：
洗浄液体、即ち、コポリマーの非溶媒又は貧溶媒（例えば、メタノール）をコポリマー接着剤の溶液に添加し、その結果コポリマーの沈殿が生じた。液相をデカントし、溶媒（例えば、エチルアセテート）を加えて沈殿ポリマーを再溶解させた。洗浄プロセスを最高で更に２回繰り返した（総洗浄工程は最高で３回）。次に、得られた溶液を蒸留によって濃縮した。洗浄工程の効果は、相当量の低分子量材料を最初の溶液から除去して、不純物を実質的に含まないコポリマーを得ることであった。

コポリマー洗浄プロセスの詳細な説明：
１００ｇのコポリマーＡ（７５／５／２０のＩＯＡ／ＡＣＭ／ＶＯＡｃ、９０／１０エチルアセテート／メタノール中３１重量％固形分、上述の通りに調製）を清浄な容器に加え、メタノール（２００ｇ）を撹拌せずに添加した。次に、機械的振盪器を使用してこの混合物を１０分間激しく振盪して、凝集沈殿を形成した。この混合物を撹拌せずに２時間保持した。沈殿はゴム状固体として容器の底に沈んだ。液体を容器からデカントした。更なる５０ｇのエチルアセテートを固形分に加え、容器を１時間撹拌した（１回目の洗浄処理後の試料）。メタノール（２００ｇ）の第２の部分を撹拌せずに添加した。次に、機械的振盪器を使用してこの混合物を１０分間激しく振盪して、凝集沈殿を形成した。この混合物を撹拌せずに２時間保持した。沈殿はゴム状固体として容器の底に沈んだ。液体を容器からデカントした。更なる５０ｇのエチルアセテートを固形分に加え、容器を１時間撹拌した（２回目の洗浄処理後の試料）。メタノール（２００ｇ）の第３の部分を撹拌せずに添加した。次に、機械的振盪器を使用してこの混合物を１０分間激しく振盪して、凝集沈殿を形成した。この混合物を撹拌せずに２時間保持した。沈殿はゴム状固体として容器の底に沈んだ。曇った液体を容器からデカントした。得られた洗浄された重合反応生成物を５０ｍＬのエチルアセテートに溶解し、真空下及び１２０°Ｆ（４９℃）で蒸留して、コポリマー溶液をエチルアセテート／メタノール中にて３２重量％固形分で得た（コポリマーＢ、３回目の洗浄処理後の試料）。測定した固有粘度は１．４５ｄＬ／ｇであった。

（実施例１）
コポリマーＡ、及びコポリマーＡの１回、２回、及び３回洗浄処理後の試料（上記コポリマーＢ）を、スプリット／スプリットレス注入ポート及びフレームイオン化検出器（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を装備したＨＰ−６８５０ガスクロマトグラフを使用するガスクロマトグラフィーを用いて、残留モノマー及びフリーラジカル開始剤に関して分析した。使用した分析カラムは、ＤＢ−１ Ｊ＆Ｗ １２５−１０３５キャピラリーカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）であった。注入ポートを２５０℃に設定し、フレームイオン化検出器を３００℃に設定した。炉の温度を１００℃に設定し、最終的な炉の温度が２００℃になるまで温度を２０℃／分の速度で上昇させた。ピーク積分値とテトラデカン（内部標準）を比較することによって、目的化合物を定量化した。以下の化合物の濃度を百万分の一（ｐｐｍ）で決定した：アクリルアミド（ＡＣＭ）、イソオクチルアクリレート（ＩＯＡ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＢＶＮ）、イソオクチルアルコール（ＩＯＯＨ）、及びイソオクチルアセテート（ＩＯＡｃ）。ＡＣＭ及びＡＢＶＮの最小検出限界（ＭＤＬ）は８ｐｐｍであった。ＩＯＡ、ＩＯＯＨ、及びＩＯＡｃのＢＤＬは２６ｐｐｍであった。表記ＢＤＬは検出限度未満（Ｂｅｌｏｗ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔ）を指す。コポリマー溶液の試料をメタノールで沈殿させて分析用試料を調製した。次に、メタノール相からの試料をガスクロマトグラフに注入した。コポリマーＡ、コポリマーＢ（３回の洗浄手順後の試料）の試料中、並びに１回及び２回洗浄処理後の試料中の残留モノマー及び開始剤、並びにＩＯＯＨ及びＩＯＡｃの分析が表１に示されている。

ビニルアセテートは比較的揮発性であるので、本質的にビニルアセテートは、デバイス調製後に本明細書に記載されるデバイスのコポリマー接着剤中に存在することが見込まれないことを指摘しておく。このため、この実施例では、ビニルアセテートの分析は実施されなかった。しかしながら、実施例２と同様に製造されたデバイスからの実施例３と同様に調製されたメタノール抽出物中のビニルアセテートの分析は、検出可能なビニルアセテートが存在しないことを示した。

上記手順に従って、コポリマーＡ及びコポリマーＢの追加ロットを調製し、各コポリマー中のフリーラジカル開始剤である２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＢＶＮ）の濃度を決定するために使用した。上述されたガスクロマトグラフィー試験法を用いた。ＡＢＶＮの最小検出限界（ＭＤＬ）は８ｐｐｍであった。

（実施例２）
コポリマーＡを使用した経皮的薬物送達（ＴＤＤ）デバイスを以下の通りに調製した。（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート（１．８０２０ｇ）を瓶に加えた後、溶媒和コポリマーＡ（（３２．６８５９ｇ）２５／７５メタノール／エチルアセテート溶媒混合液中２５重量％固形分）を加えた。この溶液を、均一混合物が得られるまで振盪器の上で混合した。この溶液をＬｏｐａｒｅｘ ５ ＣＬ ＰＥＴ ４４００ｘ剥離ライナ（Ｌｏｐａｒｅｘ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃａｒｙ，ＮＣより入手可能）上に、ナイフセットを使用して２５ミル（０．０２５インチ又は０．６３５ｍｍ）の湿潤厚みでコーティングした。次に、コーティングされたライナを炉で乾燥し（１２５°Ｆ（５２℃）で１２．５分）、ＳｃｏｔｃｈＰａｋ ９７３２裏材（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮより入手可能）上に積層した。得られた接着剤コーティングは、１８重量％の（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメートを含有していた。ＴＤＤデバイスを、表面積が１、５、及び１０ｃｍ^２である円形として構成した。

コポリマーＡで調製されたＴＤＤデバイスを、スプリット／スプリットレス注入ポート及びフレームイオン化検出器（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を装備したＨＰ−６８９０ガスクロマトグラフを使用するガスクロマトグラフィーを用いて、残留モノマー及び開始剤に関して分析した。使用した分析カラムは、Ｒｔｘ−Ｖｏｌａｔｉｌｅｓ（３０メートル、０．３２ｍｍ ＩＤ、１．５マイクロメートル）キャピラリーカラム（Ｒｅｓｔｅｋ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡ）であった。注入ポートを２７０℃に設定し、フレームイオン化検出器を２９０℃に設定した。炉の温度を６０℃に設定し、最終的な炉の温度が２８０℃になるまで温度を１０℃／分の速度で上昇させた。ピーク積分値とラウリン酸エチル（内部標準）を比較することによって、目的化合物を定量化した。以下の化合物の濃度を百万分の一（ｐｐｍ）で決定した：アクリルアミド（ＡＣＭ）、イソオクチルアクリレート（ＩＯＡ）、及び２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＢＶＮ）。ＡＣＭの最小検出限界（ＭＤＬ）は１２ｐｐｍであった。ＩＯＡのＭＤＬは１１ｐｐｍであった。ＡＢＶＮのＭＤＬは１４ｐｐｍであった。表記ＢＤＬは検出限度未満を指す。ライナをＴＤＤデバイスから除去し、裏材及びコーティングをメタノールを使用して抽出した。次に、メタノール相からの試料をガスクロマトグラフに注入した。合計で３つのＴＤＤデバイスをサンプリングし、結果を３つの試料の平均として示す。

コポリマーＡで調製されたＴＤＤデバイスを、スプリット／スプリットレス注入ポート及びフレームイオン化検出器（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を装備したＨＰ−６８９０ガスクロマトグラフを使用するガスクロマトグラフィーを用いて、ビニルアセテート（ＶＯＡｃ）に関して分析した。使用した分析カラムは、Ｒｔｘ−１７０１（３０メートル、０．３２ｍｍ ＩＤ、１．０マイクロメートル）キャピラリーカラム（Ｒｅｓｔｅｋ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡ）であった。注入ポートを２２０℃に設定し、フレームイオン化検出器を２８０℃に設定した。炉の温度を４０℃に設定し、最終的な炉の温度が２８０℃になるまで温度を３５℃／分の速度で上昇させた。ピーク積分値とアセトニトリル（内部標準）を比較することによって、ビニルアセテートの濃度を定量化した。ビニルアセテート（ＶＯＡｃ）の濃度を百万分の一（ｐｐｍ）で決定した。ＶＯＡｃの最小検出限界（ＭＤＬ）は４２ｐｐｍであった。表記ＢＤＬは検出限度未満を指す。合計で３つのＴＤＤデバイスをサンプリングし、結果を３つの試料の平均として示す。結果を表３に示す。

（実施例３）
コポリマーＡの代わりにコポリマーＢを使用したことを除き、実施例２に記載のものと全く同じ手順及び分析試験方法を用いて、溶媒和コポリマーＢを含有するＴＤＤデバイスを調製しかつ分析した。結果を表４に示す。

（実施例４）
実施例２及び３に記載のＴＤＤデバイスをパウチ（ＢＡＲＥＸ（商標）／アルミニウム／紙積層体）に密封し、６０℃／周囲湿度条件下で保管した。ＴＤＤデバイスを、合計不純物パーセントに関して、調製後１週間以内及び予め設定された保管時間（調製後１ヵ月及び２ヵ月）に、以下の試験方法を用いて試験した。

ライナをＴＤＤデバイスから除去し、ＴＤＤデバイスを４０ｍＬバイアル瓶に入れた。裏材及びコーティングを２０ｍＬのメタノール溶媒を使用して抽出した。試料を一晩振盪させた。試料からのアリコートを、紫外吸光検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００液体クロマトグラフを使用した高速液体クロマトグラフィーにより、合計不純物パーセントに関して分析した。使用した分析カラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８，７５×４．６ｍｍ、３．５ｍｃｍ粒径ＨＰＬＣカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）であった。逆相傾斜溶離クロマトグラフィーを用いて検体を分離した。１ｍＬ／分の流量で３０分で１０から９５％へ変化するアセトニトリルの線形勾配を用いた。ピーク積分値と（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート参照基準とを比較することによって目的化合物を定量化し、これら化合物の合計を表５に合計不純物パーセントとして示す。各時点で、合計で３つのＴＤＤデバイスをサンプリングし、結果を３つの試料の平均として示す。

（実施例５）
ＡＢＶＮ開始剤が加えられたＴＤＤデバイスを以下の通りに調製した。（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート（１．７９６３ｇ）を瓶に加えた後、溶媒和コポリマーＢ（（３２．５９８８ｇ）２５／７５メタノール／エチルアセテート溶媒混合液中２５重量％固形分）を加えた。２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（ＡＢＶＮ）（０．００１５ｇ）を最後に加え、均一混合物が得られるまでその溶液を振盪器上で混合した。得られた溶液をＬｏｐａｒｅｘ ５ ＣＬ ＰＥＴ ４４００ｘ剥離ライナ（Ｌｏｐａｒｅｘ Ｃｏｍｐａｎｙより入手可能）上に、ナイフセットを使用して２５ミル（０．６３ｍｍ）（０．０２５インチ又は０．６３５ｍｍ）の湿潤厚みでコーティングした。次に、コーティングされたライナを炉で乾燥し（１２５°Ｆ（５２℃）で１２．５分）、ＳｃｏｔｃｈＰａｋ ９７３２裏材（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮより入手可能）上に積層した。得られたコーティングは、１８重量％の（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメートを含有していた。ＴＤＤデバイスを、表面積が１、５、又は１０ｃｍ^２。

である円形として構成した。接着剤コーティング中のＡＢＶＮの分析を実施例２と同様に実施した。結果を表６に示す。

（実施例６）
実施例５に記載のＴＤＤデバイスをパウチ（ＢＡＲＥＸ（商標）／アルミニウム／紙積層体）に密封し、６０℃／周囲湿度条件下で保管した。ＴＤＤデバイスを、合計不純物パーセントに関して、調製後１週間以内及び予め設定された保管時間後（調製後１ヵ月及び２ヵ月）に実施例４に記載の通りに試験した。結果を表７に示す。

本明細書中に引用される特許、特許文献、及び刊行物の完全な開示は、それぞれが個々に組み込まれたかのように、その全体が参照することによって組み込まれる。本発明の範囲及び趣旨から逸脱しない本発明の様々な変更や改変が、当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書で述べる例示的な実施形態及び実施例によって不当に限定されるものではないこと、また、こうした実施例及び実施形態は、本明細書において以下に記述する特許請求の範囲によってのみ限定されると意図する本発明の範囲に関する例示のためにのみ提示されることを理解すべきである。

Claims (39)

1. 経皮接着剤組成物であって、
   少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーの洗浄された重合反応生成物を含む接着剤と、
   酸化的分解反応を受けやすい少なくとも１種の薬学的活性化合物と、
   を含み、
   前記少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、前記接着剤中に未反応モノマーとして存在する場合には、前記接着剤の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満の濃度で存在し、
   いかなるフリーラジカル開始剤でも、前記接着剤中に存在する場合には、前記接着剤の総重量に基づいて、２０ｐｐｍ未満の濃度で存在する、経皮接着剤組成物。
2. 経皮接着剤組成物であって、
   少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーの洗浄された重合反応生成物を含む接着剤と、
   （Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート又はその薬剤として許容される塩と、
   を含み、
   前記少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、前記接着剤中に未反応モノマーとして存在する場合には、前記接着剤の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満の濃度で存在する、経皮接着剤組成物。
3. いかなるフリーラジカル開始剤でも、前記接着剤中に存在する場合には、前記接着剤の総重量に基づいて２０ｐｐｍ未満の濃度で存在する、請求項２に記載の組成物。
4. 前記少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、前記接着剤中に存在する場合には、全未反応モノマーの１００ｐｐｍ未満の濃度で存在する、請求項１、２及び３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 前記少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、アクリロイル、メタクリロイル、ビニル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるエチレン性不飽和基を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記接着剤が、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルアクリレートモノマー、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルメタクリレートモノマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の第１のモノマー、並びにアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルアセテート、ビニルアルコール、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、グリセリルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ピロリドニルエチルアクリレート、２−カルボキシエチルアクリレート、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種の第２のモノマーの共重合生成物を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記少なくとも１種の第１のモノマーが、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−メチルブチルアクリレート、ブチルアクリレート、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
8. 前記接着剤が、イソオクチルアクリレート、アクリルアミド、及びビニルアセテートの共重合生成物を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記薬学的活性化合物が、３級アミノ基、２級アミノ基、ベンジル性水素含有基、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの基を含む、請求項２に従属するものを除く請求項１及び３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
10. 前記薬学的活性化合物が、リバスティグミン（（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート）、ブプレノルフィン、エチドカイン、ロピバカイン、クロニジン、リドカイン、レトロゾール、フェンタニル、インダパミド、アポモルフィン、プロピルノルアポモルフィン、サルブタモール、リスリド、ジヒドロエルゴタミン、ペルゴリド、テルグリド、プロテルグリド、プロプラノロール、イミプラミン、グアネチジン、シプロヘプタジン、及び上記化合物のいずれか１つの薬剤として許容される塩からなる群から選択される、請求項２及び９に従属するものを除く請求項１及び３〜８のいずれか一項に記載の組成物。
11. 前記薬学的活性化合物が、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート又はその薬剤として許容される塩である、請求項１０に記載の組成物。
12. 前記組成物が、添加酸化防止剤を本質的に含まない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
13. 経皮的薬物送達デバイスであって、
    少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーの洗浄された重合反応生成物を含む接着剤と、
    酸化的分解反応を受けやすい少なくとも１種の薬学的活性化合物と、
    を含む、経皮接着剤組成物を含み、
    前記少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、前記接着剤中に未反応モノマーとして存在する場合には、前記接着剤の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満の濃度で存在し、
    更に、前記経皮接着剤組成物でコーティングされた裏張りシートと、
    を含み、
    前記経皮接着剤組成物コーティングが、前記裏張りシートの主表面の少なくとも一部を覆う、経皮的薬物送達デバイス。
14. 前記少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、前記接着剤中に存在する場合には、全未反応モノマーの１００ｐｐｍ未満の濃度で存在する、請求項１３に記載のデバイス。
15. いかなるフリーラジカル開始剤でも、前記接着剤中に存在する場合には、前記接着剤の総重量に基づいて、２０ｐｐｍ未満の濃度で存在する、請求項１３又は１４に記載のデバイス。
16. 前記少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、アクリロイル、メタクリロイル、ビニル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるエチレン性不飽和基を含む、請求項１３、１４、及び１５のいずれか一項に記載のデバイス。
17. 前記接着剤が、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルアクリレートモノマー、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルメタクリレートモノマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の第１のモノマー、並びにアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルアセテート、ビニルアルコール、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、グリセリルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ピロリドニルエチルアクリレート、２−カルボキシエチルアクリレート、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種の第２のモノマーの共重合生成物を含む、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のデバイス。
18. 前記少なくとも１種の第１のモノマーが、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−メチルブチルアクリレート、ブチルアクリレート、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載のデバイス。
19. 前記接着剤が、イソオクチルアクリレート、アクリルアミド、及びビニルアセテートの共重合生成物を含む、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載のデバイス。
20. 前記薬学的活性化合物が、３級アミノ基、２級アミノ基、ベンジル性水素含有基、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの基を含む、請求項１及び１３〜１９のいずれか一項に記載のデバイス。
21. 前記薬学的活性化合物が、リバスティグミン（（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート）、ブプレノルフィン、エチドカイン、ロピバカイン、クロニジン、リドカイン、レトロゾール、フェンタニル、インダパミド、アポモルフィン、プロピルノルアポモルフィン、サルブタモール、リスリド、ジヒドロエルゴタミン、ペルゴリド、テルグリド、プロテルグリド、プロプラノロール、イミプラミン、グアネチジン、シプロヘプタジン、及び上記化合物のいずれか１つの薬剤として許容される塩からなる群から選択される、請求項１３〜２０のいずれか一項に記載のデバイス。
22. 前記薬学的活性化合物が、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート又はその薬剤として許容される塩である、請求項２１に記載のデバイス。
23. 前記組成物が、添加酸化防止剤を本質的に含まない、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載のデバイス。
24. 安定経皮接着剤組成物の製造方法であって、前記方法は、
    少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーの重合反応生成物を提供することであって、前記重合反応生成物が第１の液体に溶解及び／又は分散される、ことと、
    前記重合反応生成物の少なくとも一部を前記第１の液体から分離して、第１の洗浄された重合反応生成物を提供することと、
    前記第１の洗浄された重合反応生成物を第２の液体に溶解又は分散させることと、
    前記第１の洗浄された重合反応生成物の少なくとも一部を前記第２の液体から分離して、第２の洗浄された重合反応生成物を提供することであって、
    前記少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、前記第２の洗浄された重合反応生成物中に存在する場合には、前記第２の洗浄された重合反応生成物の総重量に基づいて、全未反応モノマーの２００ｐｐｍ未満の濃度で存在する、ことと、
    前記第２の洗浄された重合反応生成物を、酸化的分解反応を受けやすい少なくとも１種の薬学的活性化合物と組み合わせて、安定経皮接着剤組成物を形成することと、
    を含む、方法。
25. 前記第２の洗浄された重合反応生成物を第３の液体に溶解又は分散させることと、
    前記第２の洗浄された重合反応生成物の少なくとも一部を前記第３の液体から分離して、第３の洗浄された重合反応生成物を提供することと、
    前記第２の洗浄された重合反応生成物の代わりに前記第３の洗浄された重合反応生成物を、前記酸化的分解反応を受けやすい少なくとも１種の薬学的活性化合物と組み合わせて、前記安定経皮接着剤組成物を形成することと、
    を更に含む、請求項２４に記載の方法。
26. どの場合にも、洗浄された重合反応生成物を提供するために、前記分離が、洗浄液体を前記溶解重合反応生成物に加え、重合反応生成物を沈殿させ、前記沈殿物を前記液体から分離することによって行われる、請求項２４又は２５に記載の方法。
27. 前記第１の液体に溶解された前記少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーを重合して、前記第１の液体に溶解及び／又は分散された前記重合反応生成物を提供することを更に含む、請求項２４、２５、及び２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、前記少なくとも１種の薬学的活性化合物と組み合わされた前記洗浄された重合反応生成物中に存在する場合には、前記洗浄された重合生成物の総重量に基づいて、全未反応モノマーの１００ｐｐｍ未満の濃度で存在する、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
29. いかなるフリーラジカル開始剤でも、前記少なくとも１種の薬学的活性化合物と組み合わされた前記洗浄された重合反応生成物中に存在する場合には、前記洗浄された重合反応生成物の総重量に基づいて、２０ｐｐｍ未満の濃度で存在する、請求項２４〜２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記少なくとも２種のエチレン性不飽和モノマーが、アクリロイル、メタクリロイル、ビニル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるエチレン性不飽和基を含む、請求項２４〜２９のいずれか一項に記載の方法。
31. 前記接着剤が、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルアクリレートモノマー、Ｃ_４〜Ｃ_１２アルキルメタクリレートモノマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の第１のモノマー、並びにアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルアセテート、ビニルアルコール、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、グリセリルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ピロリドニルエチルアクリレート、２−カルボキシエチルアクリレート、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１種の第２のモノマーの共重合生成物を含む、請求項２４〜３０のいずれか一項に記載の方法。
32. 前記少なくとも１種の第１のモノマーが、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、シクロヘキシルアクリレート、２−メチルブチルアクリレート、ブチルアクリレート、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
33. 前記接着性ポリマーが、イソオクチルアクリレート、アクリルアミド、及びビニルアセテートの共重合生成物を含む、請求項２４〜３２のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記薬学的活性化合物が、３級アミノ基、２級アミノ基、ベンジル性水素含有基、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの基を含む、請求項２４〜３３のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記薬学的活性化合物が、リバスティグミン（（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート）、ブプレノルフィン、エチドカイン、ロピバカイン、クロニジン、リドカイン、レトロゾール、フェンタニル、インダパミド、アポモルフィン、プロピルノルアポモルフィン、サルブタモール、リスリド、ジヒドロエルゴタミン、ペルゴリド、テルグリド、プロテルグリド、プロプラノロール、イミプラミン、グアネチジン、シプロヘプタジン、及び上記化合物のいずれか１つの薬剤として許容される塩からなる群から選択される、請求項２４〜３４のいずれか一項に記載の方法。
36. 前記薬学的活性化合物が、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルカルバメート又はその薬剤として許容される塩である、請求項３５に記載の方法。
37. 酸化防止剤が、前記安定経皮接着剤組成物に添加されない、請求項２４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
38. 安定経皮的薬物送達デバイスの製造方法であって、前記方法は、
    請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮接着剤組成物、又は請求項２４〜３７のいずれか一項に記載の方法によって作られた経皮接着剤組成物を提供することと、
    裏張りシートを前記経皮接着剤組成物でコーティングすることと、
    を含み、
    前記経皮接着剤組成物コーティングが、前記裏張りシートの主表面の少なくとも一部を覆う、安定経皮的薬物送達デバイスの製造方法。
39. 薬学的活性化合物を哺乳類に送達する方法であって、前記方法は、
    請求項１〜１２のいずれか一項に従って経皮接着剤組成物を提供する工程、又は請求項２４〜３７のいずれか一項に従って作られた経皮接着剤組成物を提供する工程、又は請求項１３〜２３のいずれか一項に従ってデバイスを提供する工程、又は請求項３８に従って製造されたデバイスを提供する工程と、
    前記経皮接着剤組成物を前記哺乳類の皮膚上に位置付ける工程と、
    前記薬学的活性化合物の全身送達が可能となるのに十分な時間の間、前記組成物を前記皮膚上に残存させる工程と、
    を含み、
    前記薬学的活性化合物が酸化的分解反応を受けやすい、方法。