CZ301455B6 - Perorální kompozice s rízeným uvolnováním - Google Patents

Abstract

Farmaceutická kompozice schopná uvolnovat terapeuticky úcinné dávky aktivní látky - rivastigmin - casove rízeným zpusobem.

Description

Perorální kompozice s řízeným uvolňováním

Oblast techniky

Vynález se týká perorální farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním a zejména jednotkové dávky, která po podání uvolňuje aktivní látku časově řízeným způsobem.

io Dosavadní stav techniky

Přípravky s řízeným uvolňováním mohou být formulovány s ohledem na následující aspekty:

a) doba do uvolnění aktivní látky (doba zpoždění nebo doba prodlení)

b) rychlost uvolňování aktivní látky (rychlé nebo pomalé)

c) délka uvolňování aktivní látky (dlouhá nebo krátká).

Takové aspekty se mohou pozorovat standardními testy in vitro, např. ve vodě nebo pokud je třeba v tělních tekutinách, např. umělých žaludečních Šťávách.

O přípravcích se spolehlivým časově řízeným uvolňováním umožňujících uvolňování jedné nebo opakujících se dávek aktivní substance v předem stanovenou dobu bylo publikováno jen velmi málo. Farmaceutických kompozic obsahujících Rívastígmín (což je účinná složka podle předkládaného vynálezu), se týká například dokument DE 3805744 Al, který však neuvádí konkrétní farmaceutickou formu Rívastigminu a ani se nezmiňuje o formě tohoto léčiva s kontrolovaným uvolňováním. Obecně se prostředků s kontrolovaným uvolňováním ve formě tablet a kapslí týká dokument EP 0 621 032 Al, neuvádí však žádnou zmínku o použití kombinace acetátu celulózy a ethylcelulózy jako složek potahu a to, že by byla tato forma vhodná pro Rívastígmín jako aktivní složku podle předkládaného vynálezu.

Existuje potřeba takových přípravků, které jsou komerčně přijatelné.

Je známa farmaceutická kompozice obsahující první složku, která obsahuje první dávku aktivní látky, kde se kontaktem s vodou (nebo tělní tekutinou) uvolní ve vodě během tří až čtyř hodin 70 až 95 % výše uvedené dávky, a druhou složku, která obsahuje druhou dávku aktivní látky, ve vodě rozpustnou látku indukující osmózu a ve vodě bobtnající inertní substanci. Výše uvedená druhá složka má potah propouštějící vodu (nebo tělní tekutinu), který se po penetraci vody po určité Časové prodlevě rozpadne, např. následkem nabobtnání bobtnající inertní substance a uvolní (v předem stanoveném čase) aktivní látku (dále označovány jako farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu).

Dále je známa farmaceutická kompozice obsahující první složku, která obsahuje aktivní látku, kde se 70 až 95 % výše uvedené aktivní látky první složky uvolní ve vodě během tří až čtyř hodin, a druhou složku, která obsahuje aktivní látku, ve vodě rozpustnou látku indukující osmózu a ve vodě bobtnající inertní substanci. Výše uvedená druhá složka má potah, který se po penetraci vodnými tekutinami po určité době následkem nabobtnání bobtnající inertní substance rozpadne a uvolní v předem stanoveném čase aktivní látku.

Výraz „během tří až čtyř hodin“ značí, že na:konci tří až čtyřhodinové doby se uvolnila stanovená dávka aktivní látky, např. >80 % nebo >85 %.

Aktivní látkou může být jediná aktivní látka nebo to může být jejich směs. Aktivní látka může být v první i druhé dávce táž nebo v každé dávce rozdílná. S výhodou je aktivní látka táž.

- I CZ 301455 Bó

V jednom provedení je potah druhé složky tvořen filmem, např. polopropustnou membránou.

Bobtnající inertní substance bobtná v přítomnosti vody nebo tělní tekutiny procházející potahem a vytvářející mechanický tlak v druhé složce, následkem čehož potah praskne a systém se otevře, např. jako víko od krabíce. Bobtnající inertní substance může také fungovat jako osmotická látka natahující vodu do druhé složky. Tloušťka potahu je jedním z parametrů řídících dobu zpoždění, kdy silnější potah vede k delší době zpoždění.

Je třeba si uvědomit, že pojem „rozpad“ značí s výhodou prasknutí, ale může též značit jakýkoliv io systém filmu, který se rychle (např. během 30 minut nebo méně) rozpustí nebo zmizí nebo změní své vlastnosti, aby mohlo dojít k uvolnění aktivní látky.

Rovněž je známa formulace s řízeným uvolňováním, např. druhé složky, pro uvolnění dávky aktivní látky po době zpoždění, kde se aktivní látka uvolňuje šest až dvanáct hodin, např. osm hodin, po požití.

Ve zvláště výhodném provedení může být druhá složka potažena dvěma filmy. Bylo zjištěno, že v tomto uspořádání je možné dosáhnout menší odchylky doby zpoždění.

Známa je též farmaceutická kompozice obsahující jádro s farmakologický aktivní látkou, a potah, kde potah se skládá z vnějšího filmu a vnitřního filmu, vnitřní film je ve formě polopropustné membrány vůči vodě nebo tělní tekutině.

Podstata vynálezu

Po rozsáhlém testování bylo nyní zjištěno, zeje možné vyrábět farmaceutické kompozice schopné uvolňování v přesně stanovenou dobu, tj. s dobou zpoždění nebo dobou prodlení, farmaceuticky aktivní látku nebo směs aktivních látek, např. značně nezávisle na koncentraci a druhu přítom30 ných iontů v gastrointestinálním traktu, např, vodíkových a hydroxy lových iontů, tj. nezávisle na pH, fosfátových iontech, a také nezávisle na enzymech přítomných v obklopující tělní tekutině. Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující jádro obsahující rivastigmín jako farmakologický aktivní látku, a potah, kde potah sc skládá z vnějšího filmu a vnitrního filmu, vnitřní film jeve formě polopropustné membrány vůči vodě nebo tělní tekutině.

Vynález se dále týká farmaceutické kompozice s dvoustupňovým uvolňováním obsahující shora uvedenou směs, např. v kombinaci s výše uvedenou první složkou.

První (vnitřní) film může být, např. přímo ve styku s druhou složkou (výše zmiňované Jádro“) a je to svýhodou polopropustná membrána. Druhý (vnější) film může být polopropustný (např. umožňující průchod např. vody nebo aktivní látky v jednom směru) nebo propustný. Používané filmy v tomto provedení mohou být, např. dvakrát až pětkrát tenčí než ten, který je použit v jednofilmovém provedení. Taková směs může případně zajistit delší doby prodlení druhé slož50 ky s dobrým uvolněním druhé dávky aktivní látky. To dále zajišťuje určité výhody, jako např. snížení množství použitého potahu.

„První složka“ značí složku, která je schopna ihned nebo řízeným způsobem, např. podporovaným uvolňováním, uvolnit první terapeuticky účinnou dávku aktivní látky, když dojde ke kontak55 tu výše uvedené první složky s vodou nebo tělními tekutinami.

-2CZ 3U1455 Bó „Druhá složka“ značí složku schopnou okamžitého nebo kontrolovaného uvolňování, např. prodlouženého uvolňování, druhé terapeuticky účinné dávky aktivní látky pří kontaktu této složky s vodou nebo tělními tekutinami.

Výraz „polopropustná membrána“ značí membránu vhodnou pro průchod vody (nebo tělní tekutiny) do jádra obsahujícího aktivní látku, které je touto membránou potaženo a zabraňuje výstupu rozpuštěné aktivní látky ven z jádra.

„Film“, „filmový potah“ nebo „membrána“ značí, pokud není uvedeno jinak, potah aplikovaný na jádro složky, např. první nebo druhé složky.

„Doba zpoždění nebo doba prodlení“ značí časové období mezi aplikací směsi a uvolněním účinné dávky aktivní látky z první nebo druhé složky.

Odborníkovi v této oblasti bude zřejmé, že lze získávat různé plazmatické profily obměňováním, např.;

- složení první a/nebo druhé složky, např. povahou a množstvím přísad a/nebo aktivní látky (látek) doby zpoždění

- typu polopropustné a/nebo nepolopropustné membrány rychlosti a povahy počátku uvolňování aktivní látky (např. rychle, pomalu, exponenciálně, logaritmicky, lineárně), což může záviset na rychlosti rozpadu membrány.

Směs podle vynálezu může být použita pro aplikaci široké palety aktivních látek.

Směs podle vynálezu je vhodná například pro ve vodě rozpustné a také ve vodě nerozpustné, pevné, farmaceuticky aktivní složky, kterými mohou být anorganické nebo zejména organické aktivní sloučeniny a v souladu s jejich indikací jsou používány podle B. Helwig (Modeme Arzneimittel, 1980) jako analgetika, antípyretika, antirevmatika, sedativa, hypnotika, antiepilepti35 ka, depresiva a stimulancia, anestetika, neuroleptická analgetika, antihistaminika, antihypertensivní látky, antikoagulancia, antithrombotické látky, psychofarmaka, chemoterapeutika, např. antibiotika, sulfonamidy, antituberkulotíka (tuberkulostatické látky) nebo také chemoterapeutika proti tropickým infekcím, diuretika, spasmolytika, kardiovaskulární látky, např. sympatomimetika, antihypertensiva, kardiostimulancia, např. kardiatické glykosidy a digitaloidy, parenterální sacharidová terapeutika analepticky působící na centrální nervový systém, geriatrika, tonolytika (pruhovaného svalstva), antiparkinsonika, cytostatika, imunosupressiva, tonika a vitaminy.

Pro provedení podle vynálezu může být jako pevné aktivní substance jako antibiotika použit penicilín, tetracyklin, chlorotetracyklin, bacitracin, nystatin, streptomycin, neomycin, polymicin, gramicidin, oxytetracyklin, chloramfenikol, erythromycin, rifampicin, cefazolin, cefoxitin, cefsuIodin, cefotiam a mefoxin, jako chemotherapeutikum může být použit sulfamethazin, sulfamerazin, sulfamethizol a sulfisoxazol. Dále může být jako pevné aktivní substance ve formě rozpustné nebo nerozpustné ve vodě použit, např. jako sedativum a hypnotikum, chloralhydrát, pentabarbital, fenobamital, secobarbital, kodein a carbromal, a jako kardiatické glykosidy a digitaloidy může být použit digitoxin a digoxin, a jako sympatomimetikum může být použit epinefrin.

Jako pevné aktivní látky se mohou podle předkládaného vynálezu použít zejména antípyretika, analgetika a antirevmatika ve vhodné ve vodě rozpustné nebo nerozpustné formě, například propyfenazon, aminofenazon, aspirin (ASA), antipyrin, methyl nifenazin, melaminsulfon, sulfena55 zon, fenacetin, pentazocine, lactophenin, paracetamol, chinin, flufenamová kyselina, mefenamo-3CZ 301455 B6 vá kyselina, tolfenamová kyselina, meciofenamová kyselina, nifiumová kyselina, cionixin nebo clonixidin, flunixin, ibuprofen, suprofen, ketoprofen, fenoprofen, pirproťen, diclofenak, ibufenak, procticinová kyselina, naproxen, cikloprofen, tolmetin, clopirac, tiaprofenová kyselina, oxaprozin, fenclozová kyselina, fentiazac, etidanac, fenclonac, fenoprofen, flurbiprofen, carprofen, sulindac, cinmetacin, fenbuten, etodolac, butifufen.

Nej výhodněji lze jako pevné aktivní látky podle předkládaného vynálezu použít jako psychofarmaka např. neuroleptika, antidepresiva, thymoleptika, thymeretická léčiva a trankvilizéry ve formě ve vodě rozpustné nebo nerozpustné, jako thioridazin, imipramin, desimipramin, clomipraío min, ketimipramin, opipramol, amitriptylin, nortriptylin, reserpin, aromazin, chlorpromazin, fluopromazin, methopromazin, trimeprazin, diethazin, promethazine, aminopromazin, mepazin, pipamazin a maprotilin.

Dále se mohou podle vynálezu použít antihypertensiva jako oxprenolol a metoprolol.

Ve výhodném provedení se kompozice podle vynálezu použije pro podávání rivastigminu (Exelon®) užitečného pro léčení pacientů s mírnou až střední demencí Alzheimerova typu, též známé jako Alzheimerova choroba.

Rivastigmin může být podáván jako hydrogentartrát (hta) ve formě jednotné dávky, např. kapsule s okamžitým uvolněním, v dávce od 5 do 6 mg dvakrát denně.

O podrobných biofarmaceutických vlastnostech působení rivastigminu na člověka bylo publikováno jen málo. Je rychle a kompletně absorbován. Bylo zjištěno, zeje metabolizován hydrolytic25 kou cestou působením esteras, např. acetyl a butyrylcholinesterasou a má plazmatický poločas 1 hodinu. Podléhá presy stémovému a systémovému metabolismu. Nyní jsme nalezli, zeje možné vyrábět směsi s prodlouženým uvolňováním Rivastigminu s výhodnými vlastnostmi, např. lepší tolerancí. Vhodný test může být proveden na nekrmených bíglech.

Podle tohoto vynálezu může být rivastigmin použit ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodně se používá hydrogentartrát (hta).

Směs podle vynálezu umožňuje např. výrobu farmaceutické perorální formy pro podávání jednou denně pro pacienty, kteří musejí brát více než jednu dávku aktivní látky denně, např. v určitou hodinu, takže se jejich léčení zjednodušší. Pomocí takovéto kompozice se může zlepšit tolerance, např. Rivastigminu, a to může umožnit podání vyšší počáteční dávky a snížený počet stupňů titrace dávky.

V dalším ohledu se vynález týká farmaceutické kompozice obsahující rivastigmin upravené tak, že po perorálním podávání se terapeuticky účinná dávka rivastigminu uvolní teprve po 6 hodinách (dále označována jako farmaceutická kompozice podle vy nálezu).

V dalším ohledu se vynález týká farmaceutické kompozice schopné po podání dvojího uvolnění terapeuticky účinné dávky rivastigminu v různém intervalu po perorálním podání (dále označo45 váno jako farmaceutická kompozice podle vynálezu).

Ve farmaceutické kompozici podle vynálezu se první terapeuticky účinná dávka rivastigminu výhodně uvolní během 3 až 4 hodin po přijetí a následně se uvolní druhá terapeuticky účinná dávka rivastigminu 6 až 12, výhodně 8 až 10 hodin, po přijetí.

První složka se může vyrábět např. všemi známými metodami, pomocí kterých se dosáhne žádané charakteristiky řízeného uvolňování. Může se vyrábět v pevné formě, např. tabletě (např. matricové tabletě), potažených částicích (např. nonpareje (non-pareilles)) nebo peletách, např. potahovaných peletách.

-4CZ 3W1455 B6

V jednom provedení uvedené první složky je aktivní látka obsažena v hydrofílní látce vytvářející při kontaktu s vodou gelovitou látku, která může být např, přítomna v poměru 10 až 50 % hmotnostních, např. 15 až 45 % hmotnostních první složky, např. ve formě tabletové směsi s řízeným uvolňováním, např. matricové tablety,

V tabletových směsích je možné používat běžně používané látky tvořící hydrofílní gel a lze se odkázat na rozsáhlou literaturu o vhodných látkách, viz. obzvláště Fiedlerův „Lexicon der Hilfstoffe“, 4^th Edition, ECV Aulendorf 1996 a Wadeův a Wellerův (Editoři) „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ (1994) na jejíchž obsah se zde odkazujeme.

Substance tvořící hydrofílní gel, které mohou být s výhodou použity pro první složku, zahrnují jednu nebo více přírodních, částečně nebo zcela syntetických, aniontových nebo s výhodnou neiontových hydrofílních gum, látky na bázi modifikované celulózy nebo bílkovinové vodné látky jako např, arabská guma, tragakant, guma z lusku rohovníku, guarová guma, karayová guma, agar, peptin, karagen, rozpustné a nerozpustné algináty, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, natrium karboxy methy (celulóza, karboxypolymethylen, želatina. S výhodou se používá celulóza, která obsahuje methylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a zvláště hydroxypropylmethylcelulózu a natrium karboxymethyf celulózu.

Zvláště výhodné látky tvořící hydrofílní gel, které se mohou použít pro první složku, obsahují viskózní hydrofílní bobtnavé látky, např. látky s viskozitou v rozsahu 10 000 až 200 000 MPa.s, např, 50 000 až 150 000 MPa.s, např. 100 000 MPa.s. Výhodnou bobtnající látkou, která se může použít, je hydroxypropylmethytcelulóza, např. Methoceí, např. K100M (100 000 MPa.s/2% vod25 ný roztok při 20 °C) s obsahem methoxylu např. 15 až 30 %, např. 19 až 24 %, a obsah hydroxypropylu např. 5 až 15 %, např. 7 až 12%. Bobtnavé látky s odlišnou viskozitou mohou být připraveny podle literatury Wade a Weller (Ed.) „Handbook of Phanmaceutical Excipients“ (1994).

Hmotnostní podíl látky tvořící hydrofílní gel ve směsi může být 10 až 50 %, např. 25 až 50 %, s výhodou 40 %.

Citovaná první složka může obsahovat 3 až 20 %, např. 5 až 15 %, např. 6 až 13 % hmotnostních aktivní látky, např. hydrogentartrátu rivastigminu (hta).

Může být také vhodné přidat v první složce alespoň jeden z dalších rozpustných nebo nerozpustných farmaceutických inertních nosičů jako ředidel tablet, jako je síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktóza, mannitol, sacharóza. Např. se může přidat mikrokrystalická celulóza v granulovaném prášku a/nebo jemném prášku, např. 10 až 50%. V první složce může být přítomna mikrokrystalická celulóza v jemném prášku, např. v rozsahu od 20 do 50 %, např. 30 až 40 % hmotnostních a míkrocelulózový granulovaný prášek v rozsahu 10 až 40%, např. 20 až 30% hmotnostních první složky.

Může být přítomna nejméně jedna kluzná látka, např. dispergovaný oxid křemičitý, mastek, v rozsahu 0,1 až 1 % hmotnostní první komponenty a nejméně jedna tabletka mazadla, např.

stearátu hořečnatého, stearové kyseliny, hydrogenovaného ricinového oleje, polyethylenglykolu, může být přítomna v rozsahu 0,1 až 1 % hmotnostního první složky, s výhodou 0,5 %.

První složka v tomto specifickém provedení může například obsahovat následující aktivní látku, např. rivastigmin, s uvolňovací charakteristikou ve vodě nebo umělých žaludečních šťávách (např. 0,1 M HCl):

- 5 CZ 301455 B6

Čas (minuty)

120

180

240

300

360

Množství (procenta) až 35 40 až 55 57 až 75 70 až 90 80 až 95 88 až 98 >92

V dalším provedení první složky je aktivní látka obsažena jako potažená částice obsahující difuzní potah. Potah může být upraven tak, aby umožňoval řízené uvolňování aktivní látky. Je možno použít běžně používaných potahovacích prostředků. Tyto potahy mohou obsahovat další pojivá, mazadla, kluzné látky, stabilizační činidla, plniva nebo ředidla, detergenty a podobně. Jako rozvolňovadla je možno zvláště zmínit CMC-Ca, CMC-Na, síťovaný PVP (Crospovidone, Polyplasdone zKollidon XL), alginovou kyselinu, natrium alginát a guarovou gumu, nejvýhodněji síťovaný PVP, Crospovidone, síťovanou CMC a Ac-Di-Sdol.

Jako pojivá používaná v těchto potazích je možno zvláště zmínit polysacharidy, např. bramboro20 vý škrob, pšeničný škrob, kukuřičný škrob, hydroxypropylmethylcelulózu, např. výrobky známé pod registrovanou ochrannou známkou Avicel®, Filtrak®, Heweten® nebo Pharmacel®.

Jádra, která se mohou výhodně používat pro první složku, jsou inertní a ve vodě rozpustná. Mají obvykle průměr kolem 0,5 až 1,5 milimetru.

Potahy, které se mohou použít pro první složku, mohou obsahovat například derivát celulózy, který může být např. aplikován jako film. Je možno použít běžných celulózových potahů a odkázat na rozsáhlou literaturu o vhodných látkách řídících difúzi.

Jako celulózový potah první složky se s výhodou může použít potah obsahující ethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu (dále HPMC).

Molekulová hmotnost ethylcelulózy má s výhodou hodnotu 10 000 až 15 000 000, např. 50 000 až 1 000 000, např. 75 000 až 80 000. S výhodou je celulóza substituovaná 2 až 3 ethoxylovými skupinami na jednotku sacharidu. S výhodou má obsah ethoxyskupiny 44 až 51 %.

Ethylcelulóza použitá v příkladech je s výhodou ethylcelulóza NIOBrand Aqualon®Nl0 (dostupná od Dow Chemicals Company),

Hydroxypropylmethylcelulóza má výhodně viskozitu od 1 do 10 MPa.s, např. 4 až 8 MPa.s. Její molekulová hmotnost je s výhodou od 10 000 do 1 500 000, např. 100 000 až 1 000 000, např. 300 000 až 800 000. S výhodou to je celulóza substituovaná ethylovými a hydroxypropylovými skupinami.

Hydroxypropylmethylcelulóza má s výhodou viskozitu 3 MPa.s až 5 MPa.s.

Částice mohou mít difuzní povlak obsahující s výhodou ethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu, např. v poměru od 15:1 do 1:1, např. z 9:1 do 1:1, např. z 8:1 do2:1, např. z 7:1 do 3:1.

Částice mohou obsahovat potah léčiva (aktivní látky) s výhodou obsahující hy droxy propylmethyleelulózu. Potah léčiva může obsahovat 50 až 90 % hmotnostních z uvedené aktivní látky, např. rivastigminu, např. 50 až 80 % hmotnostních rivastigminu. Obsah léčiva může tvořit např. 3 až 15 % jádra.

-6CZ 301455 B6

Poměr lékového potahu a difuzního potahu je typicky 3:1 až 1:1.

Pokud je třeba, může být mezi difuzním potahem a lékovým potahem ochranný povlak. Ten 5 může obsahovat hydroxypropylmethylcelulózu nebo ethylcelulózu. Poměr mezi ochranným potahem a difuzním potahem může být např. 1:1 až 1:10, např. 1:2 až 1:8.

Ve filmovém potahu může být přítomno 10 až 70 % hmotnostních oxidu křemičitého.

io První složka podle tohoto specifického provedení může například obsahovat jednu nebo více, např. všechny z následujících aktivních látek, např. rivastigmin, s uvolňovací charakteristikou ve vodě nebo umělých žaludečních šťávách (např. 0,lN HCl):

	Čas (minuty)	Množství (procenta)
15	30	25 až 40
	60	45 až 65
	120	65 až 85
	180	75 až 95
	240	75 až 96
20	300	85 až 97
	360	87 až 98
	420	90 až 98
	480	90 až 99
25	Jako další příklad, první komponenta v tomto
	aktivní látku, např. rivastigmin, s uvolňovací i
	šťávách (např. 0,lN HCl):
	Čas (minuty)	Množství (procenta)
30	30	5 až 25
	60	25 až 45
	120	50 až 70
	180	65 až 80
	240	70 až 90
35	300	75 až 95
	360	80 až 90
	420	85 až 95
	480	85 až 95

V dalším provedení první složky je aktivní látka obsažena v peletách, např. extrudovaných peletách, které mohou být potaženy difuzním povlakem jak bylo popsáno dříve. Pelety mohou obsahovat aktivní látku např. rivastigmin, ve stejné formě jako v částicích. Ten může dále obsahovat výše zmíněná pojivá a ředidla jako síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktózu, mannitol nebo sacharózu.

První složka podle tohoto specifického provedení může obsahovat například jednu nebo více, např. všechny z následujících aktivních látek, např. rivastigmin, s uvolňovací charakteristikou ve vodě nebo umělých žaludečních šťávách (např. 0,lN HCl):

-7cz 301455 B6

	Čas (minuty)	Množství (procenta)
	30	1 až 49
	60	10 až 60
5	120	40 až 80
	180	60 až 90
	240	65 až 95
	300	70 až 99
	360	75 až 99
10	420	>80
	S výhodou může mít následující uvolňovací i
	Čas (minuty)	Množství (procenta)
15	30	1 až 8
	60	15 až 25
	120	45 až 70
	180	75 až 90
	240	92 až 95
20	300	95 až 98
	360	97 až 99
	420	>99

Vynález se dále týká perorální farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním složené ztera25 peuticky účinné dávky Rivastigminu a farmaceuticky přijatelných inertních nosičů, např. první složky (dále jako farmaceutické směsi podle vynálezu).

Vynález se dále týká perorální farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním obsahující terapeuticky účinnou dávku Rivastigminu, kde 50 až 95 %, např. 50 až 80 %, 60 až 90 %, 70 až 95 % rivastigminu se uvolní do vody nebo tělních tekutin, např. umělých žaludečních šťáv, během 3 hodin (dále označováno jako farmaceutické kompozice podle vynálezu).

Dobu zpoždění druhé složky je možno přesně stanovit, např.:

podle typu a množství ve vodě rozpustné přísady v jádře podle propustnosti vůči vodě a počtu potaženého filmu (potažených filmů) nanesených na druhé složce podle mechanické pevnosti filmu, tj. elasticity a pevnosti v roztržení podle typu a množství bobtnavého inertního nosiče obsaženého v jádře.

Vhodným potahem pro druhou složku může být polopropustná membrána adaptovaná tak, aby umožnila průnik vody (v praxi zažívacích šťáv) do jádra a bránila úniku rozpuštěné aktivní látky ven z jádra.

Voda je nasávána polopropustnou membránou takovou rychlostí, která může být řízena složením membrány. Voda, která penetrovala do jádra, rozpustí alespoň část aktivní látky. Tím vzniká osmotický tlak. Čím vyšší tlak je, tím více molekul nebo iontů přechází do roztoku dokud nevznikne nasycený roztok za normálních podmínek.

-8CZ 301455 B6

V jednom provedení po penetraci vody nebo tělní tekutiny, se může působením aktivní látky samotné, např. rivastigminu, vytvářet osmotický tlak, který jako důsledek také indukuje bobtnání bobtnavého inertního nosiče. Nicméně se může přidat nosič, aby vytvářel potřebný osmotický tlak. Tímto způsobem může být dosaženo osmotického tlaku potřebného pro indukování řídicího principu druhé složky takovým způsobem, že tělní tekutina vstupující pro vyrovnání osmotického gradientu vytváří potřebné bobtnání bobtnajícího nosiče (rozvolňovadla) a po určité době zpoždění rozpad nebo rozlomení filmového potahu umožní uvolnění aktivní látky. Při případném přidání ve vodě rozpustného nosiče do jádra tablety se může druhá složka produkovat způsobem téměř nezávislým na pH, tj. nezávisle na koncentraci vodíkových iontů a hydroxylových iontů a/nebo io nezávisle na dalších iontech, jako fosfátových iontech, a také nezávisle na enzymech, např.

v zažívacím traktu.

Vhodné polopropustné membrány pro vrstvičku filmu zahrnují polopropustné membrány popsané v literatuře, např. v patentech US 3,916,899 a US 3,977,404, které jsou vhodné pro průnik vody (tělní tekutiny) a ne pro průnik rozpuštěné aktivní látky a jsou tedy vhodné pro vznik osmózy. Je možno, například, používat uměle vyráběných membrán, které jsou složeny z acetátu celulózy, triacetátu celulózy, acetátu agaru, acetátu amylosy, acetátu ethylkarbamátu celulózy, acetátu ftalátu celulóz, acetátu methylkarbamátu celulózy, acetátu sukcinátu celulózy, acetátu dimethylaminoacetátu celulózy, acetátu ethylkarbonátu celulózy, acetátu chloracetátu celulózy, acetátu ethyloxalátu celulózy, acetátu methyIsulfonátu celulózy, acetátu butylsulfonátu celulózy, etheru celulózy, acetátu propionátu celulózy, acetátu diethylaminoacetátu celulózy, acetátu oktanoátu celulózy, acetátu laurátu celulózy, methy lcelulózy, acetátu p-toluensulfonátu celulózy, hydroxylovaného ethylenvinylacetátu, acetátu butyrátu celulózy a dalších derivátů acetátu celulózy. Dalšími vhodnými polopropustnými membránami jsou také hydroxypropylmethylcelulóza a polymemí epoxidy, kopolymery alkylenoxidů a alkylglycidyletherů, polyglykolů nebo deriváty polymléčné kyseliny ajejich další deriváty. Dále je možno použít směsí, např. akrylátů nerozpustných ve vodě, např. kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu.

Pro tvorbu filmu pro druhou složku jsou obecně vhodné všechny polopropustné membrány, které jsou popsané v literatuře a které propouštějí vodu.

Potahování, např. tablet, nebo např. slisovaných tablet, částic jádra nebo pelet, filmem obsahujícím, např. polopropustnou membránu s žádanou tloušťkou, se může provádět ve fluidním loži, potahovacích pánvích nebo se potahování dá dosáhnout, např. tabletovacími stroji (za sucha pota35 hované tablety).

Druhá složka může být také, například, obsažena v kapsulích, např. želatinových kapsulích obsahujících účinnou látku, např. rivastigmin, bobtnající inertní nosič, případně ve vodě rozpustný nosič a další inerty, jako jsou prášková mazadla a činidla pro prodloužené uvolňování a je potaže40 na polopropustnou membránou ve formě filmu.

Vhodné filmy, které lze použít jako druhý potah druhé složky, zahrnují membrány, které jsou propustné nebo polopropustné vůči vodě nebo tělní tekutině, např. membrány s prodlouženým uvolňováním popsané v literatuře. Tento druhý filmový potah může být aplikován stejným způsobem jako první film.

Druhý filmový potah druhé složky s výhodou obsahuje ethylcelulózu, např. Ethylcellulose Brand Aqualon® N10 (dostupný od Dow Chemicals Company).

Druhý filmový potah může být aplikován, např. rozprašováním roztoku vhodných polymerů, např. roztoků Ethylcellulose a HPMC (5 cps) m.Pa.s v hmotnostním poměru, např. 15:1 až 1:1, např. 9:1 až 1:1, např. 8:1 až 2:1, např. 7:1 až 3:1. Podle další alternativy potahování může být druhý film být aplikován v poměru vhodných polymerů, např. v poměru Ethylcellulose k HPMC, např. 3:1 až 1:1, např. 2:1 až 1:1, např, 1, 5:1.

-9CZ 301455 B6

Ethylceluióza má s výhodou molekulovou hmotnost 10 000 až 15 000 000, např. 50 000 až

000 000, např. 75 000 až 8 000. Jedná se s výhodou o celulózu substituovanou asi 2 až ethoxyskupinami na jednotku sacharidu. Obsah ethoxyskupin je s výhodou 44 až 51 %.

Hydroxypropylmethylcelulóza má s výhodou vískozitu od 1 do 10 MPa.s, např. 2 až 8 MPa.s, s výhodou 3 MPa.s nebo 5 MPa.s. Její molekulová hmotnost je s výhodou od 10 000 do l 500 000, např, 100 000 až l 000 000, např. 300 000 až 800 000. Jedná se s výhodou o celulózu substituovanou skupinami ethyl a hydroxypropyl.

io Ve výhodném provedení je hmotnostní poměr mezi prvním a druhým filmem aplikovaným na druhou složku 20:1 až 1:5, např. 15:1 až 1:1, např. 10:1 až 2:1,

Ve výhodném provedení podle vynálezu tloušťka filmu druhé složky může být v rozsahu od 50 do 800 mikrometrů (pm), např. 100 až 600 pm. Výhodná tloušťka filmu pro složku s jedním fil15 mem je v rozsahu od 300 do 500 pm, např. 350 až 400 pm. Pro druhou složku se dvěma filmy je výhodná tloušťka filmu v rozsahu od 100 do 300 pm, např. 150 až 200 pm.

Povaha a množství inertního nosiče a aktivní látky druhé složky (s výjimkou filmových potahů, které prasknou) mohou být stejné nebo jiné jako pro první složku.

Vhodnými bobtnajícími nosiči nebo rozvolňujícími činidly v druhé složce mohou být inertní látky, které po kontaktu s vodnými kapalinami rychle nabobtnají, např. alginová kyselina a její deriváty, agar-agar, mikrokrystaíická nebo mikrojemná celulóza, methylcelulóza, zesíťovaná karboxymethylcelulóza, karboxymethylovaný škrob, modifikovaný škrob, zesíťovaný póly v iny I25 polypyrrolidon, koloidní oxid křemičitý, vysokomolekulámí polymery na bázi ethylenoxidu, bentonit, Veegum, montmorilonit, sušená citrusová dužina, xylany a také kationtové a aniontové iontoměniče jako cholestyraminy.

Další inertní substance, které je možno použít v procesu bobtnání druhé složkyjsou nosiče roz30 pustné ve vodě (osmózu indukující látky), např. látky, které nedráždí membrány žaludečních a střevních sliznic, např. anorganické nebo organické soli Jako chlorid sodný, hydrogen fosforečnan sodný, dusičnan sodný a octan sodný, nebo také kyseliny jako kyselina vinná, citrónová nebo také jantarová, a také sacharidy, obzvláště např. mannitol, glukosa, fruktosa, laktóza a dextranové sloučeniny o různé molekulové hmotnosti. Množství nosiče se může měnit od zlomku do mnoho35 násobku množství použitého rivastigminu.

Mazadly, která mohou být eventuálně dalším inertním nosičem druhé složky, mohou být např. stearát hořečnatý, silikonový aerogel, mastek, stearová kyselina, hydrogenovaný ricinový olej, polyethylenglykol (PEG).

Případnými přísadami pro druhou složku mohou být, např. antioxidanty, např. α-tokoferol nebo butylovaný hydroxytoluen (BHT).

Případnými přísadami filmového potahu druhé složky mohou být, např. pigmenty jako barevné oxidy železa nebo oxidu titaničitého, a/nebo ochucovadla, např. sladidla, např. sacharin, cyklamát sodný nebo cukr.

Druhá komponenta se s výhodou skládá z, např. (% hmotnostní):

Jádro rivastigmin hta 0,5 až 25 % chlorid sodný 10 až 35 %

AvicelPH 10 5 až 25%

- 10CZ 301455 B6

PVPP-XL α-tokoferol Aerosil 200 stearát horečnatý

První potah acetát celulózy HPMC io

Druhý potah až 70 % 0,01 až 5% l až 15 % 0,1 až 5% až 20 % 0,1 až 1 %

Ethylcelulóza 0,5 až 10 %

HPMC 0,1 až 2%

Vynález se dále týká farmaceutické kompozice složené z jádra potaženého dvěma filmy, kde první vnitřní film aplikovaný přímo na uvedené jádro je film polopropustný vůči vodě nebo tělním tekutinám a obsahující acetát celulózy, např. acetát celulózy E320 nebo 398-10 a kde druhý vnější film je film propouštějící vodu nebo tělní tekutiny obsahující ethylcelulózu, např. Ethy Ισο celulózu N10.

Zmiňovanými jádry obsahujícími aktivní látku, např. rivastigmin, a inertní nosiče, mohou být např. lisované tablety, kapsule a pelety obvyklé jako galenika a mohou být vyráběny známými postupy. Hmota tablet může být vyráběna např. smícháním aktivních látek, rozvolňovadel, a dal25 ších přísad, jako nosičů, mazadel a podle eventuálních požadavků přísad s prodlouženým uvolňováním. Výroba lisovaných tablet se může provádět, např. tabletovacími stroji známými pro přípravu, např., kulatých, tyčkovitých lisovaných tablet a pelet, a kapsulí, které jsou plněny na běžných plnicích strojích.

Používanými nosiči s prodlouženým uvolňováním mohou v podstatě být inertní látky a jejich směsi nerozpustné ve vodě, např. tuky, mj. mastné alkoholy, např. cetylalkohol, stearylaikohol a cetostearylalkohol; glyceridy, např. glycery 1 monostearát nebo směsi mono-, di- a triglyceridů rostlinných olejů; hydrogenované oleje, jako hydrogenovaný ricinový olej nebo hydrogenovaný bavlníkový olej; vosky, např. včelí vosk nebo kamaubský vosk; tuhé uhlovodíky, např. parafín nebo minerální vosky; mastné kyseliny, např. stearová kyselina; některé deriváty celulózy, např. ethylcelulóza nebo acetylcelulóza; polymery nebo kopolymery jako polyalkyleny, např. polyethylen, polyvinylsloučeniny, např. polyvinylchlorid nebo polyvinylacetát a kopolymery vinylchloridu a vinylacetátu a kopolymery s krotonovou kyselinou nebo polymery a kopolymery akryíátů a methakrylátů, např. kopolymery ethylakrylátu a methylakrylátu.

Pro dosažení žádoucího účinku může odborník v daném oboru použít dalších inertních látek než výše uvedených. Je třeba odkázat na rozsáhlou literaturu o publikovaných vhodných inertních obzvláště v knihách Fiedlerově „Lexikon der Hilfsstoffe“, 4^th Edition, ECV Aulensdorf 1996 a „Handbook of Pharmaceutical Excipients“, Wade and Weller (Eds.) (1994), na jejichž obsah se zde odkazuje.

Jak již bylo na začátku uvedeno, uvolňování, které je třeba uskutečňovat v různých časových intervalech, může být přesně řízeno složením a tloušťkou vrstvy potahu (filmu) použitého pro druhou složku, mechanickou pevností a elasticitou a eventuálně množstvím a bobtnavostí bobtna50 vé nebo des integruj ící látky.

- 11 CZ 301455 B6

Podle vynálezu, druhá složka, např. s jedním tilmem, může mít jednu nebo více, např. všechny následující uvolňovací charakteristiky ve vodě:

Čas (minuty)

0

120 180 240 300 io 360

Množství (procenta) až 1 až 1 až 1 až 85 0 až 97 <99,5

Podle vynálezu, druhá složka, např. se dvěma filmy, může mít jednu nebo více, např. všechny následující uvolňovací charakteristiky ve vodě:

Čas (minuty)	Množství (procenta)
0	0 až 1
120	0 až 1
180	0 až 1
240	0 až 85
300	0 až 97
360	0 až 99,5
420	0 až 100
480	70 až 100
540	75 až 100
600	85 až 100
660	90 až 100
720	>50

Doba rozpadu může vést k uvolnění 85 % nebo více, např. 90 %, aktivní látky druhé složky během 30 minut.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu s výhodou obsahuje 0,5 až 25%, např. 1 až 10%, např, 2 až 5 % hmotnostních rivastigminu z celkového směsi kompozice.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou užitečné ve známých indikacích konkrétní aktivní látky v nich obsažených.

Přesná množství dávek aktivní látky ajejich formulací pro podávání závisí na radě faktorů, např. na onemocnění, které se má léčit, žádané době léčení a rychlosti uvolňování aktivní látky.

Množství aktivní látky a rychlost jejího uvolňování může být, například, stanovena na základě známých technik in vitro nebo in vivo, určujících jak dlouho setrvává určitá koncentrace aktivní látky v krevní plazmě na přijatelné úrovni pro dosažení terapeutického efektu,

Rivastigmin se může používat, například, v dávkách v rozsahu od 1 mg do 12 mg aktivní látky za den pro 70 až 75 kg hmotnosti savce, např. člověka, a ve standardních modelech na zvířatech. Je možno pozorovat překvapivě zvýšenou toleranci rivastigminu poskytnutou kompozicí při standardních testech na zvířatech a při klinických zkouškách.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se podávají, např. orálně, jednou denně, jsou-li přítomny dvě dávky aktivní látky a dvakrát denně, je-li přítomna druhá dávka aktivní látky.

CZ BO

V dalším aspektu se vynález týká použití aktivní látky, např. rívastigminu, a přísad definovaných výše při výrobě léčiva pro léčbu pacientů, např. s mírnou až střední demenci Alzheimerova typu, perorálním podáváním jednou denně.

Vynález je objasněn na následujících příkladech, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah a předmět vynálezu. Pokud není jinak vyjádřeno, díly jsou díly hmotnostní. Teplota je udána ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příprava první složky

První složku je možno vyrábět obvyklým způsobem smícháním složek. Níže jsou uvedeny příklady specifických forem první složky umožňující různé uvolňovací profily aktivní látky v ní obsažené.

Příklad 1

První složka ve formě matricových tablet

Výsledná směs může být v práškové formě, kterou je možno lisovat do formy tablety v obvy25 klých tabletovacích strojích při lisovacím tlaku např. 13,9 až 4,17 MPa (139 až 417 bar).

A. Příprava granulátu

Složky

- rívastígmín, např. hta mikrokrystalická celulóza, např. jemný prášek čištěná voda pro rozpouštění léčiv

Rívastígmín hta se rozpustí v 10 až 20 %, např. 16,3 % hmotnostních přečištěné vody z celkové hmotnosti granulátu a roztok se míchá do vyčeření. Je možno použít kotvové míchadlo se 150 až 200 ot.min”¹ např. 180 otmin¹, po dobu 10 až 20 minut, např. 15 minut.

Jemný prášek mikrokrystalické celulózy se prošije, např. ručními nebo vibračním sítem osaze40 ným přepážkou a o průměru ok např. 1 600 mikrometrů, a průměru drátu, např. 500 mikrometrů, do nádoby, např. Collete Grál® 10 smykového mixéru.

Při nastavení mixeru I a nastavení sekacího nože se prášek granuluje za mokra ve smykovém mixeru společně s vodným roztokem substance léčiva (granulační roztok), který se přidává rych45 lostí 0,5 až 1 l.min'¹, např. 0,75 l.min^-1.

Rozpouštěcí nádoba (použitá pro přípravu granulačního roztoku) se opláchne přečištěnou vodou a oplachovací kapalina se přidává při nastavení mixeru 1 a nastavení sekacího nože I rychlostí 0,5 až 1 l.min¹, např. 0,75 l.min¹.

Nastavení sekacího nože se pak zvýší na II a mixuje se přibližně 1 minutu. Granulace se zastaví a stěna nádoby Collete Grálu® se očistí. Vlhký granulát se mixuje další minutu při nastavení mixeru I a nastavení sekacího nože II.

-13CZ 301455 Bó

Vlhký granulát se pak suší, např. převedením ze smykového mixeru do misky sušičky s fluidním ložem a uvádění se vzduch o teplotě 40 až 60 °C, např. 50 °C, tak dlouho, dokud ztráta sušením nedosáhne 2,5 až 5 % (což odpovídá teplotě produktu cca 31 °C).

Sušený granulát se pak rozdrtí, např. průchodem oscilátorem se sítem (např. s průměrem ok 800 mikrometrů a průměrem drátu 320 mikrometrů) do zásobníku spádového mixéru (např. Turbula® TI OA).

B. Příprava tabletovací směsi io

Složky hydroxypropylmethylcelulóza K100M mikrokrystalická celulóza, např. granulovaný prášek

- vysoce dispergovaný oxid křemičitý

Granulovaný prášek mikrokrystalické celulózy (MCC), hydroxypropylmethylcelulóza a oxid křemičitý se mohou ručně předmíchat v plastovém pytli nebo ve spádovém mixeru přibližně dvě minuty. Oxid křemičitý se může dispergovat do HPMC a MCC, aby se snížilo jakékoliv odpra20 šování během následujícího stupně prosívání.

Předsměs se může prosít přes síto (nebo vibrační síto). Používaná šířka ok může být např. 800 mikrometrů a průměr drátu 320 mikrometrů.

Suchá předsměs se může převést do zásobníku spádového mixéru (např. Turbula® T10A) a smíchat s granulátem až se dosáhne 100 obrátek, např. 20 ot.min ¹ po dobu 5 minut,

Stearát hořečnatý se může ručně předmíchat s přibližně 10 díly suché předsměsi v plastovém pytli nebo ve spádovém mixéru po dobu asi dvě minuty. Stearát hořečnatý se může dispergovat, jo aby se zabránilo zpětné aglomeraci po následujícím stupni prosívání.

Předsměs stearátu hořeěnatého se převede např. do zásobníku spádového mixéru (např. Turbula® TI 0A) obsahujícího zbytek předsměsi a celá tabletová směs se míchá až se dosáhne 100 obrátek, např. 20 min“¹ po dobu 5 minut.

C. Tabletování

Tablety se tvoří lisováním, např. na excentrickém jednoděmém tabletovacím stroji (např. Comprex®) nebo na rotačním tabletovacím lisu (např. Betapress®, Korsch® PH250) za použití

6mm raznice (kruhové, konvexní, zkosené okraje).

- 14CZ JU1453 BO

Následující nijak neomezující příklady provedení první složky, která může být připravena jak uvedeno výše, jsou uvedeny v tabulce níže:

Kompozice č.	1	2	3
rivastigmin hta (mg)	7/2	7,2	7,2
mikrikrystalická celulosa jemný prášek (mg)	25,95	25,95	25,95
hydroxypropylmethylcelulosa K100 M (mg)	18/75	22,50	30,05
mikrokrystalická celulosa granulovaný prášek (mg)	22,35	18,60	11,05
stearát horečnatý (mg)	0,375	0,375	0,375
oxid křemičitý (mg)	0,375	0,375	0/375
Celková hmotnost	75 mg	75 mg	75 mg

Kompozice č. 1,2 a 3 poskytuje po rozpuštění ve vodě následující uvolňovací profil:

Kompozice 1:

Čas (min.)

Uvolnění léčiva (%)

Kompozice 2:

Čas (min.)

Uvolnění léčiva (%) Kompozice 3:

Čas (min.)

Uvolnění léčiva (%)

60 120 180 240 300 360 420 480 29,3 42,6 60,5 73,3 82,6 89,4 93,5 96,4 97,8

60 120 180 240 300 360 420 480 33 51,9 72,6 84,5 92,3 96,8 98,9 99,9 100

60 120 180 240 300 360 420 480 32,1 46 64,3 77,6 85,5 91,7 95,1 97,2 97,8

Příklad 2

První složka ve formě potažených částic

Postup přípravy roztoku filmů je uveden níže. Vynález bude ilustrovat nijak neomezující příklad složení získaný podle tohoto postupu.

- 15CZ 301455 Bó

A. Složky

Složky pro přípravu roztoků filmů jsou uvedeny v následující tabulce:

Složka	Poznámka	Dodavatel
rivastigmin hta	ribastigmin hydrogentartrát	Novartis
Non-pareilles	sférický cukr 0,85 až 1,0 mm (USP)	H.G. Werner
HPM-celulosa 3	HydroxypropyImethy1- cclulosa 3 cps	Shin-Etsu Chemicals Co. Ltd.
Ethylcelulosa N10	Ethylcelulosa N10	Dow Chemicals Company
HPM-celulosa 5	Hydroxypropylmethyl!celulosa 5 cps	Dow Chemicals Company
Aerosil 200	ΐvysoce dispergovaný oxid křemičitý	Degussa AG
stearát hořečnatý		FACI SRL
Kapsule z tvrdé želatiny	velikost 3, tělo+víčko: sytě žlutá neprůhledná, CONISNAP 6 důlek	Capsulgel N.v.

B. Příprava roztoků filmů

Procenta (%) jsou vyjádřena jako hmotností vzhledem k připravovanému roztoku (čištěná voda pro 1,2 a 3).

ίο 1. Příprava vodného roztoku HPMC (5 %)

HPMC 3 cps se disperguje v přečištěné vodě v nerezové nádobě mícháním křížovým míchadlem při 500 ot.min“¹ přibližně 2 min. Roztok se míchání do vyčeření (30 min) při rychlosti 250 ot.min Získaný roztok se nechá stát v nerezové nádobě 12 h.

2. Příprava vodného roztoku rivastigminu/HPMC filmu

Rivastigmin hta (15 až 25 %) se rozpustí v roztoku HPMC (3 až 5 %) za míchání (roztok rivastigmin/HPMC). Vzniklý roztok se míchá do vyčeření (asi 15 min) v nerezové nádobě (rychlost křížového míchadla 250 ot.min¹. Pak se v roztoku rivastigmin/HPMC disperguje oxid křemičitý za míchání) v nerezové nádobě (rychlost křížového míchadla 250 ot.min'¹. Vzniklý roztok se míchá přibližně 10 min. V případě potřeby se může oxid křemičitý dispergovat ve dvou dílech roztoku rivastigmin/HPMC v třecí misce s tloučkem před přidáním zbytku roztoku.

3. Příprava vodného roztoku HPMC filmu

Oxid křemičitý (1,5 až 3 %) se disperguje v roztoku HPMC 3 mPa.s (3 až 7%) za míchání v nerezové nádobě {nádobě (rychlost křížového míchadla 250 ot.min ’). V případě potřeby se může oxid křemičitý dispergovat ve dvou dílech roztoku rivastigmin/HPMC v třecí misce s tloučjo kem před přidáním zbytku roztoku.

- 16CZ 3U1455 B6

4. Příprava organického rozpouštědla

94% Ethanol (objemově) a aceton se smíchají (poměry viz odstavec 5) během přibližně 2 minut v nerezové nádobě (rychlost křížového míchadla 250 ot.min“¹).

5. Příprava roztoku organického polymemího filmu

Ethylcelulóza N10 (5 až 10 %) a HPMC 5 mPa.s (3 cps) (0,5 až 2 %) se dispergují v nerezové io nádobě v organickém rozpouštědle (aceton (45až 65) % a 94 % ethanol (35 až 45 %)) během přibližně 1 minuty za míchání při rychlosti křížového míchadla 500 ot.min¹ a roztok se míchá v nerezové nádobě do vyěeření přibližně 30 min (rychlost 250 ot.min¹). Roztok se ponechá stát

h.

C. Potah

1. Vodný potah

Fluidní sušárna Glatt WST 5 (velikost vsádky přibližně 1,5 kg) se nastaví na požadovanou teplo* tu vstupního vzduchu (60 °C) a rozprašovací rychlost 15 g.min¹ (tlak 0,25 MPa (2,5 bar)) se nastaví na peristaltickém čerpadle se silikonovou hadicí (vnitrní průměr 4,0 mm). Wurstova kolona (15 cm) s binární rozprašovací tryskou (průměr 1,0 až 1,2 mm) ve středu základního talíře, který rozprašuje v jedné řadě s proudem vzduchu se předehřeje na 45 °C. Přidají se non-pareilles a vzduchová klapka se nastaví na průtok vzduchu požadovaný pro mírnou fluidizaci non25 pareilles (přibližně 325 m³.h^_1). Roztok rivastigmin/HMPC ze stupně A se pak přímo rozprašuje, aby se minimalizoval oděr non-pareilles v jiné, než nerezové nádobě. Teplota produktu je přibližně 45 °C.

Pak se nerezová nádoba a silikonová hadice opláchne roztokem HPMC 3 mPa.s (3 cps) (přibližně

25 g). Za účelem získání ochranného potahu se vodný roztok HPMC rozprašuje (nejprve oplachovací kapalina, pak zbytek HPMC roztoku). Ocelová nádoba a silikonová hadice se pak opláchnou čištěnou vodou (přibližně 25 g) a pak se rozprašuje oplachovací voda.

2. Organický potah

Fluidní sušárna Glatt WST 5 (velikost násady přibližně 1,5 kg) se nastaví na požadovanou teplotu vstupního vzduchu (50 °C) a rozprašovací rychlost 25 g.min¹ (tlak 0,25 MPa (2,5 bar)) se nastaví na peristaltickém čerpadle se silikonovou hadicí (vnitřní průměr 4,0 mm). Použije se Wurstova kolona (15 cm) s binární rozprašovací tryskou (průměr 1,0 až 1,2 mm) ve středu základního talí40 ře, který rozprašuje v jedné řadě s proudem vzduchu. Organický roztok je rozprašuje pro odstranění zbytku přečištěné vody z hadicového systému a trysek (aby se zabránilo krystalízaci ethylcelulózy (roztoku organického polymemího filmu) v hadicích). Teplota produktu je přibližně 40 °C.

Pak se rozprašuje roztok organického polymemího filmu. Nerezová nádoba a silikonové hadice se opláchnou přibližně 50 g organického rozpouštědla a oplachovací kapalina se rozpráší. Potažené non-pareilles se suší při teplotě vstupního vzduchu 50 °C dokud teplota produktu nestoupne o 2 °C.

Potažené non-pareilles se suší manuálně ve Waldnerově sušárně (teplota vstupního vzduchu 30 ^ŮC) 6 hodin pro odstranění veškerých zbytků organického rozpouštědla z potahu a pro odstranění aglomerátů se pak přesije (průměr ok 1 250 mikrometrů a průměr drátu 400 mikrometrů).

- 17CZ 3U1455 B6

3. Příprava plnicí směsi kapsule

Stearát horečnatý se ručně prošije sítem s průměrem ok 800 mikrometrů a průměrem drátu 320 mikrometrů. Prosátý stearát hořečnatý se pak smíchá s potaženými kuličkami v spádovém mixéru (Turbula 101) při 20 ot.min ^{1 2} po dobu 5 minut, tj. 100 obrátkách.

4. Plnění kapsulí

Plnicí směs kapsu le se naplňuje na automatickém plnicím strojí kapsulí (Zahasí LZ 5) do prázdio ných skořápek kapsulí z tvrdé želatiny (CONI-SNAP 6 důlek, velikost 3). Nominální plnicí hmotnost je uvedena výše.

Parametry procesu jsou následující:

rychlost 3000 kapsulí za hodinu dávkovač/píst:

velikost #4 výška: 12 až 14 mm vakuum: 70 kPa (0,7 bar) zásobovací násypník: žádný

D. Příprava směsi Exelon MR BID 4,5 mg HKP

Kompozice se připravuje podle výše uvedeného postupu. Složky jsou uvedeny v tabulce uvedené 25 níže

Fáze	Složky	Hm. (mg)	Hm. (mg)
vodný substance léčiva a roztoku polymeru1,3 {dávka léčiva)	rivastigmin hta	7,20	7,20
hydroxypropylmethylce- lulosa(3 cps) 3 mPa.s	1,50	1, 50
vysoce dispergovaný oxid křemičitý	0,75	0, 75”
čištěná voda	29,50	28,50
vodný roztok polymeru1'3 (chránicí potah)	hydroxypropylmethylce- lulosa(3 cps) 3 mPa.s	1,50	1,50
vysoce dispergovaný oxid křemičitý	0,75	0,75
čištěná voda	28,50	28,50
roztokorganického polymeru2,3 (dif usní potah)	ethylcelulosa N1Q	4,05	7,35
hydroxypropylmethylce- lulosa 3 cps	0, 45	3,15
94 % ethanol (v/v)	16,20	37,80
aceton	24,30	56,70

¹ 5 % roztok HPMC ² 10 % roztok polymeru v organickém rozpouštědle (60 % aceton, 40 % ethanol 94 % (objemově) ³ 5 % přebytek (ztráta rozprašováním)

- 18LL DO

Složení kapsule Exelon MR BÍD 4,5 mg HKP

	Celkové množství filmu (% teoretického obsahu kapsule (- 150 mg))	3,0
5	Difuzní potah (ethylcelulóza propylmethylcelulóza)	90:10	70:30
	Fáze	Složka	1.	2.
	Jádro	non-pareilles (placebo)	134,40	129,15
	Potah 1	rivastigmín hta	7,20	7,20
	(dávka léčiva)	hydroxypropylmethylcelulóza
10		(3 cps) 3 mPa.s	1,50	1,50
		vysoce dispergovaný oxid křemičitý	0,75	0,75
	Potah 2	hydroxypropylmethylcelulóza
	(ochranný potah)	(3 cps) 3 mPa.s	1,50	1,50
		vysoce dispergovaný oxid křemičitý	0,75	0,75
15	Potah 3	ethylcelulóza ΝΙ0	4,05	7,35
	(difuzní potah)	hydroxypropylmethylcelulóza (5 cps) 5 mPa.s	0,45	3,15
	Mazadlo	stearát hořečnatý	0,15	0,15
	Celková plnicí váha		150,75	151,50
20	Kapsule	CONISNAP velikost 3	49,00	49,00
	CELKEM (mg)		199,5	200,50

Získá se následující profil uvolňování ₂₅ Čas 30 60 120 180 240 300 360 420 480

Uvolňování léčiva 1. 32,5 55,1 76,4 84,1 88,0 90,6 92,4 93,8 94,9 (% v 0,lN HCI) 2. 15,5 36,3 61,2 72,9 79,7 93,4 86,5 89,1 90,6

E. Koncentrace dávky

Pro všechny koncentrace dávek jsou použity stejné potahované non-pareilles (se stejnou náplní léčiva). Různé koncentrace dávky (1,5 mg až 9 mg) jsou získány změnou plnicí váhy kapsle, jak je uvedeno v níže uvedené tabulce.

Koncentrace dávky	Plnicí hm. kapsule (přibl.)	Velikost kapsule
1,5 mg	50 mg	4
3,0 mg	100 mg	3
4,5 mg	150 mg	3
6,0 mg	200 mg	2
9, 0 mg	300 mg	2

V případě potřeby se pro koncentrace dávky 6,0 mg, 3,0 mg a 1,5 mg se mohou přidat placebo non-pareilles, aby se optimalizoval stupeň naplnění kapsulí.

- 19CZ 301455 B6

Příklad 3

A. Složky:

Rívastígmín hydrogentartrát mikrokrystalická celulóza Avicel® PH— 101 (FMC Corporation, Philadelphia, USA) laktóza 20 mesh (DMV, Vehgel, (Nizozemsko)

Ethylcelulóza N10 (Dow Chemicals Company, USA) io - Hydroxypropylmethylcelulóza 5 cps (Dow Chemicals Company, USA) stearát hořečnatý kapsule z tvrdé želatiny: velikost 3, tělo+víčko: sytě žlutá neprůhledná, CONISNAP® 6 důlek (Capsulgel N.V.).

is Množství použitých složek je uvedeno v popisu postupu nebo v odstavci 9 níže.

B. Příprava roztoků léčiva a filmu

Níže uvedená procenta (%) pro 1,2 a 3 jsou vyjádřena jako hmotností vzhledem k připravované20 mu roztoku,

1. Příprava vodného roztoku rívastigminu

Rívastígmín se rozpustí ve vodě, např. v nerezové nádobě za míchání a roztok se míchá do vyče25 ření přibližně 15 min při 250 ot.min”¹ s použitím, např. křížového míchadla. Množství vody je asi 39 % suché hmotnosti jádra, které se připravuje podle níže uvedeného postupu.

2. Příprava organického rozpouštědla

94% Ethanol (objemově) a aceton se smíchají (60 % aceton/40 % ethanol (94 %)) během přibližně 2 minut v nerezové nádobě (rychlost křížového míchadla 250 ot.min ’),

3. Příprava roztoku organického polymemího filmu

Ethylcelulóza N10 (8 %) a HPMC 5 mPa.s (5 cps) (2 %) se dispergují v organickém rozpouštědle (90%) za míchání křížovým míchadlem (rychlost 500 ot.min”¹) v nerezové nádobě přibližně I minutu. Roztok se míchá do vyčeření přibližně 30 minut (rychlost 250 ot.min ’) v např. nerezové nádobě. Roztok se ponechá stát 12 hodin.

C. Příprava pelet

Laktóza a Avicel® se předloží do Collette Grál® (10 nebo 25 1) a mixují 2 minuty (shmovač pomalu, sekací nože-pomalu). Do směsi Avicelu® a laktózy v Collette Grálu® se přidá roztok rívastigminu se shmovačem na nízké rychlosti (sekací nože vypnuty). Po načerpání roztoku léčiva do Collette Grálu® se přidá další voda do téhož zásobníku pro opláchnutí. Množství přidané vody je 18,5 % suché hmotnosti jádra. Tato voda je přečerpána do výše uvedené směsi se shmovačem při nízké rychlosti (sekací nože vypnuty).

Výše uvedená směs se granuluje v Collette Grálu® asi 15 minut (shmovač pomalu, sekací nože vypnuty). Stroj se v pětiminutových intervalech vypíná a stěny nádoby se zbaví zbytků. Sekací nože se zapnou na nízkou rychlost na poslední dvě až tri minuty. Vlhká hmota se extruduje na tenké pramínky (parametry: dvojitý šroubovitý extruder Gabler®, velikost síta 1 mm, rychlost šroubu 50 min¹, poloha dávkovacího stroje 1,8, tlak hmoty 1 MPa (10 bar)).

-20CZ 301455 B6

Extrudovaná hmota je sférizována, tj. tvarovaná do pelet za použitím vsázky 3 kg (parametry: sféronizer od Wyss Phamex®, vsázka ve sféronizeru 3 kg, rychlost obrátek 870 ot.min doba sférizace 6 minut).

Vlhké pelety se suší (parametry:sušárna Aeromatic© s fluidním ložem, teplota vstupního vzduchu 60 °C, výstupní teplota 47 až 49 °C ztráta sušením 2,5 až 3,0 %).

Sušené pelety se ručně prošijí pro odstranění aglomerátů. Všechno, co projde sítem, se shromáždí i o pro potahování (velikost síta 1600 mikrometrů).

D. Potahování

1. Organický potah

Na fluidní sušárně Glatt© WST 5 (velikost násady přibližně 1,5 kg) se nastaví teplota vstupního vzduchu (50 °C, 325 nAh”¹) a rychlost rozprašování na 25 g.min¹ (tlak 2,5 bar) na peristaltickém čerpadle se silikonovou hadicí (vnitrní průměr 4,0 mm). Použije se Wurstova kolona (15 cm) s binární rozprašovací tryskou (průměr 1,0 až 1,2 mm) ve středu základního talíře, který rozpra20 suje v jedné řadě s proudem vzduchu. Organické rozpouštědlo se rozprašuje pro odstranění zbytku čištěné vody z hadicového systému a trysek (aby se zabránilo krystalizací ethylcelulózy (roztoku organického polymemího filmu) v hadicích). Teplota produktu je asi 40 °C,

Pak se rozprašuje roztok organického polymemího filmu. Nerezová nádoba a silikonové hadice se opláchnou přibližně 50 g organického rozpouštědla ethanol/aceton a oplachovací kapalina se rozpráší. Potažené pelety se dosouší při teplotě vstupního vzduchu 50 °C, dokud teplota produktu nestoupne o 2 °C.

Potažené pelety se suší manuálně ve Waldnerově sušárně, typ HW 15/2N (teplota vstupního vzduchu 30 °C) 6 hodin pro odstranění veškerých zbytků organického rozpouštědla z potahu a pro odstranění aglomerátů se pak přesají (průměr ok 1600 mikrometrů a průměr drátu 400 mikrometrů).

E. Příprava plnicí směsi kapsulí

Stearát hořečnatý se ručně prošije sítem s průměrem ok 800 mikrometrů a průměrem drátu 320 mikrometrů. Prosátý stearát hořečnatý se pak smíchá s potaženými peletami ve spádovém mixéru (Turbula 101) při 20 min'¹ po dobu 5 minut, tj. 100 obrátkách.

F, Plnění kapsulí

Plnicí směs kapsule se naplňuje na automatickém plnicím stroji kapsulí (Zanasi® LZ 5) do prázdných skořápek kapsulí z tvrdé želatiny (CONI-SNAP 6 důlek, velikost 3). Nominální plnicí hmotnost je uvedena výše (parametry procesu:rychlost 3 000 kapsulí za hodinu, dávkovač/píst velikost # 4, výška: 12 až 14 mm, vakuum: 0,7 bar, zásobovací násypník: žádný)

G. Směs Exelonu MR BID 4,5 mg HK.P

Směs se připravuje postupem popsaným výše.

Celkové množství filmu (% celkového obsahu kapsule (=150 mg)) 3,0 Difuzní potah (ethylcelulóza:hydroxypropylmethylcelulóza) 80:20

-21 CZ 301455 B6

Fáze	Složka	Hmotnost (mg)
Jádro	rivistigmin hta	7,20
	laktóza 200 mesh (74 mikrometrů	60,30
	(Avicel®)	67,5
Difuzní potah	EthylcelulózaNIO	3,24
	hydroxypropylmethylcelulóza (5 cps) 5 mPa.s	0,81
Mazadlo	stearát hořečnatý	0,15
Celková plnicí hm.		139,20
kapsule	CONISNAP velikost 3	49,00
Celkem (mg)		188,20

Získá se následující profil uvolňování:

Čas 30 60 120 180 240 300 360 420

Uvolňování léčiva (% v 0,lN HCI) 4,2 21,9 57,8 84,8 94,5 97,9 99,4 99,9

H. Koncentrace dávky

Pro všechny koncentrace dávek jsou použity stejné pelety (se stejnou náplní léčiva). Různé koncentrace dávky (1,5 mg až 9 mg) jsou získány změnou plnicí váhy kapsule, jak je uvedeno v níže uvedené tabulce.

Koncentrace dávky	Plnicí váha kapsule (přibl.)	Velikost kapsule
1,5 mg	4 6,4 mg	4
3,0 mg	92,8 mg	3
4,5 mg	139,2 mg	3
6,0 mg	185,6 mg	2
9,0 mg	278,4 mg	2

V případě potřeby se pro koncentrace dávky 6,0 mg, 3,0 mg a 1,5 mg mohou přidat placebo 15 pelety, aby se optimalizoval stupeň naplnění kapsulí.

Příprava druhé složky

Druhá složka se může vyrábět obvyklým způsobem smícháním jednotlivých složek, např. pro 20 získání potahovaných částic nebo pelet jako pro první složku a pak aplikací jednoho nebo více filmů potahu jak je popsáno výše.

Příklad 4

Druhá složka ve formě matricových tablet potažených jedním filmem

Druhá složka obsahující 4,8 mg rivastigminu hta totožného s rivastigminem v lisovaném jádře se potáhne vhodným filmem. Tento systém, který po vložení do vodných kapalin uvolňuje rivastig30 min po předem stanovené době, se může vyrábět následujícím způsobem:

-22CZ 301455 B6

A. Příprava jádra:

Hmota 5000 jader se připravuje následujícím způsobem. 24 g rivastigminu hta se rozpustí 5 v 1000 g přečištěné vody. Do mixovacího a granulačního stroje, např. Diosana®, se předloží

400 g Polyplasdonu (síťovaného polyvinylpolypyrrolidonu) a 221 g chloridu sodného. Tato směs se mixuje 5 minut a k ní se pomalu přidá roztok rivastigminu hta a granuluje se za vlhka. Vlhká hmota se prosaje 2 mm sítem a suší v sušárně s fluidním ložem při 60 °C. po vysušení se granule prosají sítem 1 mm. Granule se zváží a míchají s příslušným množstvím silikagelu, např. Aeroio sil 200®, a mikrokrystalickou celulózou ve spádovém mixéru (Turbula® mixér) a lisují jako uvedeno výše na jádra každé o celkové hmotnosti 178 mg. V lisovacím stroji s jedinou raznicí je možno použít 8 mm konkávní raznice (R=12), např. Kilián EKO®.

B. Příprava laku filmu:

4000 lisovaných jader se potahuje polopropustným filmem (nebo membránou), jehož složení je uvedeno níže, za použiti procesu s fluidním ložem v proudu vzduchu, např. Glatt-Wurster:

acetát celulózy 32 % acetyl	139,5 g
acetát celulózy 39,8 % acetyl	145,5 g
hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC)	15,0g
dichlormethan	6750 g
methanol	750 g

Filmový potah (polopropustný membránový potah) se provede shora uvedeným organickým lakem obsahujícím 4 % tuhé složky filmu ve směsi rozpouštědel dichlormethan a methanol. Místo směsi dichlormethan/methanol je možno však také použít jinou směs rozpouštědel jako aceton/alkohol/voda.

Aby se dosáhlo rozdílné doby prodlení, např. 3až4, 5až6, 7až8 hodin, potahují se jádra vrstvami filmu o různé tloušťce, tj. rozdílných hmotnostech, například 55 mg, 70 mg, 80 mg/jádro, a suší se v proudu vzduchu ve fluidní sušárně 48 hodin při 40 °C.

Kompozice

1. Složky Množství na tabletu (mg)

Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon 80,0

Koloidní oxid křemičitý 5,0 chlorid sodný 44,2 rivastigmin hta 4,8

Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon 20,0

Avicel PH 102 45 stearát hořečnatý

Hmotnost jádra acetát celulózy E320 50 Acetát celulózy 398-10

HPMC 603

Celková hmotnost

23,0

1,0

178,0

25,52

26.74

2.74

233,0

-23CZ 301455 B6

2. Složky	Množství na tabletu
Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon	80,0
Koloidní oxid křemičitý	5,0
chlorid sodný	44,2
rivastigmin hta	4,8
Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon	20,0
Avicel PH 102	23,0
stearát hořečnatý	1,0
Hmotnost jádra	178,0
acetát celulózy E320	32,48
Acetát celulózy 398-10	34,03
HPMC 603	3,49
Celková hmotnost	248,0

(mg)

D. Stanovení uvolňování rivastigminu

Výše popsané tablety potažené filmem se dvěma tloušťkami filmů (potažené filmem o různé hmotnosti) se umístí do kádinky s 200 ml detonizované vody (odsolené) o teplotě 37 °C a stano25 vuje se doba pro rozrušení filmu (polopropustné membrány) dvou tablet. Podrobnosti jsou uvedeny v Tabulkách 1 a 2:

Tabulka 1: Uvolňování léčiva ve vodě (%), 50 ot.min¹, tloušťka filmu 55 mg

Minuty	cela 1	cela 2	cela 3	cela 4	cela 5	cela 6
0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
120	0,8	0,7	0,9	0,9	0,7	0,7
150	0,7	0,8	0,7	0,7	0,6	0,7
180	0,7	0,8	0,7	0,7	0,6	0,7
210	53,4	1,4	0,9	0,7	46,9	0,6
240	64,0	64,4	67,0	0,7	57,5	0,7
300	76,6	81,7	89,5	69,8	69,7	82,1
360	83,1	92,2	94,5	77,7	78,4	86,8

Tabulka 2: Uvolňování léčiva ve vodě (%), 50 ot.min¹, tloušťka filmu 70 mg

Minuty	cela 1	cela 2	cela 3	cela 4	cela 5	cela 6
0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
240	0,6	0,4	0,3	0,3	0,3	0,2
270	0,5	1,0	1,3	0,8	0,5	0,6
300	45,6	0,3	42,9	46,8	0,5	2,2
330	63,7	59,1	61,8	61,0	33,0	45,1
360	72,7	71,2	69,8	70,1	51,2	56,0
420	84,7	84,0	81,6	81,8	65,7	69,5

-24CZ 3U1455 Bft

Příklad 5

Druhá složka ve formě matricové tablety potažené dvěma filmy

A. Příprava jádra

Hmota pro 70 000 jader se připravuje následujícím způsobem. 336 g rivastigminu hta se rozpustí v cca 6400 g čištěné vody a 12 g α-tokoferolu se rozpustí v cca 388 g ethanolu (v případě BHT by se také připravil podobný roztok). 6938 g Polyplasdonu-XL, 1660 g mikrokrystalické celulóio zy, 3 094 g předem rozemletého chloridu sodného a 350 g koloidního oxidu křemičitého (Aerosil

200) se prosaje sítem 1600 mikrometrů a převede do 75 1 Collette Grál mixéru. V Collette Grál se suché prášky míchají shmovačem při nízké rychlosti 1 minutu a vypnutých sekacích nožích. Poté se pomalu přidávají roztoky α-tokoferolu a rivastigminu při zapnutém shrnovači a sekacích nožích na nízkou rychlost. Přidá se další podíl vody na vytvoření granulí. Poté se Collette Grál zapne na 2 minuty se shmovačem na nízké a sekacích nožích na vysoké rychlosti. Pak se granule suší ve fluidní sušárně a vstupní teplotě vzduchu 70 °C tak dlouho, až se dosáhne ztráty sušením nižším než 4 %. Sušené granule se pak prosají sítem 800 mikrometrů a míchají s předem prosátým stearátem hořečnatým 5 minut ve spádovém mixéru. Tato směs se pak lisuje na tablety o hmotnosti 178 mg za použití obdélníkové raznice 10x5,2 mm na vhodném tabletovacím lisu.

B. Filmový potah

Nejprve se připraví dva roztoky pro dva filmy. 499 g acetátu celulózy 398-10, 499 g acetátu celulózy 320S a 53 g HPMC 3 cps se rozpustí ve směsi rozpouštědel složené z 70 % acetonu,

20 % ethanolu a 10 % čištěné vody tak, aby vznikl 7,5 % roztok na hmotnost pevných komponent. 441 g ethylcelulózy N10 a 49 g HPMC 3 cps are rozpustí ve směsi rozpouštědel z 60 % acetonu a 40 % ethanolu tak, aby vznikl 5 % roztok na hmotnost pevných komponent. Až 5 % roztoku navíc se může připravit na vyrovnání ztráty sušením v průběhu potahovacího procesu. Výše připravené tablety se potahují ve vhodné perforované potahovací pánvi nejprve rozprašová30 ním roztoku acetátu celulózy a pak roztoku ethylcelulózy do dosažení hmotností filmů. Je možno použít také jiných rozpouštědlových systémů jako dichlormethan/methanol.

C. Kompozice

35	Složení Rivastigmin hta chlorid sodný Avicel PH 102 PVPP-XL	Množství na tabletu (mg)
4,8 44,2 23,712 99,11	4,8 44,2 23,712 99,11
40	a-tokoferol	0,178	0,178
	Aerosil 200	5,0	5,0
	stearát hořečnatý	1,0	1,0
45	Hmotnost jádra	178,0	178,0
	acetát celulózy 398-10	7,125	7,125
	acetát celulózy E320	7,125	7,125
	HPMC 603	0,750	0,750
50	Ethylceluióza N10	4,5	6,3
	HPMC 5 cps	0,5	0,7
	Celková hmotnost	198	200

-25CZ 301455 Bó

V další směsi se může α-tokoferol nahradit BHT (buty lovaný hydroxytoluen).

Složení

Rivastigmin hta chlorid sodný Avicel PH 102 PVPP-XL BHT ío Aerosil 200 stearát hořečnatý

Hmotnost jádra acetát celulózy 398-10 acetát celulózy E320 HPMC 603

EthylcelulózaNIO

HPMC 5 cps

Celková hmotnost

Množství na tabletu (mg) 4,8 44,2 23,0 99,11 0,890 5,0 1,0

178,0

9,5

9,5

1,0

2,7

0,3

201

D. Stanovení uvolňování rivastigminu

Tabulka 1: Uvolňování léčiva ve vodě (%), 50ot.min obdélníková tableta (přibližná velikost 10,25 mm x 5,5 mm x 4,80 až 4,85 mm)

Minuty	cela 1	cela 2	cela 3	cela 4	cela 5	cela 6
240	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
300	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
360	58,1	0,0	0,0	59,8	0,0	0,0
420	89,6	62,4	58,9	83,4	0,0	60,6
480	92,0	96,0	85,4	97,2	97,1	85,5
540	99,0	97,9	95,2	100,9	95,8	97,6
600	99,4	100,2	102,7	101,0	100,2	99,9
660	100,4	100,9	103,0	102,3	102,1	102,5
720	102,1	101,8	103,2	99,4	104,2	101,6

CZ J01455 Bb

Tabulka 2: Uvolňování léčiva ve vodě (%), SOot.min’¹, kulatá tableta (přibližná velikost

8,57 mm x 5,58)

Minuty	cela 1	cela 2	cela 3	cela 4	cela 5	cela 6
240	0,0	o,o	0,0	0,0	0,0	0,0
300	0,0	0,0	0,0	0,0	96,5	0,0
360	92,5	0,0	0,0	0,0	99,4	0,0
420	100,9	0,0	0,0	0,0	99,8	0,0
480	101,6	89,5	0,0	0,0	100,3	0,0
540	101,5	98,0	0,0	0,0	100,2	88,7
600	100,9	100,1	94,4	0,0	99,4	97,0
660	101,7	010,7	100,1	0,0	98,8	101,0
720	102,1	100,7	101,8	76,2	99,2	102,1

Příklad 6

Směs s dvoustupňovým uvolňováním (v mg na tabletu)

První složka

Rivastigmin hta 4,8 prášková mikrokrystalická celulóza 17,30

HPMC 100000 CPS 30,05 prášková mikrokrystalická celulóza 22,10 stearát hořečnatý 0,375

Aerosil 200 0,375

Hmotnost jádra 178,0

Druhá složka

Rivastigmin hta 4,8 chlorid sodný 44,2

Avicel PH 102 23,69

PVPP-XL 99,11

Tokoferol 0,18

Aerosil 200 5,02 stearát horečnatý 1,0

Potah

První potah acetát celulózy 398-10 7,125 acetát celulózy E320 7,125

HPMC 603 0,75

Druhý potah

Ethylcelulóza 7,8

HPMC 0,3

-27CZ 301455 B6

Příklad 7

Naplň kapsuli

Plnicí směs kapsuli složená z první a druhé složky dohromady (nebo případně samotná) se plní v automatickém plnicím stroji (Zanasi®LZ5) do prázdných skořápek kapsuli z tvrdé želatiny (CONISNAP® 6 důlek, velikost 3). Nominální plnicí hmotnost je uvedena výše. Parametry procesu jsou následující:

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   25 1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že je složená z jádra obsahujícího rivastigmin jako farmaceuticky aktivní látku a z potahu obsahujícího vnitřní film a vnější film, kde vnitřní film obsahuje acetát celulózy a je propustný pro vodu a tělní tekutiny a brání uvolňování rozpuštěného Rivastigminu z jádra, a vnější film obsahuje ethylcelulózu a je propustný pro vodu a tělní tekutiny.
2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že potah má tloušťku 50 až 800 mikrometrů.