JP2023041781A

JP2023041781A - フェンタニル含有貼付剤

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Publication number: JP2023041781A
Application number: JP2023011150A
Authority: JP
Inventors: 智則栗田; Tomonori Kurita; 佳大尾上; Yoshihiro Ogami; 清美鶴田; Kiyomi Tsuruta
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2018-06-06
Filing date: 2023-01-27
Publication date: 2023-03-24
Anticipated expiration: 2038-06-06
Also published as: JP7253127B2

Abstract

【課題】フェンタニル又はその塩の含有量が低くても、保存安定性に優れた貼付剤を提供すること。【解決手段】支持体上に粘着剤層を備える貼付剤の製造方法であって、前記粘着剤層が、フェンタニル又はその塩と、スチレン－イソプレン－スチレン共重合体及びポリイソブチレンから選ばれる少なくとも１種の粘着剤と、を含有し、前記粘着剤層におけるフェンタニル又はその塩の含有量が、フェンタニルクエン酸塩に換算した場合に０．１～０．８ｍｇであり、かつ貼付面積１ｃｍ２あたり、フェンタニルクエン酸塩に換算した場合に０．０１～０．１８ｍｇとなるように、フェンタニル又はその塩と前記粘着剤とを混合して膏体液を調製し、展延する工程と、貼付面積が３～８ｃｍ２であり、かつ貼付面の外周長さが７．９３～１０．０８ｃｍとなるように貼付剤の大きさを調整する工程と、を含む、方法。【選択図】なし

Description

本発明は、フェンタニル含有貼付剤に関する。

フェンタニルは、合成オピオイドに分類される化合物であり、μオピオイド受容体に対して高選択的に完全作動薬として作用し、中等度から高度の癌性疼痛又は慢性疼痛、術後疼痛の緩和を目的として使用される。フェンタニルの塩としては、クエン酸塩の状態で利用される。

フェンタニル含有貼付剤は、その着脱により、フェンタニルの血中濃度を管理しやすいという利点を期待され、皮膚刺激性や皮膚透過性の観点から多くの検討が行われている（例えば、特許文献１～３）。また、１日１回投与用フェンタニル含有貼付剤としては、フェントス（登録商標）テープ、ワンデュロ（登録商標）パッチ等が販売されている（例えば、非特許文献１～２）。

国際公開第２００９／０５１２１７号特開平１０－４５５７０号公報特開平１１－３０２１６１号公報

フェントス（登録商標）テープ添付文書（２０１６年改訂）ワンデュロ（登録商標）パッチ添付文書（２０１８年改訂）

フェンタニルは、通常、中等度から高度の疼痛患者に投与されるため、その患者の病態に合わせた細かな血中濃度の管理が要求されることがある。しかし、フェンタニル含有貼付剤は、貼付面積１ｃｍ^２あたりフェンタニルクエン酸塩を０．２ｍｇ以上含有しており、細かな血中濃度の調節をすることが困難な場合がある。

本発明者らは、貼付面積が２．５ｃｍ^２であり、フェンタニルクエン酸塩０．５ｍｇを含有する貼付剤を調製したところ、予想外にもフェンタニルクエン酸塩の保存安定性が低下することを見出した。

そこで、本発明の目的は、フェンタニル又はその塩の含有量が低くても、保存安定性に優れた貼付剤を提供することにある。

本発明は、以下の［１］～［１４］を提供する。
［１］支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、上記粘着剤層が、フェンタニル又はその塩、及び、粘着剤を含有し、上記粘着剤層におけるフェンタニル又はその塩の含有量が、貼付面積１ｃｍ^２あたり、フェンタニルクエン酸塩に換算した場合に０．０１～０．１８ｍｇである、貼付剤。
［２］テープ剤である、［１］に記載の貼付剤。
［３］粘着剤層におけるフェンタニル又はその塩の含有量が、フェンタニルクエン酸塩に換算した場合に０．１～０．８ｍｇである、［１］又は［２］に記載の貼付剤。
［４］貼付面積が３～１０ｃｍ^２である、［１］～［３］のいずれかに記載の貼付剤。
［５］フェンタニルまたはその塩の濃度が、粘着剤層全体の質量を基準として０．５～３．８％である、［１］～［４］のいずれかに記載の貼付剤。
［６］粘着剤層が、可塑剤をさらに含む、［１］～［５］のいずれかに記載の貼付剤。
［７］粘着剤層が、粘着付与樹脂をさらに含む、［１］～［６］のいずれかに記載の貼付剤。
［８］支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、上記粘着剤層が、フェンタニル又はその塩、及び、粘着剤を含有し、上記粘着剤層におけるフェンタニル又はその塩の濃度が、フェンタニルクエン酸塩の質量に換算した場合に、０．５～３．８％である、貼付剤。
［９］テープ剤である、［８］に記載の貼付剤。
［１０］粘着剤層におけるフェンタニル又はその塩の含有量が、フェンタニルクエン酸塩に換算した場合に０．１～０．８ｍｇである、［８］又は［９］に記載の貼付剤。
［１１］貼付面積が３～１０ｃｍ^２である、［８］～［１０］のいずれかに記載の貼付剤。
［１２］フェンタニルまたはその塩の濃度が、粘着剤層全体の質量を基準として０．５～３．８％である、［８］～［１１］のいずれかに記載の貼付剤。
［１３］粘着剤層が、可塑剤をさらに含む、［８］～［１２］のいずれかに記載の貼付剤。
［１４］粘着剤層が、粘着付与樹脂をさらに含む、［８］～［１３］のいずれかに記載の貼付剤。

本発明によれば、フェンタニル又はその塩の含有量が低くても（例えば、フェンタニル又はその塩の含有量が、フェンタニルクエン酸塩に換算した場合に０．１～０．８ｍｇであっても）、フェンタニル又はその塩の保存安定性に優れる貼付剤を提供することができる。

本明細書において、「保存安定性」とは、フェンタニル又はその塩を含有する貼付剤を、一定期間保存した後にフェンタニル又はその塩が当初の形態のまま９５％以上残存していることを意味する。「保存安定性に優れる」とは、例えば、フェンタニルクエン酸塩を含有する貼付剤を、６０℃にて１ヶ月間保存した（苛酷試験）後に、フェンタニルクエン酸塩が保存前の含有量に基づいて、少なくとも９５％の量で残存していることを意味する。

本発明について、以下に詳細に述べる。

本発明の一実施形態は、支持体上に粘着剤層を備える貼付剤であって、粘着剤層が、フェンタニル又はその塩、及び、粘着剤を含有し、粘着剤層におけるフェンタニル又はその塩の含有量が、貼付面積１ｃｍ^２あたり、フェンタニルクエン酸塩に換算した場合に０．０１～０．１８ｍｇである、貼付剤である。

本実施形態に係る貼付剤では、粘着剤層にフェンタニル又はその塩、及び、粘着剤を含有する。

フェンタニルは、Ｎ－（１－フェネチルポペリジン－４－イル）－Ｎ－フェニルプロパンアミドとも呼ばれる。フェンタニルの塩とは、フェンタニルの酸付加塩を意味し、具体的にはフェンタニルと有機酸又は無機酸との塩である。有機酸としては、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸が挙げられる。無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸が挙げられる。好ましいフェンタニル又はその塩は、フェンタニルクエン酸塩である。

本明細書において、フェンタニル又はその塩の含有量又は濃度を計算するときは、フェンタニルクエン酸塩に換算して考慮される。フェンタニルクエン酸塩は、化学式（１）で表されるフェンタニルのモノクエン酸塩であり、その分子量は５２８．５９である。

本明細書において、「粘着剤層におけるフェンタニル又はその塩の含有量」とは、貼付剤の粘着剤層全体に含有されるフェンタニル又はその塩の含有量を意味し、本発明においては、フェンタニルクエン酸塩の質量に換算して考慮される。

本実施形態に係る貼付剤では、粘着剤層におけるフェンタニル又はその塩の含有量は、フェンタニルクエン酸塩の質量に換算した場合に、０．１～０．８ｍｇであることが好ましく、０．２～０．７ｍｇであることがより好ましく、０．４～０．６５ｍｇであることが特に好ましい。

また、「貼付面積」とは、貼付剤を皮膚に貼付する際に皮膚に接する面積を意味する。本実施形態に係る貼付剤では、貼付面積は３～１０ｃｍ^２であることが好ましく、４～８ｃｍ^２であることがより好ましい。貼付面積が３ｃｍ^２以上であると、取り扱い性がより向上し、貼付しやすい。貼付面積が１０ｃｍ^２以下であると、衣服の着脱時等において貼付剤の周縁部がひっかかりにくくなる。

「貼付面積１ｃｍ^２あたりのフェンタニル又はその塩の含有量」とは、当該皮膚に接する面積１ｃｍ^２に相当する粘着剤層におけるフェンタニル又はその塩の含有量を意味し、本発明においては、フェンタニルクエン酸塩の質量に換算して考慮される。すなわち、当該フェンタニル又はその塩の含有量とは、粘着剤層中に含有されるフェンタニル又はその塩の含有量をフェンタニルクエン酸塩の質量に換算した後、貼付面積で除した値であり得る。

本実施形態に係る貼付剤では、貼付面積１ｃｍ^２あたりのフェンタニル又はその塩の含有量が０．０１～０．１８ｍｇであることが好ましく、０．０１～０．０９ｍｇであることがより好ましく、０．０２～０．０８ｍｇであることが更に好ましく、０．０３～０．０７ｍｇであることが特に好ましい。

本明細書において、「フェンタニル又はその塩の濃度」とは、粘着剤層全体の質量を基準とした場合のフェンタニル又はその塩の質量を意味し、本発明においては、フェンタニルクエン酸塩の質量に換算して考慮される。

本実施形態に係る貼付剤では、粘着剤層におけるフェンタニル又はその塩の濃度は、フェンタニルクエン酸塩の質量に換算した場合に、０．５～３．８％であることが好ましく、０．５～３．５％であることがより好ましく、１～２．５％であることが特に好ましい。

粘着剤は、貼付剤に一般的に使用されているものであればよく、例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤が挙げられる。好ましい粘着剤は、ゴム系粘着剤である。

アクリル系粘着剤として、例えば、（メタ）アクリル酸アルキルエステルの重合体又は（メタ）アクリル酸アルキルエステルとコモノマーとの共重合体が挙げられる。ここで、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとは、アクリル酸アルキルエステル及びメタクリル酸アルキルエステルを意味する。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとして、例えば、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル、及び（メタ）アクリル酸デシルが挙げられる。（メタ）アクリル酸アルキルエステルは単独で又は２種以上を組み合わせて用いてよい。コモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル、エチレン、プロピレン、スチレン、酢酸ビニル、Ｎ－ビニルピロリドン、及び（メタ）アクリル酸アミドが挙げられる。コモノマーは、単独で又は２種以上を組み合わせて用いてよい。アクリル系粘着剤の具体例としては、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリル酸、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート、及びアクリル酸から選ばれる少なくとも２種類を含む共重合体からなるものが挙げられ、より具体的には、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ８７－２０９７、８７－２１９４、８７－２１９６、８７－２２８７、８７－２５１６、８７－２８５２、８７－４２８７、及び８７－９００Ａ（商品名、ヘンケル社製）、並びにニッセツＫＰ－７７及びＡＳ－３７０（商品名、日本カーバイド工業（株）製）が挙げられる。

ゴム系粘着剤としては、例えば、スチレン－イソプレン－スチレン共重合体（ＳＩＳ）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン－ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリシロキサン等が挙げられる。これらのゴム系粘着剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。好ましいゴム系粘着剤は、スチレン－イソプレン－スチレン共重合体（ＳＩＳ）又はポリイソブチレン（ＰＩＢ）である。ゴム系粘着剤の具体例としては、オパノールＢ１２、Ｂ１５、Ｂ５０、Ｂ８０、Ｂ１００、Ｂ１２０、Ｂ１５０、Ｂ２２０（商品名、ＢＡＳＦ社製）、ＪＳＲブチル０６５、２６８、３６５（商品名、ＪＳＲ社製）、ビスタネックスＬＭ－ＭＳ、ＭＨ、Ｈ、ＭＭＬ－８０、１００、１２０、１４０（商品名、エクソン・ケミカル社製）、ＨＹＣＡＲ（商品名、グッドリッチ社製）、Ｑｕｉｎｔａｃ３５７０Ｃ（商品名、日本ゼオン社製）、ＳＩＳ５００２（商品名、ジェイエスアールクレイトンエラストマー社製）、ＳＩＢＳＴＡＲＴ１０２（商品名、カネカ社製）等が挙げられる。

シリコーン系粘着剤として、例えば、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサンとシリケート樹脂との縮合反応物等のオルガノポリシロキサンが挙げられる。シリコーン系粘着剤の具体例としては、ＢＩＯ－ＰＳＡＸ７－４２０１、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４１０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４２０２、ＢＩＯ－ＰＳＡ７－４３０２、ＢＩＯ－ＰＳＡＱ７－４５０１、３６０Ｍｅｄｉｃａｌｆｌｕｉｄ１０００ＣＳ、及びＭＤＸ４－４２１０（商品名、ダウ・コーニング社製）が挙げられる。

粘着剤の含有量は、粘着剤層全体の質量に対して、１０～９５質量％であることが好ましく、１０～８０質量％であることがより好ましい。

粘着剤層は、その他の成分として、粘着付与樹脂、可塑剤、経皮吸収促進剤、安定化剤、充填剤、香料等をさらに含有してもよい。

粘着付与樹脂としては、例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル及びロジンのペンタエリストールエステルなどのロジン誘導体、アルコンＰ１００（商品名、荒川化学工業社製）などの脂環族飽和炭化水素樹脂、クイントンＢ１７０（商品名、日本ゼオン社製）などの脂肪族炭化水素樹脂、クリアロンＰ－１２５（商品名、ヤスハラケミカル社製）などのテルペン樹脂、マレイン酸レジンなどが挙げられる。これらの中でも、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂又はテルペン樹脂が好ましく、脂環族炭化水素樹脂がより好ましい。これら粘着付与樹脂は２種以上組み合わせてもよい。粘着付与樹脂を含むことにより、粘着剤層の接着性を向上させ、他の物性を安定に維持することができる。

粘着付与樹脂の含有量は、粘着剤層の全質量を基準として、０～８０質量％であることが好ましく、１０～７０質量％であることがより好ましい。

可塑剤としては、例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイルなどの石油系オイル；スクワラン；スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油などの植物系オイル；シリコンオイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレートなどの二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴムなどの液状ゴム；ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル及びセバシン酸ジイソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類；ジエチレングリコール；ポリエチレングリコール；サリチル酸グリコール；プロピレングリコール；ジプロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリエチル；クロタミトンなどが挙げられる。これらの中でも、流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル及びラウリン酸ヘキシルが好ましく、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル及び流動パラフィンがより好ましく、流動パラフィンが特に好ましい。これらの可塑剤は２種以上組み合わせてもよい。

経皮吸収促進剤は、従来、皮膚での経皮吸収促進作用を有することが知られている化合物であればよい。経皮吸収促進剤としては、例えば、有機酸及びその塩（例えば、炭素原子数６～２０の脂肪族カルボン酸（以下、「脂肪酸」ともいう。）及びその塩、ケイ皮酸及びその塩）、有機酸エステル（例えば、脂肪酸エステル、ケイ皮酸エステル）、有機酸アミド（例えば、脂肪酸アミド）、脂肪アルコール、多価アルコール、エーテル（例えば、脂肪エーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル）などが挙げられる。これらの吸収促進剤は、不飽和結合を有していてもよく、環状、直鎖状又は分枝状の化学構造であってもよい。また、経皮吸収促進剤は、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、及び植物油（例えば、オリーブ油）であってもよい。これらの経皮吸収促進剤は２種以上組み合わせてもよい。

かかる有機酸としては、脂肪族（モノ、ジ又はトリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、クエン酸（無水クエン酸を含む）、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、脂肪酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、ケイ皮酸、アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸、Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸）、コール酸誘導体（例えば、デヒドロコール酸等）が挙げられる。これらの有機酸は、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩であってもよい。中でも、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸又はこれらの塩が好ましく、酢酸、酢酸ナトリウム又はクエン酸が特に好ましい。

脂肪酸としては、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノ－ル酸、リノレン酸が挙げられる。

有機酸エステルとしては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸メチル、脂肪酸エステルが挙げられる。脂肪酸エステルとしては、例えば、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチルが挙げられる。脂肪酸エステルは、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油であってもよい。脂肪酸エステルの具体例としては、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエー卜、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０（商品名）、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、Ｓｐａｎ１２０（商品名）、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ２１、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０（商品名）、ＮＩＫＫＯＬＨＣＯ－６０（商品名、日光ケミカルズ（株）製）が挙げられる。

有機酸アミドとしては、例えば、脂肪酸アミド（例えば、ラウリン酸ジエタノールアミド）、ヘキサヒドロ－１－ドデシル－２Ｈ－アゼピン－２－オン（Ａｚｏｎｅともいう。）及びその誘導体、ピロチオデカンが挙げられる。

脂肪アルコールとは、炭素原子数６～２０の脂肪族アルコールを意味する。脂肪アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコールが挙げられる。多価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコールが挙げられる。

ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。

モノテルペン系化合物としては、例えば、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ－メントール、ボルネオロール、ｄ－リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ－カンフルが挙げられる。

オレイルアルコール、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエー卜、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル又はピロチオデカンがより好ましい。脂肪酸が好ましく、オレイン酸が特に好ましい。

経皮吸収促進剤の含有量は、粘着剤層の全質量を基準として、０～２０質量％であることが好ましく、０～１０質量％であることがより好ましい。

安定化剤は、酸化防止剤（トコフェロール誘導体、アスコルビン酸誘導体、エリソルビン酸誘導体、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、２－メルカプトベンズイミダゾール等）、紫外線吸収剤（イミダゾール誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、ｐ－アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、ケイヒ酸誘導体、ベンゾフェノン誘導体、クマリン酸誘導体、カンファー誘導体等）などを挙げることができる。これらの安定化剤は２種以上組み合わせてもよい。

安定化剤の含有量は、粘着剤層の全質量を基準として、０～５質量％であることが好ましく、０～２質量％であることがより好ましい。粘着剤層が安定化剤を含有することにより、フェンタニル又はその塩の安定性がより向上し得る。

充填剤は、金属酸化物（酸化亜鉛、酸化チタン等）、金属塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛等）、ケイ酸化合物（カオリン、タルク、ベントナイト、アエロジル、含水シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、金属水酸化物（水酸化アルミニウム等）などを挙げることができる。これらの充填剤は２種以上組み合わせてもよい。

充填剤の含有量は、粘着剤層の全質量を基準として、０～１０質量％であることが好ましく、０～５質量％であることがより好ましい。

粘着剤層は、溶剤を含んでいてもよい。溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶剤は２種以上組み合わせてもよい。

粘着剤層（膏体）の単位面積（１ｍ^２）あたりの質量は、２５～７５ｇ／ｍ^２であってもよく、３０～７０ｇ／ｍ^２であることが好ましく、３５～６０ｇ／ｍ^２であることがより好ましい。

支持体としては、粘着剤層を支持するのに適したものであれば特に限定はされず、伸縮性又は非伸縮性のものを用いることができる。支持体の材質としては、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）などのフィルム、シート、これらの積層体、多孔体、発泡体、布及び不織布、並びにこれらのラミネート品などが使用できる。また、好ましい支持体の材質は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）又はポリエチレンである。好ましい支持体の具体例としては、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７２３、９７３２等のＳｃｏｔｃｈｐａｋシリーズ（スリーエム社製）が挙げられる。

支持体は、その粘着剤層と接する面に、サンドマット処理を施してもよい。支持体にサンドマット処理を施すことにより、投錨性がより向上する。サンドマット処理の方法としては、当業者に周知の方法により行うことができる。

本実施形態に係る貼付剤は、粘着剤層の貼付面を覆うように剥離ライナーを備えていてもよい。すなわち、貼付剤が剥離ライナーを備える場合、貼付剤は、粘着剤層が支持体と剥離ライナーで挟まれた三層構造となる。

本実施形態に係る貼付剤は、フェンタニル又はその塩、粘着剤、及び、任意にその他の成分を混合して得られる膏体液を支持体上に展延し、剥離ライナーをその上に積層することにより、得ることができる。また、上記膏体液を剥離ライナー上に展延し、支持体をその上に積層してもよい。

本実施形態に係る貼付剤は、パウチ内に入れて保存することが好ましい。

以下に、実施例と比較例を用いて、本発明をより詳細に説明する。

試験例１：保存安定性試験１
表１の記載にしたがい、フェンタニルクエン酸塩を含有するテープ剤（比較例１、２）を調製した。具体的には、各成分を混合して得られた膏体液を、成形される粘着剤層の質量が５０ｇ／ｍ^２となるように支持体上に展延し、剥離ライナーをその上に積層することにより、テープ剤を得た。比較例１のテープ剤は、貼付面積が５ｃｍ^２であり、粘着剤層中にフェンタニルクエン酸塩１ｍｇを含有するテープ剤である。一方、比較例２のテープ剤は、貼付面積が２．５ｃｍ^２であり、粘着剤層中にフェンタニルクエン酸塩０．５ｍｇを含有するテープ剤である。

得られた各テープ剤におけるフェンタニルクエン酸塩の含有量を測定した。その後、テープ剤をアルミニウム製パウチに入れ、６０℃にて１か月間保管した後、粘着剤層に含まれるフェンタニルクエン酸塩の含有量を高速液体クロマトグラフ法にて測定した。テープ剤を調製した時のフェンタニルクエン酸塩の含有量（初期値）に対する、保管後のフェンタニルクエン酸塩の含有量を算出した。

結果を表１に示す。比較例２のテープ剤では、比較例１のテープ剤と比べて保存後のフェンタニルクエン酸塩の含有量が低下した。

試験例２：保存安定性試験２
表２の記載にしたがい、試験例１と同様に、フェンタニルクエン酸塩を含有するテープ剤（実施例１～３）を調製した。実施例１～３のテープ剤は、比較例１のテープ剤と比較して、粘着剤層におけるフェンタニルクエン酸塩の濃度を低くして、貼付面積を大きくしたテープ剤である。試験例１と同様にして、実施例１～３のテープ剤の保存安定性を評価した。

結果を表２に示す。実施例１～３のテープ剤では、６０℃、１ヶ月保存後のフェンタニルクエン酸塩の含有量は９５％以上であり、特に実施例２、３のテープ剤では約９６％であった。

また、ＳＩＳとＰＩＢの組み合わせに代えて、粘着剤としてＳＩＳのみを含有する以外は実施例１～３と同様にしてテープ剤（実施例４～６）をそれぞれ調製した。さらに、ＳＩＳとＰＩＢの組み合わせに代えて、粘着剤としてＰＩＢのみを含有する以外は実施例１～３と同様にしてテープ剤（実施例７～９）をそれぞれ調製した。実施例４～９のテープ剤を用いて保存安定性試験を実施したところ、実施例１～３と同等の結果を示した。

試験例３：保存安定性試験３
表３の記載にしたがい、実施例２と同一の組成を有し、貼付面の形状の異なるテープ剤（実施例１０～１４）を調製した。実施例２、１０～１４のテープ剤は、その形状の違いにより、貼付面積は互いに同一であるが、外周の長さは異なる。試験例１と同様にして、実施例１０～１４のテープ剤の保存安定性を評価した。

結果を表３に示す。実施例１１～１４の貼付面の形状は、表３に記載の縦横比を有する長方形である。貼付面の外周長さが長くなるにつれて、フェンタニルクエン酸塩の含有量が低下する傾向が見られた。貼付面積が同一であるテープ剤を比較する場合、粘着剤層の表面積は貼付面の外周長さに依存する。したがって、粘着剤層の表面積がより小さい実施例２、１０～１２のテープ剤は、実施例１３、１４のテープ剤よりもフェンタニルクエン酸塩の保存安定性が更に高い結果となった。

Claims

支持体上に粘着剤層を備える貼付剤の製造方法であって、
前記粘着剤層が、フェンタニル又はその塩と、スチレン－イソプレン－スチレン共重合体及びポリイソブチレンから選ばれる少なくとも１種の粘着剤と、を含有し、
前記粘着剤層におけるフェンタニル又はその塩の含有量が、フェンタニルクエン酸塩に換算した場合に０．１～０．８ｍｇであり、かつ貼付面積１ｃｍ^２あたり、フェンタニルクエン酸塩に換算した場合に０．０１～０．１８ｍｇとなるように、フェンタニル又はその塩と前記粘着剤とを混合して膏体液を調製し、展延する工程と、
貼付面積が３～８ｃｍ^２であり、かつ貼付面の外周長さが７．９３～１０．０８ｃｍとなるように貼付剤の大きさを調整する工程と、を含む、方法。
前記貼付剤がテープ剤である、請求項１に記載の方法。
前記フェンタニル又はその塩の濃度が、前記粘着剤層の質量を基準として１～３．５％である、請求項１又は２に記載の方法。
前記粘着剤層が、粘着付与樹脂をさらに含有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。