CZ20021028A3

CZ20021028A3 - Perorální kompozice s řízeným uvolňováním

Info

Publication number: CZ20021028A3
Application number: CZ20021028A
Authority: CZ
Inventors: Rajen Shah; Satish Chandra Khanna; Oskar Kalb; Jörg Ogorka
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-09-29
Filing date: 2000-09-27
Publication date: 2002-06-12
Also published as: PL200822B1; DE60037897D1; IL148908A; DE60037897T2; CO5210867A1; US20060246101A1; ES2299438T3; AR025792A1; ECSP003685A; GB9923045D0; KR20020038778A; KR20050100710A; JP2003510268A; IL148908A0; EP1216032A1; RU2281758C2; EP1216032B1; SK4132002A3; BR0014440A; ZA200202369B

Description

Oblast techniky

Vynález se týká perorální farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním a zejména jednotkové dávky, která po podání uvolňuje aktivní látku časově řízeným způsobem.

Dosavadní stav techniky

Přípravky s řízeným uvolňováním mohou být formulovány s ohledem na následující aspekty:

a) doba do uvolnění aktivní látky (doba zpoždění nebo doba prodlení )

b) rychlost uvolňování aktivní látky (rychlé nebo pomalé)

c) délka uvolňování aktivní látky (dlouhá nebo krátká).

Takové aspekty se mohou pozorovat standardními testy in vitro, např. ve vodě nebo pokud je třeba v tělních tekutinách, např. umělých žaludečních šťávách.

přípravcích se spolehlivým časově řízeným uvolňováním umožňujících uvolňování jedné nebo opakujících se dávek aktivní substance v předem stanovenou dobu bylo publikováno jen velmi málo. Existuje potřeba takových přípravků, které jsou komerčně'přijatelné.

Podstata vynálezu

Po rozsáhlém testování bylo nyní zjištěno, že je možné vyrábět farmaceutické kompozice schopné uvolňování v přesně stanovenou dobu, tj. s dobou zpoždění nebo dobou prodlení, farmaceuticky aktivní látku nebo směs aktivních látek, např. značně nezávisle na koncentraci a druhu přítomných iontů v gastrointestinálním traktu, např. vodíkových a hydroxylových iontů, tj. nezávisle na pH, fosfátových iontech, a také nezávisle na enzymech přítomných v obklopující tělní tekutině.

Vynález se v jednom aspektu týká farmaceutické kompozice obsahující první složku, která obsahuje první dávku aktivní látky, kde se kontaktem s vodou (nebo tělní tekutinou) uvolní ve vodě během tří až čtyř hodin 70 až 95 % výše uvedené dávky, a druhou složku, která obsahuje druhou dávku aktivní látky, ve vodě rozpustnou látku indukující osmózu a ve vodě bobtnající inertní substanci. Výše uvedená druhá složka má potah propouštějící vodu (nebo tělní tekutinu), který se po penetraci vody po určité časové prodlevě rozpadne, např. následkem nabobtnání bobtnající inertní substance a uvolní (v předem stanovené čase) aktivní látku (dále označovány jako farmaceutické kompozice podle předkládaného vynálezu).

Vynález’ dále zahrnuje farmaceutickou kompozici obsahující první složku, která obsahuje aktivní látku, kde se 70 až 95 % výše uvedené aktivní látky první složky uvolní ve vodě během tří až čtyř hodin, a druhou složku, která obsahuje aktivní látku, ve vodě rozpustnou látku indukující osmózu a ve vodě bobtnající inertní substanci. Výše uvedená druhá složka má potah, který se po penetraci vodnými tekutinami po určité době následkem nabobtnání bobtnající inertní substance rozpadne a uvolní v předem stanoveném čase aktivní látku.

Výraz během tří až čtyř hodin značí, že na - konci tří až čtyřhodinové doby se uvolnila stanovená dávka aktivní látky, např. >80 % nebo >85 %.

Aktivní látkou může být jediná aktivní látka nebo to může být jejich směs. Aktivní látka může být v první i druhé dávce táž nebo v každé dávce rozdílná. S výhodou je aktivní látka táž.

V jednom provedení je potah druhé složky tvořen filmem, např. polopropustnou membránou. Bobtnající inertní substance bobtná v přítomnosti vody nebo tělní tekutiny procházející potahem a vytvářející mechanický tlak v druhé složce, následkem čehož potah praskne a systém se otevře, např. jako víko od krabice. Bobtnající inertní i

• 4 4 4 · 4 · • 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · •4 ·4 44 4444 substance může také fungovat jako osmotická látka natahující vodu do druhé složky. Tloušťka potahu je jedním z parametrů řídících dobu zpoždění, kdy silnější potah vede k delší době zpoždění.

Je třeba si uvědomit, že pojem rozpad značí s výhodou prasknutí, ale může též značit jakýkoliv systém filmu, který se rychle (např. během 30 minut nebo méně) rozpustí nebo zmizí nebo změní své vlastnosti, aby mohlo dojít k uvolnění aktivní látky.

Vynález dále zahrnuje formulaci s řízeným uvolňováním, např. druhé složky, pro uvolnění dávky aktivní látky po době zpoždění, kde se aktivní látka uvolňuje šest až dvanáct hodin, např. osm hodin, po požití.

Ve zvláště výhodném aspektu vynálezu může být druhá složka potažena dvěma filmy. Bylo zjištěno, že v tomto uspořádání je možné dosáhnout menší odchylky doby zpoždění.

Vynález se týká farmaceutické kompozice obsahující jádro s farmakologicky aktivní látkou, a potah, kde potah se skládá z vnějšího filmu a vnitřního filmu, vnitřní film je ve formě polopropustné membrány vůči vodě nebo tělní tekutině.

Vynález se dále týká farmaceutické kompozice obsahující jádro obsahující Rivastigmin jako farmakologicky aktivní látku, a potah, kde potah se skládá z vnějšího filmu a vnitřního filmu, vnitřní film je ve formě polopropustné membrány vůči vodě nebo tělní tekutině.

• · • · · ·

Vynález se dále týká farmaceutické kompozice s dvoustupňovým uvolňováním obsahující shora uvedenou směs, např. v kombinaci s výše uvedenou první složkou.

První (vnitřní) film může být, např. přímo ve styku s druhou složkou (výše zmiňované „jádro) a je to s výhodou polopropustná membrána. Druhý (vnější) film může být polopropustný (např. umožňující průchod např. vody nebo aktivní látky v jednom směru) nebo propustný. Používané filmy v tomto provedení mohou být, např. dvakrát až pětkrát tenčí než ten, který je použit v jednofilmovém provedení. Taková směs může případně zajistit delší doby prodlení druhé složky s dobrým uvolněním druhé dávky aktivní látky. To dále zajišťuje určité výhody, jako např. snížení množství použitého potahu.

„První složka značí složku, která je schopna ihned nebo řízeným způsobem, např. podporovaným uvolňováním, uvolnit první terapeuticky účinnou dávku aktivní látky, když dojde ke kontaktu výše uvedené první složky s vodou nebo tělními tekutinami.

Druhá složka značí složku schopnou okamžitého nebo kontrolovaného uvolňování, např. prodlouženého uvolňování, druhé terapeuticky účinné dávky aktivní látky při kontaktu této složky s vodou nebo tělními tekutinami.

Výraz „polopropustná membrána značí membránu vhodnou pro průchod vody (nebo tělní tekutiny) do jádra obsahujícího aktivní látku, které je touto membránou potaženo a zabraňuje výstupu rozpuštěné aktivní látky ven z jádra.

„Film, „filmový potah nebo membrána značí, pokud není uvedeno jinak, potah aplikovaný na jádro složky, např. první nebo druhé složky.

„Doba zpoždění nebo doba prodlení značí časové období mezi aplikací směsi a uvolněním účinné dávky aktivní látky z první nebo druhé složky.

• ·· · • · · ·· «··· ·· • · · · · ♦ · · · • · · · · · · • · · · · ···· • · ···· · · ···· · · · ·· * · · ·

Odborníkovi v této oblasti bude zřejmé, že lze získávat různé plazmatické profily obměňováním, např.:

- složení první a/nebo druhé složky, např. povahou a množstvím přísad a/nebo aktivní látky (látek)

- doby zpoždění

- typu polopropustné a/nebo nepolopropustné membrány rychlosti a povahy počátku uvolňování aktivní látky (např. rychle, pomalu, exponenciálně, logaritmicky, lineárně), což může záviset na rychlosti rozpadu membrány.

Směs pďdle vynálezu může být použita pro aplikaci široké palety aktivních látek.

Směs podle vynálezu je vhodná například pro ve vodě rozpustné a také ve vodě nerozpustné, pevné, farmaceuticky aktivní složky, kterými mohou být anorganické nebo zejména organické aktivní sloučeniny a v souladu s jejich indikací jsou používány podle B. Helwig (Modeme Arzneimittel, 1980) jako analgetika, antipyretika, antirevmatika, sedativa, hypnotika, antiepileptika, depresiva a stimulancia, anestetika, neuroleptická analgetika, antihistaminika, antihypertensivní látky, antikoagulancia, antithrombotické látky, psychofarmaka, chemoterapeutika, např. antibiotika, sulfonamidy, antituberkulotika (tuberkulostatické látky) nebo také chemoterapeutika proti tropickým infekcím, diuretika, spasmolytika, kardiovaskulární látky, např. sympatomimetika, antihypertensiva, kardiostimulancia, např. kardiatické glykosidy a digitaloidy, parenterální sacharidová terapeutika analepticky působící na centrální nervový systém, geriatrika, tonolytika (pruhovaného svalstva) , antiparkinsonika, cytostatika, imunosupressiva, tonika a vitaminy.

Pro provedení podle vynálezu může být jako pevné aktivní substance jako antibiotika použit penicillin, tetracyklin, chlorotetracyklin, bacitracin, nystatin, streptomycin, neomycin, polymicin, gramicidin, oxytetracyklin, chloramfenikol, erythromycin, rifampicin, toto « ·· ···· · · · · • toto »· · · · · · ·· ·* ·* · • ···· ···· · • to ···* · · to ···· ··> ·· ·· ·· ···· cefázólin, cefoxitin, cefsulodin, cefotiam a mefoxin, jako chemotherapeutikum může být použit sulfamethazin, sulfamerazin, sulfamethizol a sulfisoxazol. Dále může být jako pevné aktivní substance ve formě rozpustné nebo nerozpustné ve vodě použit, např. jako sedativum a hypnotikum, chloralhydrát, pentabarbital, fenobarnital, secobarbital, kodein a carbromal, a jako kardiatické glykosidy a digitaloidy může být použit digitoxin a digoxin, a jako sympatomimetikům může být použit epinefrin.

Jako pevné aktivní látky se mohou podle předkládaného vynálezu použít zejména antipyretika, analgetika a antirevmatika ve vhodné ve vodě rozpustné nebo nerozpustné formě, například propyfenazon, aminofenazon, aspirin (ASA), antipyrin, methyl nifenazin, melaminsulfon, sulfenazon, fenacetin, pentazocine, lactophenin, paracetamol, chinin, flufenamová kyselina, mefenamová kyselina, tolfenamová kyselina, meclofenamová kyselina, niflumová kyselina, clonixin nebo clonixidin, flunixin, ibuprofen, suprofen, ketoprofen, fenoprofen, pirprofen, diclofenak, ibufenak, procticinová kyselina, naproxen, cikloprofen, tolmetin, clopirac, tiaprofenová kyselina, oxaprozin, fenclozová kyselina, fentiazac, clidanac, fenclonac, fenoprofen, flurbiprofen, carprofen, sulindac, cinmetacin, fenbuten, etodolac, butifufen.

Nejvýhodněji lze jako pevné aktivní látky podle předkládaného vynálezu použít jako psychofarmaka např. neuroleptika, antidepresiva, thymoleptika, thymeretická léčiva a trankvilizéry ve formě ve vodě rozpustné nebo nerozpustné, jako thioridazin, imipramin, desimipramin, clomipramin, ketimipramin, opipramol, amitriptylin, nortriptylin, reserpin, aromazin, chlorpromazin, fluopromazin, methopromazin, trimeprazin, diethazin, promethazine, aminopromazin, mepazin, pipamazin a maprotilin.

Dále se mohou podle vynálezu použít antihypertensiva jako oxprenolol a metoprolol.

Ve výhodném provedení se kompozice podle vynálezu použije pro podávání Rivastigminu (Exelon®) užitečného pro léčení pacientů • · · · * · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ···· s mírnou až střední demencí Alzheimerova typu, též známé jako Alzheimerova choroba.

Rivastigmin může být podáván jako hydrogentartrát (hta) ve formě jednotné dávky, např. kapsule s okamžitým uvolněním, v dávce od 5 do 6 mg dvakrát denně.

podrobných biofarmaceutických vlastnostech působení Rivastigminu na člověka bylo publikováno jen málo. Je rychle a kompletně absorbován. Bylo zjištěno, že je metabolizován hydrolytickou cestou působením esteras, např. acetyl a butyrylcholinesterasou a má plasmatický poločas 1 hodinu. Podléhá presystémovému a systémovému metabolismu. Nyní jsme nalezli, že je možné vyrábět směsi s prodlouženým uvolňováním Rivastigminu s výhodnými vlastnostmi, např. lepší tolerancí. Vhodný test může být proveden na nekrmených bíglech.

Podle tohoto vynálezu může být Rivastigmin použit ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Výhodně se používá hydrogentartrát (hta).

Směs podle vynálezu umožňuje např. výrobu farmaceutické perorální formy pro podávání jednou denně pro pacienty, kteří musejí brát více než jednu dávku aktivní látky denně, např. v určitou hodinu, takže se jejich léčení zjednodušší. Pomocí takovéto kompozice se může zlepšit tolerance, např. Rivastigminu, a to může umožnit podání vyšší počáteční dávky a snížený počet stupňů titrace dávky.

V dalším ohledu se vynález týká farmaceutické kompozice obsahující rivastigmin upravené tak, že po perorálním podávání se terapeuticky účinná dávka rivastigminu uvolní teprve po 6 hodinách (dále označována jako farmaceutická kompozice podle vynálezu).

V dalším ohledu se vynález týká farmaceutické kompozice schopné po podání dvojího uvolnění terapeuticky účinné dávky rivastigminu v různém intervalu po perorálním podání (dále označováno jako farmaceutická kompozice podle vynálezu).

4

• 4 · •· 4444

Ve farmaceutické kompozici podle vynálezu se první terapeuticky účinná dávka rivastigminu výhodně uvolní během 3 až 4 hodin po přijetí a následně se uvolní druhá terapeuticky účinná dávka rivastigminu 6 až 12, výhodně 8 až 10 hodin, po přijetí.

První složka se může vyrábět např. všemi známými metodami, pomocí kterých se dosáhne žádané charakteristiky řízeného uvolňování. Může se vyrábět v pevné formě, např. tabletě (např. matricové tabletě), potažených částicích (např. nonpareje (non-pareilles)) nebo peletách, např. potahovaných peletách.

V jednom provedení uvedené první složky je aktivní látka obsažena v hydrofilní látce vytvářející při kontaktu s vodou gelovitou látku, která může být např. přítomna v poměru 10 až 50 % hmotnostních, např. 15 až 45 % hmotnostních první složky, např. ve formě tabletové směsi s řízeným uvolňováním, např. matricové tablety.

v tabletových směsích je možné používat běžně používané látky tvořící hydrofilní gel a lze se odkázat na rozsáhlou literaturu o vhodných látkách, viz. obzvláště Fiedlerův Lexicon der Hilfstoffe, 4^th Edition, ECV Aulendorf 1996 a Wadeův a Wellerův (Editoři) ''Handbook of Pharmaceutical Excipients (1994) na jejichž obsah se zde odkazujeme.

Substance tvořící hydrofilní gel, které mohou být s výhodou použity pro první složku, zahrnují jednu nebo více přírodních, částečně nebo zcela syntetických, aniontových nebo s výhodnou neiontových hydrofilních gum, látky na bázi modifikované celulosy nebo bílkovinové vodné látky jako např, arabská guma, tragakant, guma z lusku rohovníku, guarová guma, karayová guma, agar, peptin, karagén, rozpustné a nerozpustné algináty, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, natrium karboxymethylcelulosa, karboxypolymethylen, želatina. S výhodou se používá celulosa, která obsahuje methylcelulosu, hydroxypropylcelulosu a zvláště hydroxypropylmethylcelulosu a natrium karboxymethylcelulosu.

• · • « · · · · · 9 ♦ · 9 9 9 9 9 9 9 9 · · * * ··««··· ···« ·«· ·· »· ·· ····

Zvláště výhodné látky tvořící hydrofilní gel, které se mohou použít pro první složku, obsahují viskozní hydrofilní bobtnavé látky, např. látky s viskozitou v rozsahu 10000 až 200000 mPa.s, např. 50000 až 150000 mPa.s, např. 100000 mPa.s. Výhodnou bobtnající látkou, která se může použít, je hydroxypropylmethylcelulosa, např. Methocel, např. K100M (100000 mPa.s/2% vodný roztok při 20 °C) s obsahem methoxylu např. 15 až 30 %, např. 19 až 24 %, a obsah hydroxypropylu např. 5 až 15 %, např. 7 až 12%. Bobtnavé látky s odlišnou viskozitou mohou být připraveny podle literatury Wade a Weller (Ed.) Handbook of Pharmaceutical Excipients (1994) .

Hmotnostní podíl látky tvořící hydrofilní gel ve směsi může být 10 až 50 %, např. 25 až 50 %, s výhodou 40 %.

Citovaná první složka může obsahovat 3 až 20 %, např. 5 až 15 %, např. 6 až 13 % hmotnostních aktivní látky, např. hydrogentartrátu rivastigminu (hta).

Může být také vhodné přidat v první složce alespoň jeden z dalších rozpustných nebo nerozpustných farmaceutických inertních nosičů jako ředidel tablet, jako je síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktosa, mannitol, sacharosa. Např. se může přidat mikrokrystalická celulosa v granulovaném prášku a/nebo jemném prášku, např. 10 až 50 %. V první složce může být přítomna mikrokrystalická celulosa v jemném prášku, např. v rozsahu od 20 do 50 %, např. 30 až 40 % hmotnostních a mikrocelulosový granulovaný prášek v rozsahu 10 až 40 %, např. 20 až 30 % hmotnostních první složky.

Může být přítomna nejméně jedna kluzná látka, např. dispergovaný oxid křemičitý, mastek, v rozsahu 0,1 až 1 % hmotnostní první komponenty a nejméně jedna tabletka mazadla, např. stearátu hořečnatého, stearové kyseliny, hydrogenovaného ricinového oleje, polyethylenglykolu, může být přítomna v rozsahu 0,1 až 1 % hmotnostního první složky, s výhodou 0,5 %.

První složka v tomto specifickém provedení může například obsahovat následující aktivní látku, např. rivastigmin, s uvolňovací

0« 00··

0 0

0 0 ·

00

0· 00

0 0 0

0 0 • 00

0 0

0 0 0 0 0 charakteristikou ve vodě nebo umělých žaludečních šťávách (např. 0,1 M HC1):

Čas (minuty)	Množství (procenta)
30	28-35
60	40-55
120	57-75
180	70-90
240	80-95
300	88-98
360	>92

V dalším provedení první složky je aktivní látka obsažena jako potažená částice obsahující difusní potah. Potah může být upraven tak, aby umožňoval řízené uvolňování aktivní látky. Je možno použít běžně používaných potahovacích prostředků. Tyto potahy mohou obsahovat další pojivá, mazadla, kluzné látky, stabilizační činidla, plniva nebo ředidla, detergenty a podobné. Jako rozvolňovadla je možno zvláště zmínit CMC-Ca, CMC-Na, síťovaný PVP (Crospovidone, Polyplasdone z Kollidonu XL) , alginovou kyselinu, natrium alginát a guarovou gumu, nejvýhodněji síťovaný PVP, Crospovidone, síťovanou CMC a Ac-Di-Sdol.

Jako pojivá používaná v těchto potazích je možno zvláště zmínit polysacharidy, např. bramborový škrob, pšeničný škrob, kukuřičný škrob, hydroxypropylmethylcelulosu, např. výrobky známé pod registrovanou ochrannou známkou Avicel®, Filtrak®, Heweten® nebo Pharmacel®.

Jádra, která se mohou výhodné používat pro první složku, jsou inertní a ve vodě rozpustná. Mají obvykle průměr kolem 0,5 až 1,5 milimetru.

Potahy, které se mohou použít pro první složku, mohou obsahovat například derivát celulosy, který může být např. aplikován jako film. Je možno použít běžných celulosových potahů a odkázat na rozsáhlou literaturu o vhodných látkách řídících difusi.

• 4 4 4· 4444 ·· - 44 • 444 44 4 4 4 4 4

444 44 · • 4 4444 444 4444 444 44 44 44 4444

Jako celulosový potah první složky se s výhodou může použít potah obsahující ethylcelulosu a hydroxypropylmethylcelulosu (dále HPMC).

Molekulová hmotnost ethylcelulosy má s výhodou hodnotu 10000 až 15000000, např. 50000 až 1000000, např. 75000 až 80000. S výhodou je celulosa substituovaná 2 až 3 ethoxylovými skupinami na jednotku sacharidu. S výhodou má obsah ethoxyskupiny 44 až 51 %.

Ethylcelulosa použitá v příkladech je s výhodou ethylcelulosa N10 Brand Aqualon® N10 (dostupná od Dow Chemicals Company).

Hydroxypropylmethylcelulosa má výhodně viskozitu od 1 do 10 mPa.s, např. Taž 3 mPa.s. Její molekulová hmotnost je s výhodou od 10000 do 1500000, např. 100000 až 1000000, např. 300000 až 800000. S výhodou to je celulosa substituovaná ethylovými a hydroxypropylovými skupinami.

Hydroxypropylmethylcelulosa má s výhodou viskozitu 3 mPa.s až 5 mPa.s.

Částice mohou mít difusní povlak obsahující s výhodou ethylcelulosu a hydroxypropylmethylcelulosu, např. v poměru od 15:1 do 1:1, např. z 9:1 do 1:1, např. z 8:1 do 2:1, např. z 7:1 do 3:1.

Částice mohou obsahovat potah léčiva (aktivní látky) s výhodou obsahující hydroxypropylmethylcelulosu. Potah léčiva může obsahovat 50 až 90 % hmotnostních z uvedené aktivní látky, např. rivastigminu, např. 50 až 80 % hmotnostních rivastigminu. Obsah léčiva může tvořit např. 3 až 15 % jádra.

Poměr lékového potahu a difušního potahu je typicky 3:1 až 1:1.

Pokud je třeba, může být mezi difusním potahem a lékovým potahem ochranný povlak. Ten může obsahovat hydroxypropylmethylcelulosu nebo ethylcelulosu. Poměr mezi ochranným potahem a difusním potahem může být např. 1:1 až 1:10, např. 1:2 až 1:8.

• « · · φ · • ΦΦΦ φ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ Φφφ φ φ ΦΦΦΦ

Ve filmovém potahu může být přítomno 10 až 70 % hmotnostních oxidu křemičitého.

První složka podle tohoto specifického provedení může například obsahovat jednu nebo více, např. všechny z následujících aktivních látek, např. rivastigmin, s uvolňovací charakteristikou ve vodě nebo umělých žaludečních šťávách (např. O,1N HC1):

Čas (minuty)	Množství (procenta)
30	25-40
60	45-65
120	65-85
180	75-95
240	75-96	-

300 85-97 360 87-98 420 90-98 480 90-99

Jako další příklad, první komponenta v tomto specifickém provedení

může obsahovat následující	aktivní látku, např. rivastigmin,
s uvolňovací charakteristikou	ve vodě nebo umělých žaludečních
šťávách (např. 0,lN HC1):
Čas (minuty) Množství (procenta)
30	5-25
60	25-45
120	50-70
180	65-80
240	70-90
300	75-95
360	80-90
420	85-95
480	85-95

V dalším provedení první složky je aktivní látka obsažena v peletách, např. extrudovaných peletách, které mohou být potaženy difusním povlakem jak bylo popsáno dříve. Pelety mohou obsahovat

99

9 99 9 9 9 9 9 9 9 ~ _ ······<«

IX 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9

J-'-' · · ··«··«<

···· ·*· ·· 99 99 9999 aktivní látkum např. rivastigmin, ve stejné formě jako v částicích. Ten může dále obsahovat výše zmíněná pojivá a ředidla jako síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktosu, mannitol nebo sacharosu.

První složka podle tohoto specifického provedení může obsahovat například jednu nebo více, např. všechny z následujících aktivních látek, např. rivastigmin, s uvolňovací charakteristikou ve vodě nebo umělých žaludečních šťávách (např. O,1N HC1):

Čas (minuty)	Množství (procenta)
30	1-40
60	10-60
120	40-80	-
180	60-90
240	65-95
300	70-99
360	75-99
420	>80

S výhodou může mít následující uvolňovací charakteristiku:

Čas (minuty)	Množství (procenta)
30	1-8
60	15-25
120	45-70
180	75-90
240	92-95
300	95-98
360	97-99
420	>99
Vynález se dále týká	perorální farmaceutické kompo
uvolňováním složené	z terapeuticky účinné dávky
farmaceuticky přijatelných inertních nosičů, např.

(dále jako farmaceutické směsi podle vynálezu).

«9 * 9 9 · ♦ 9 ···

9 9

9999 • 9 ··♦♦

9 •999 999

9 9

9* · ·

9· 9

99

Vynález se dále týká perorální farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním obsahující terapeuticky účinnou dávku Rivastigminu, kde 50 až 95 %, např. 50 až 80 %, 60 až 90 %, 70 až 95 % rivastigminu se uvolní do vody nebo tělních tekutin, např. umělých žaludečních šťáv, během 3 hodin (dále označováno jako farmaceutické kompozice podle vynálezu).

Dobu zpoždění druhé složky je možno přesně stanovit, např.:

podle typu a množství ve vodě rozpustného přísady v jádře podle propustnosti vůči vodě a počtu potaženého filmu (potažených filmů) nanesených na druhé složce podle mechanické pevnosti filmu, tj. elasticity a pevnosti v roztržení podle typu a množství bobtnavého inertního nosiče obsaženého v jádře.

Vhodným potahem pro druhou složku může být polopropustná membrána adaptovaná tak, aby umožnila průnik vody (v praxi zažívacích šťáv) do jádra a bránila úniku rozpuštěné aktivní látky ven z jádra.

Voda je nasávána polopropustnou membránou takovou rychlostí, která může být řízena složením membrány. Voda, která penetrovala do jádra, rozpustí alespoň část aktivní látky. Tím vzniká osmotický tlak. Čím vyšší tlak je, tím více molekul nebo iontů přechází do roztoku dokud nevznikne nasycený roztok za normálních podmínek.

V jednom provedení po penetraci vody nebo tělní tekutiny, se může působením aktivní látky samotné, např. rivastigminu, vytvářet osmotický tlak, který jako důsledek také indukuje bobtnání bobtnavého inertního nosiče. Nicméně se může přidat nosič, aby vytvářel potřebný osmotický tlak. Tímto způsobem může být dosaženo osmotického tlaku potřebného pro indukování řídícího principu druhé složky takovým způsobem, že tělní tekutina vstupující pro vyrovnání osmotického gradientu vytváří potřebné bobtnání bobtnajícího nosiče (rozvolňovadla) a po určité době zpoždění rozpad nebo roz4 4 4 4 4 4

44

4 4 4

4 «

4*

4 4

4444 lomení filmového potahu umožní uvolnění aktivní látky. Při případném přidání ve vodě rozpustného nosiče do jádra tablety se může druhá složka produkovat způsobem téměř nezávislým na pH, tj. nezávisle na koncentraci vodíkových iontů a hydroxylových iontů a/nebo nezávisle na dalších iontech, jako fosfátových iontech, a také nezávisle na enzymech, např. v zažívacím traktu.

Vhodné polopropustné membrány pro vrstvičku filmu zahrnují polopropustné membrány popsané v literatuře, např. v US patentech 3,916,899 a 3,977,404, které jsou vhodné pro průnik vody (tělní tekutiny) a ne pro průnik rozpuštěné aktivní látky a jsou tedy vhodné pro vznik osmózy. Je možno, například, používat uměle vyráběných membrán, které jsou složeny z acetátu celulosy, triacetátu celulosy, acetátu agaru, acetátu amylosy, acetátu ethylkarbamátu celulosy, acetátu ftalátu celulos, acetátu methylkarbamátu celulosy, acetátu sukcinátu celulosy, acetátu dimethylaminoacetátu celulosy, acetátu ethylkarbonátu celulosy, acetátu chloracetátu celulosy, acetátu ethyloxalátu celulosy, acetátu methylsulfonátu celulosy, acetátu butylsulfonátu celulosy, etheru celulosy, acetátu propionátu celulosy, acetátu diethylaminoacetátu celulosy, acetátu oktanoátu celulosy, acetátu laurátu celulosy, methylcelulosy, acetátu p-toluensulfonátu celulosy, hydroxylovaného ethylenvinylacetátu, acetátu butyrátu celulosy a dalších derivátů acetátu celulosy. Dalšími vhodnými polopropustnými membránami jsou také hydroxypropylmethylcelulosa a polymerní epoxidy, kopolymery alkylenoxidů a alkylglycidyletherů, polyglykolů nebo deriváty polymléčné kyseliny a jejich další deriváty. Dále je možno použít směsí, např. akrylátů nerozpustných ve vodě, např. kopolymer ethylakrylátu a methylmethakrylátu.

Pro tvorbu filmu pro druhou složku jsou obecně vhodné všechny polopropustné membrány, které jsou popsané v literatuře a které propouštějí vodu.

Potahování, např. tablet, nebo např. slisovaných tablet, částic jádra nebo pelet, filmem obsahujícím, např. polopropustnou membránu s žádanou tloušťkou, se může provádět ve fluidním loži, potaho•« ···· « · • · ·· · · 4 * · · • · · · · • · · · • ·4 · ··· ·· ·» • · · · · • * Φ · • · 9 · 9

9 9 9 9 ·· ···· vacích pánvích nebo se potahování dá dosáhnout, např. tabletovacími stroji (za sucha potahované tablety).

Druhá složka může být také, například, obsažena v kapsulích, např. želatinových kapsulích obsahujících účinnou látku, např. rivastigmin, bobtnající inertní nosič, případně ve vodě rozpustný nosič a další inerty, jako jsou prášková mazadla a činidla pro prodloužené uvolňování a je potažena polopropustnou membránou ve formě filmu.

Vhodné filmy, které lze použít jako druhý potah druhé složky, zahrnují membrány, které jsou propustné nebo polopropustné vůči vodě nebo tělní tekutině, např. membrány s prodlouženým uvolňováním popsané^-v literatuře. Tento druhý filmový potah může být -aplikován stejným způsobem jako první film.

Druhý filmový potah druhé složky s výhodou obsahuje ethylcelulosu, např. Ethylcellulose Brand Aqualon® N10 (dostupný od Dow Chemicals Company).

Druhý filmový potah může být aplikován, např. rozprašováním roztoku vhodných polymerů, např. roztoků Ethylcellulose a HPMC 5 cps v hmotnostním poměru, např. 15:1 až 1:1, např. 9:1 ažl:l, např. 8:1 až 2:1, např. 7:1 až 3:1. Podle další alternativy potahování může být druhý film být aplikován v poměru vhodných polymerů, např. v poměru Ethylcellulose k HPMC, např. 3:1 až 1:1, např. 2:1 až 1:1, např. 1,5:1.

Ethylcelulosa má s výhodou molekulovou hmotnost 10000 až 15000000, např. 50000 až 1000000, např. 75000 až 8000. Jedná se s výhodou o celulosu substituovanou asi 2 až 3 ethoxyskupinami na jednotku sacharidu. Obsah ethoxyskupin je s výhodou 44 až 51 %.

Hydroxypropylmethylcelulosa má s výhodou viskozitu od 1 do 10 mPa.s, např. 2 až 8 mPa.s, s výhodou 3 mPa.s nebo 5 mPa.s. Její molekulová hmotnost je s výhodou od 10000 do 1500000, např. 100000 až 1000000, např. 300000 až 800000. Jedná se s výhodou o celulosu substituovanou skupinami ethyl a hydroxypropyl.

·· · ·· «««· ·· ·· • · ·« · « · · · · · • · · · « · · · · •·Α· ··· ·· ·· ·* · + ··

Ve výhodném provedení je hmotnostní poměr mezi prvním a druhým filmem aplikovaným na druhou složku 20:1 až 1:5, např. 15:1 až 1:1, např. 10:1 až 2:1.

Ve výhodném provedení podle vynálezu tloušťka filmu druhé složky může být v rozsahu od 50 do 800 mikrometrů (μιτι) , např. 100 až 600 μιη. Výhodná tloušťka filmu pro složku s jedním filmem je v rozsahu od 300 do 500 μπι, např. 350 až 400 μπι. Pro druhou složku se dvěma filmy je výhodná tloušťka filmu v rozsahu od 100 do 300 μπι, např. 150 až 200 μιη.

Povaha a množství inertního nosiče a aktivní látky druhé složky (s výjimkou filmových potahů, které prasknou) mohou být stejné nebo jiné jako pro první složku.

Vhodnými bobtnajícími nosiči nebo rozvolňujícími činidly v druhé složce mohou být inertní látky, které po kontaktu s vodnými kapalinami rychle nabobtnají, např. alginová kyselina a její deriváty, agar-agar, mikrokrystalická nebo mikrojemná celulosa, methylcelulosa, zesíťovaná karboxymethylcelulosa, karboxymethylovaný škrob, modifikovaný škrob, zesíťovaný polyvinylpolypyrrolidon, koloidní oxid křemičitý, vysokomolekulární polymery na bázi ethylenoxidu, bentonit, Veegum, montmorilonit, sušená citrusová dužina, xylany a také kationtové a aniontové iontoměniče jako cholestyraminy.

Další inertní substance, které je možno použít v procesu bobtnání druhé složky, jsou nosiče rozpustné ve vodě (osmózu indukující látky), např. látky, které nedráždí membrány žaludečních a střevních sliznic, např. anorganické nebo organické soli, jako chlorid sodný, hydrogenfosforečnan sodný, dusičnan sodný a octan sodný, nebo také kyseliny jako kyselina vinná, citrónová nebo také jantarová, a také sacharidy, obzvláště např. mannitol, glukosa, fruktosa, laktosa a dextranové sloučeniny o různé molekulové hmotnosti. Množství nosiče se může měnit od zlomku do mnohonásobku množství použitého rivastigminu.

• 9 9«*9 •9 · • ·9

9 9 9 9 9 999

9999 99* 99 99 99 99*9

Mazadly, která mohou být eventuálně dalším inertním nosičem druhé složky, mohou být např. stearát hořečnatý, silikonový aerogel, mastek, stearová kyselina, hydrogenovaný ricinový olej, polyethylenglykol (PEG).

Případnými přísadami pro druhou složku mohou být, např. antioxidanty, např. α-tokoferol nebo butylovaný hydroxytoluen (BHT).

Případnými přísadami filmového potahu druhé složky mohou být, např. pigmenty jako barevné oxidy železa nebo oxidu titaničitého, a/nebo ochucovadla, např. sladidla, např. sacharin, cyklamát sodný nebo cukr.

Druhá komponenta se s výhodou

Jádro

Rivastigmin hta chlorid sodný

Avicel PH 102

PVPP-XL a-tokoferol

Aerosil 200 stearát hořečnatý skládá z, např. (% hmotnostní):

0,5 až 25 % až 35 % až 25 % až 70 %

0,01 až 5 % až 15 %

0,1 až 5 %

První potah acetát celulosy HPMC

Druhý potah

Ethylcelulosa

HPMC až 20 % 0,1 až 1 %

0,5 až 10 % 0,1 až 2 %

Vynález se dále týká farmaceutické kompozice složené z jádra potaženého dvěma filmy, kde první vnitřní film aplikovaný přímo na uvedené jádro je film polopropustný vůči vodě nebo tělním tekutinám a obsahující acetát celulosy, např. acetát celulosy E320 nebo 398-10 a kde druhý vnější film je film propouštějící vodu nebo tělní tekutiny obsahující ethylcelulosu, např. Ethylcelulosu N10.

·* • · •	• ·· •	*	• •O	• •	··	• < ·
• •	• ♦
•	•
•	•	•	•	• ·	•		•	•
	««·			• a				• •a·

Zmiňovanými jádry obsahujícími aktivní látku, např. rivastigmin, a inertní nosiče, mohou být např. lisované tablety, kapsule a pelety obvyklé jako galenika a mohou být vyráběny známými postupy. Hmota tablet může být vyráběna např. smícháním aktivních látek, rozvolňovadel, a dalších přísad, jako nosičů, mazadel a podle eventuálních požadavků přísad s prodlouženým uvolňováním. Výroba lisovaných tablet se může provádět, např. tabletovacími stroji známými pro přípravu, např., kulatých, tyčkovitých lisovaných tablet a pelet, a kapsulí, které jsou plněny na běžných plnicích strojích.

Používanými nosiči s prodlouženým uvolňováním mohou v podstatě být inertní látky a jejich směsi nerozpustné ve vodě, např. tuky, mj. mastné alkoholy, např. cetylalkohol, stearylalkohol a cetostearylalkohol; glyceridy, např. glyceryl monostearát nebo směsi mono-, di- a triglyceridů rostlinných olejů; hydrogenované oleje, jako hydrogenovaný ricinový olej nebo hydrogenovaný bavlníkový olej; vosky, např. včelí vosk nebo karnaubský vosk; tuhé uhlovodíky, např. parafín nebo minerální vosky; mastné kyseliny, např. stearová kyselina; některé deriváty celulosy, např. ethylcelulosa nebo acetylcelulosa; polymery nebo kopolymery jako polyalkyleny, např. polyethylen, polyvinylsloučeniny, např. polyvinylchlorid nebo polyvinylacetát a kopolymery vinylchloridu a vinylacetátu a kopolymery s krotonovou kyselinou nebo polymery a kopolymery akrylátů a methakrylátů, např. kopolymery ethylakrylátu a methylakrylátu.

Pro dosažení žádoucího účinku může odborník v daném oboru použít dalších inertních látek než výše uvedených. Je třeba odkázat na rozsáhlou literaturu o publikovaných vhodných inertních obzvláště v knihách Fiedlerově „Lexikon der Hilfsstoffe, 4^th Edition, ECV Aulensdorf 1996 a „Handbook of Pharmaceutical Excipients, Wade and Weller (Eds.) (1994), na jejichž obsah se zde odkazuje.

Jak již bylo na začátku uvedeno, uvolňování, které je třeba uskutečňovat v různých časových intervalech, může být přesně řízeno složením a tloušťkou vrstvy potahu (filmu) použitého pro druhou složku, mechanickou pevností a elasticitou a eventuálně množstvím a bobtnavostí bobtnavé nebo desintegrující látky.

• ·

Podle vynálezu, druhá složka, např. s jedním filmem, může mít jednu nebo více, např. všechny následující uvolňovací charakteristiky ve vodě:

Čas (minuty)

Množství (procenta)

120

180

240

300

360

0-1

0-85

0-97 >99,5

Podle vynálezu, druhá složka, např. se dvěma filmy, může mít jednu nebo více, např. všechny následující uvolňovací charakteristiky ve vodě:

Čas	(minuty)	Množství (procenta)
0		0-1
120		0-1
180		0-1
240		0-85
300		0-97
360		0-99,5
420		0-100
480		70-100
540		75-100
600		85-100
660		90-100
720		>50
Doba rozpadu	může vést k	uvolnění 85 % nebo více, např.
aktivní látky	druhé složky	během 30 minut.
Farmaceutická	kompozice podle vynálezu s výhodou obsahuje

%, např. 1 až 10 %, např. 2 až 5 % hmotnostních rivastigminu z celkového směsi kompozice.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu jsou užitečné ve známých indikacích konkrétní aktivní látky v nich obsažených.

• φ · ·

Přesná množství dávek aktivní látky a jejich formulací pro podávání závisí na řadě faktorů, např. na onemocnění, které se má léčit, žádané době léčení a rychlosti uvolňování aktivní látky.

Množství aktivní látky a rychlost jejího uvolňování může být, například, stanovena na základě známých technik in vitro nebo in vivo, určujících jak dlouho setrvává určitá koncentrace aktivní látky v krevní plasmě na přijatelné úrovni pro dosažení terapeutického efektu.

Rivastigmin se může používat, například, v dávkách v rozsahu od 1 mg do 12 mg aktivní látky za den pro 70 až 7 5 kg hmotnosti savce, např. člověka, a ve standardních modelech na zvířatech. Je možno pozorovat překvapivě zvýšenou toleranci rivastigminu pdskytnutou kompozicí při standardních testech na zvířatech a při klinických zkouškách.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu se podávají, např. orálně, jednou denně, jsou-li přítomny dvě dávky aktivní látky a dvakrát denně, je-li přítomna druhá dávka aktivní látky.

V dalším aspektu se vynález týká použití aktivní látky, např. rivastigminu, a přísad definovaných výše při výrobě léčiva pro léčbu pacientů, např. s mírnou až střední demencí Alzheimerova typu, perorálním podáváním jednou denně.

Vynález je objasněn na následujících příkladech, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah a předmět vynálezu. Pokud není jinak vyjádřeno, díly jsou díly hmotnostní. Teplota je udána ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příprava první složky

První složku je možno vyrábět obvyklým způsobem smícháním složek. Níže jsou uvedeny příklady specifických forem první složky umožňující různé uvolňovací profily aktivní látky v ní obsažené.

Příklad 1

První složka ve formě matricových tablet

Výsledná směs může být v práškové formě, kterou je možno lisovat do formy tablety v obvyklých tabletovacích strojích při lisovacím tlaku např. 13,9 až 4,17 MPa (139 až 417 bar).

A. Příprava granulátu

Složky

-rivastigmin, např. hta

-mikrokrystalická celulosa, např. jemný prášek

-čištěná voda pro rozpouštění léčiv

Rivastigmin hta se rozpustí v 10 až 20 %, např. 16,3 % hmotnostních přečištěné vody z celkové hmotnosti granulátu a roztok se míchá do vyčeření. Je možno použít kotvové míchadlo se 150 až 200 ot.min^-1 např. 180 ot.min¹, po dobu 10 až 20 minut, např. 15 minut.

Jemný prášek mikrokrystalické celulosy se prošije, např. ručními nebo vibračním sítem osazeným přepážkou a o průměru ok např. 1600 mikrometrů, a průměru drátu, např. 500 mikrometrů, do nádoby, např. Collete Grál® 10 smykového mixéru.

Při nastavení mixeru I a nastavení sekacího nože I se prášek granuluje za mokra ve smykovém mixeru společně s vodným roztokem substance léčiva (granulační roztok), který sé přidává rychlostí 0,5 až 1 l.min^-1, např. 0,75 l.min^-1.

Rozpouštěcí nádoba (použitá pro přípravu granulačního roztoku) se opláchne přečištěnou vodou a oplachovací kapalina se přidává při nastavení mixeru I a nastavení sekacího nože I rychlostí 0,5 až 1

l.min^-1, např. 0,75 l.min^-1.

Nastavení sekacího nože se pak zvýší na II a mixuje se přibližně 1 minutu. Granulace se zastaví a stěna nádoby Collete Grálu® se očistí. Vlhký granulát se mixuje další minutu při nastavení mixeru I a nastavení sekacího nože II.

Vlhký granulát se pak suší, např. převedením ze smykového mixeru do misky sušičky s fluidním ložem a uvádění se vzduch o teplotě 40 až 60 °C, např. 50 °C, tak dlouho, dokud ztráta sušením nedosáhne

2,5 až 5 % (což odpovídá teplotě produktu cca 31 °C).

Sušený granulát se pak rozdrtí, např. průchodem oscilátorem se sítem (např. s průměrem ok 800 mikrometrů a průměrem drátu 320 mikrometrů) do zásobníku spádového mixéru (např. Turbula® T10A).

B. Příprava tabletovací směsi

Složky

-hydroxypropylmethylcelulosa K100M

-mikrokrystalická celulosa, např. granulovaný prášek

-vysoce dispergovaný oxid křemičitý

Granulovaný prášek mikrokrystalické celulosy (MCC), hydroxypropylmethylcelulosa a oxid křemičitý se mohou ručně předmíchat v plastovém pytli nebo ve spádovém mixeru přibližně dvě minuty. Oxid křemičitý se může dispergovat do HPMC a MCC, aby se snížilo jakékoliv odprašování během následujícího stupně prosívání.

Předsměs se může prosít přes síto (nebo vibrační síto). Používaná šířka ok může být např. 800 mikrometrů a průměr drátu 320 mikrometrů.

Suchá předsměs se může převést do zásobníku spádového mixéru (např. Turbula® T10A) a smíchat s granulátem až se dosáhne 100 obrátek, např. 20 ot.min^-1 po dobu 5 minut.

Stearát hořečnatý se může ručně předmíchat s přibližně 10 díly suché předsměsi v plastovém pytli nebo ve spádovém mixéru po dobu asi dvě minuty. Stearát hořečnatý se může dispergovat, aby se zabránilo zpětné aglomeraci po následujícím stupni prosívání.

Předsměs stearátu hořečnatého se převede např. do zásobníku spádového mixéru (např. Turbula® T10A) obsahujícího zbytek předsměsi a · · ·

0«

celá tabletová směs se míchá až se dosáhne 100 obrátek, např. 20 min¹ po dobu 5 minut.

C. Tabletování

Tablety se tvoří lisováním, např. na excentrickém jednoděrném tabletovacím stroji (např. Comprex®) nebo na rotačním tabletovacím lisu (např. Betapress®, Korsch® PH250) za použití 6mm raznice (kruhové, konvexní, zkosené okraje).

Následující nijak neomezující příklady provedení první složky, která může být připravena jak uvedeno výše, jsou uvedeny v tabulce níže:

Kompozi-ce č.	1	2 -	3
rivastigmin hta (mg)	7,2	7,2	7,2
mikrikrystalická celulosa jemný prášek (mg)	25, 95	25, 95	25, 95
hydroxypropylmethylcelulosa K100 M (mg)	18,75	22,50	30,05
mikrokrystalická celulosa granulovaný prášek (mg)	22,35	18,60	11,05
stearát horečnatý (mg)	0,375	0,375	0,375
oxid křemičitý (mg)	0, 375	0, 375	0,375
Celková hmotnost	75 mg	75 mg	75 mg

Kompozice č. 1, 2 a 3 poskytuje po rozpuštění ve vodě následující uvolňovací profil:

Kompozice 1:

Čas (min.) Uvolnění léčiva

Kompozice 2:

Čas (min.) Uvolnění léčiva

Kompozice 3:

Čas (min.) Uvolnění léčiva (%) 29,3

120 180 240 300 360 420 480

42,6 60,5 73,3 82,6 89,4 93,5 96,4 97,8

60 120 (%) 33 51,9 72,6

60 120 (%)32,1 46 64,3

180 240 300

84.5 92,3 96,8

180 240 300

77.6 85,5 91,7

360 420 480

98,9 99,9 100

360 420 480

95,1 97,2 97,8 • · · 4 '·

4 4 · 4 4 4 4 • «· 4

Příklad 2

První složka ve formě potažených částic

Postup přípravy roztoku filmů je uveden níže. Vynález bude ilustrovat nijak neomezující příklad složení získaný podle tohoto postupu.

A. Složky

Složky pro přípravu roztoků filmů jsou uvedeny v následující tabulce :

Složka	Poznámka	Dodavatel
Rivastigmin hta	ribastigmin hydrogentartrát	Novartis
Non-pareilles	sférický cukr 0,85- 1,0 mm (USP)	H.G. Werner
HPM-celulosa 3	Hydroxypropylmethylcelulosa 3 cps	Shin-Etsu Chemicals Co. Ltd.
Ethylcelulosa N10	Ethylcelulosa N10	Dow Chemicals Company
HPM-celulosa 5	Hydroxypropylmethylcelulosa 5 cps	Dow Chemicals Company
Aerosil 200	vysoce dispergovaný oxid křemičitý	Degussa AG
stearát hořečnatý		FACI SRL
Kapsule z tvrdé želatiny	velikost 3, tělo+víčko: sytě žlutá neprůhledná, CONISNAP 6 důlek	Capsulgel N.V.

B. Příprava roztoků filmů

Procenta (%) jsou vyjádřena jako hmotností vzhledem k připravovanému roztoku (čištěná voda pro 1, 2 a 3).

1. Příprava vodného roztoku HPMC (5 %)

HPMC 3 cps se disperguje v přečištěné vodě v nerezové nádobě mícháním křížovým míchadlem při 500 ot.min-·¹ přibližně 2 min. Roztok ··· »

se míchání do vyčeření (30 min) při rychlosti 250 ot.min^-1. Získaný roztok se nechá stát v nerezové nádobě 12 h.

2. Příprava vodného roztoku Rivastigminu/HPMC filmu

Rivastigmin hta (15 až 25 %) se rozpustí v roztoku HPMC (3 až 5 %) za míchání (roztok Rivastigmin/HPMC). Vzniklý roztok se míchá do vyčeření (asi 15 min) v nerezové nádobě (rychlost křížového míchadla 250 ot.min^-1. Pak se v roztoku Rivastigmin/HPMC disperguje oxid křemičitý za míchání) v nerezové nádobě (rychlost křížového míchadla 250 ot.min^-1. Vzniklý roztok se míchá přibližně 10 min. V případě potřeby se může oxid křemičitý dispergovat ve dvou dílech roztoku Rivastigmin/HPMC v třecí misce s tloučkem před přidáním zbytku roztoku.

3. Příprava vodného roztoku HPMC filmu

Oxid křemičitý (1,5 až 3 %) se disperguje v roztoku HPMC 3 cps (3 až 7 %) za míchání v nerezové nádobě nádobě (rychlost křížového míchadla 250 ot.min^-1). V případě potřeby se může oxid křemičitý dispergovat ve dvou dílech roztoku Rivastigmin/HPMC v třecí misce s tloučkem před přidáním zbytku roztoku.

4. Příprava organického rozpouštědla

94% Ethanol (objemově) a aceton se smíchají (poměry viz odstavec 5) během přibližně 2 minut v nerezové nádobě nádobě (rychlost křížového míchadla 250 ot.min^-1).

5. Příprava roztoku organického polymerního filmu

Ethylcelulosa N10 (5 až 10 %) a HPMC 5 cps (0,5 až 2 %) se dispergují v nerezové nádobě v organickém rozpouštědle (aceton (45až 65) % a 94 % ethanol (35 až 45 %)) během přibližně 1 minuty za míchání při rychlosti křížového míchadla 500 ot.min^-1 a roztok se míchá v nerezové nádobě do vyčeření přibližně 30 min (rychlost 250 ot.min^-1) . Roztok se ponechá stát 12 h.

• ·

C. Potah

1. Vodný potah

Fluidní sušárna Glatt WST 5 (velikost vsádky přibližně 1,5 kg) se nastaví na požadovanou teplotu vstupního vzduchu (60 °C) a rozprašovací rychlost 15 g.min^-1 (tlak 0,25 MPa (2,5 bar)) se nastaví na peristaltickém čerpadle se silikonovou hadicí (vnitřní průměr 4,0 mm). Wurstova kolona (15 cm) s binární rozprašovací tryskou (průměr 1,0 až 1,2 mm) ve středu základního talíře, který rozprašuje v jedné řadě s proudem vzduchu se předehřeje na 45 °C. Přidají se non-pareilles a vzduchová klapka se nastaví na průtok vzduchu požadovaný pro mírnou fluidizaci non-pareilles (přibližně 325 m³/h^-1) . Roztok Rivastigmin/HMPC ze stupně A se pak přímo rozprašuje, aby se minimalizoval oděr non-pareilles v jiné, než nerezové nádobě. Teplota produktu je přibližně 45 °C.

Pak se nerezová nádoba a silikonová hadice opláchne roztokem HPMC 3 cps (přibližně 25 g). Za účelem získání ochranného potahu se vodný roztok HPMC rozprašuje (nejprve oplachovací kapalina, pak zbytek HPMC roztoku). Ocelová nádoba a silikonová hadice se pak opláchnou čištěnou vodou (přibližně 25 g) a pak se rozprašuje oplachovací voda.

2. Organický potah

Fluidní sušárna Glatt WST 5 (velikost násady přibližně 1,5 kg) se nastaví na požadovanou teplotu vstupního vzduchu (50 °C) a rozprašovací rychlost 25 g.min^-1 (tlak 0,25 MPa (2,5 bar)) se nastaví na peristaltickém čerpadle se silikonovou hadicí (vnitřní průměr 4,0 mm). Použije se Wurstova kolona (15 cm) s binární rozprašovací tryskou (průměr 1,0 až 1,2 mm) ve středu základního talíře, který rozprašuje v jedné řadě s proudem vzduchu. Organický roztok je pro odstranění zbytku přečištěné vody z hadicového trysek (aby se zabránilo krystalizaci ethylcelulosy (roztoku organického polymerního filmu) v hadicích). Teplota produktu je přibližně 40 °C.

rozprašuje systému a « 9 e

♦ « 9 • · •999 99

Pak se rozprašuje roztok organického polymerního filmu. Nerezová nádoba a silikonové hadice se opláchnou přibližně 50 g organického rozpouštědla a oplachovací kapalina se rozpráší. Potažené nonpareilles se suší při teplotě vstupního vzduchu 50 °C dokud teplota produktu nestoupne o 2 °C.

Potažené non-pareilles se suší manuálně ve Waldnerově sušárně (teplota vstupního vzduchu 30 °C) 6 hodin pro odstranění veškerých zbytků organického rozpouštědla z potahu a pro odstranění aglomerátů se pak přesije (průměr ok 1250 mikrometrů a průměr drátu 400 mikrometrů).

3. Příprava plnicí směsi kapsule

Stearát horečnatý se ručně prošije sítem s průměrem ok 800 mikrometrů a průměrem drátu 320 mikrometrů. Prosátý stearát horečnatý se pak smíchá s potaženými kuličkami v spádovém mixéru (Turbula 101) při 20 ot.min^-1 po dobu 5 minut, tj. 100 obrátkách.

4. Plnění kapsulí

Plnicí směs kapsule se naplňuje na automatickém plnicím stroji kapsulí (Zanasi LZ 5) do prázdných skořápek kapsulí z tvrdé želatiny (CONI-SNAP 6 důlek, velikost 3). Nominální plnicí hmotnost je uvedena výše.

Parametry procesu jsou následující:

rychlost 3000 kapsulí za hodinu dávkovač/píst:

-velikost # 4

-výška: 12 až 14 mm vakuum: 70 kPa (0,7 bar) zásobovací násypník: žádný

D. Příprava směsi Exelon MR BID 4,5 MG HKP

Kompozice se připravuje podle výše uvedeného postupu. Složky jsou uvedeny v tabulce uvedené níže :

• · ♦ * « · ·* t * • * · • · · · • · · <·· ·· φ

Fáze	Složky	Hm. (mg)	Hm. (mg)
vodný substance léčiva a roztoku polymeru¹'³(dávka léčiva)	rivastigmin hta	7,20	7,20
hydroxypropylmethylcelulosa 3 cps	1,50	1,50
vysoce dispergovaný oxid křemičitý	0,75	0,75
čištěná voda	28,50	28,50
vodný roztok polymeru¹'³ (chrániči potah)	hydroxypropylmethylcelulosa 3 cps	1,50	1,50
vysoce dispergovaný oxid křemičitý	0,75	0,75
čištěná voda	28,50	28,50
roztokorganického polymeru²'³ (difusní potah)	ethylcelulosa N10	4,05	7,35
hydroxypropylmethylcelulosa 3 cps	0,45	3,15
94 % ethanol (v/v)	16,20	37,80
aceton	24,30	56,70

¹ 5 % roztok HPMC ² 10 % roztok polymeru v organickém rozpouštědle (60 % aceton, 40 % ethanol 94 % (objemově) ³ 5 % přebytek (ztráta rozprašováním)

Složení kapsule Exelon MR BID 4,5 mg HKP Celkové množství filmu (% teoretického

obsahu kapsule	(= 150 mg))	. 3,0
Difusní potah (ethylcelulosa : hydroxypropylmethylcelulosa)	90:10	70:30
Fáze	Složka	1.	2.
Jádro	non-pareilles (placebo)	134,40	129,15
Potah 1	rivastigmin hta	7,20	7,20
(dávka léčiva)	hydroxypropylmethylcelulosa 3 cps	1,50	1,50
	vysoce dispergovaný oxid křemičitý	0,75	0,75

·»♦· ·«« · ·« ·· : r » : : .*

Potah 2	hydroxypropylmethylcelulosa
(ochranný potah)	3 cps vysoce dispergovaný oxid	1,50	1,50
	křemičitý	0,75	0,75
Potah 3 (difusní potah)	ethylcelulosa N10 hydroxypropylmethylcelulosa	4,05	7,35
	5 cps	0,45	3,15
Mazadlo	stearát hořečnatý	0,15	0,15
Celková plnicí váha		150,75	151,50
kapsule	CONISNAP velikost 3	49, 00	49,00
CELKEM (mg)		199,5	200,50

Získá se následující profil uvolňování

Čas	30	60	120	180	240	300	360	420	480
Uvolňování 1.	32,	5	55,1	76,4	84,1	88,0	90, 6	92,4	93,8	94,9
léčiva
(% v 0,lN HC1) 2.	15,	5	36,3	61,2	72,9	79, 7	93, 4	86, 5	89, 1	90, 6

E. Koncentrace dávky

Pro všechny koncentrace dávek jsou použity stejné potahované nonpareilles (se stejnou náplní léčiva). Různé koncentrace dávky (1,5 mg až 9 mg) jsou získány změnou plnicí váhy kapsle, jak je uvedeno v níže uvedené tabulce.

Koncentrace dávky	Plnicí hm. kapsule (přibl.)	Velikost kapsule
1,5 mg	50 mg	4
3,0 mg	100 mg	3
4,5 mg	150 mg	3
6,0 mg	200 mg	2
9,0 mg	300 mg	2

V případě potřeby se pro koncentrace dávky 6,0 mg, 3,0 mg a 1,5 mg se mohou přidat placebo non-pareilles, aby se optimalizoval stupeň naplnění kapsulí.

•» ··· 4 *·*.**« ♦

• · aaa

Avicel® PH-101 (FMC Corporation, (Nizozemsko)

Přiklad 3

A. Složky:

-Rivastigmin hydrogentartrát -mikrokrystalická celulosa Philadelphia, USA)

-laktosa 20 mesh (DMV, Vehgel,

-Ethylcelulosa N10 (Dow Chemicals Company, USA) -Hydroxypropylmethylcelulosa 5 cps (Dow Chemicals Company, USA) -stearát hořečnatý

-kapsule z tvrdé želatiny: velikost 3, tělo+víčko: sytě žlutá neprůhledná, CONISNAP® 6 důlek (Capsulgel N.V.).

Množství použitých složek je uvedeno v popisu postupu nebo v odstavci G níže.

B. Příprava roztoků léčiva a filmu

Níže uvedená procenta (%) pro 1,2 a 3 jsou vyjádřena jako hmotností vzhledem k připravovanému roztoku.

1. Příprava vodného roztoku Rivastigminu

Rivastigmin se rozpustí ve vodě, např. v nerezové nádobě za míchání a roztok se míchá do vyčeření přibližně 15 min při 250 ot.min^-1 s použitím, např. křížového míchadla. Množství vody je asi 39 % suché hmotnosti jádra, které se připravuje podle níže uvedeného postupu.

2. Příprava organického rozpouštědla

94% Ethanol (objemově) a aceton se smíchají (60 % aceton/40 % ethanol (94 %) ) během přibližně 2 minut v nerezové nádobě (rychlost křížového míchadla 250 ot.min’¹).

3. Příprava roztoku organického polymerního filmu

Ethylcelulosa N10 (8 %) a HPMC 5 cps (2 %) se dispergují v organickém rozpouštědle (90 %) za míchání křížovým míchadlem (rychlost 500 ot.min¹) v nerezové nádobě přibližně 1 minutu. Roztok se míchá do vyčeření přibližně 30 minut (rychlost ot.250 min ^x) v např. nerezové nádobě. Roztok se ponechá stát 12 hodin.

C. Příprava pelet

Laktosa a Avicel® se předloží do Collette Grál® (10 nebo 25 1) a mixují 2 minuty (shrnovač pomalu, sekací nože-pomalu). Do směsi Avicelu® a laktosy v Collette Grálu® se přidá roztok rivastigminu se shrnovačem na nízké rychlosti (sekací nože vypnuty). Po načerpání roztoku léčiva do Collette Grálu® se přidá další voda do téhož zásobníku pro opláchnutí. Množství přidané vody je 18,5 % suché hmotnosti jádra. Tato voda je přečerpána do výše uvedené směsi se shrnovačem při nízké rychlosti (sekací nože vypnuty).

Výše uvedená směs se granuluje v Collette Grálu® asi 15 minut (shrnovač pomalu, sekací nože vypnuty). Stroj se v pětiminutových intervalech vypíná a stěny nádoby se zbaví zbytků. Sekací nože se zapnou na nízkou rychlost na poslední dvě až tři minuty. Vlhká hmota se extruduje na tenké pramínky (parametry: dvojitý šroubovitý extruder Gabler®, velikost síta 1 mm, rychlost šroubu 50 min ¹, poloha dávkovacího stroje 1,8, tlak hmoty 1 MPa (10 bar)).

Extrudovaná hmota je sférizována, tj. tvarovaná do pelet za použitím vsázky 3 kg (parametry: sféronizer od Wyss Phamex®, vsázka ve sféronizeru 3 kg, rychlost obrátek 870 ot.min'¹, doba sférizace 6 minut).

Vlhké pelety se suší (parametry: sušárna Aeromatic© s fluidním ložem, teplota vstupního vzduchu 60 °C, výstupní teplota 47 až 49 °C, ztráta sušením 2,5 až 3,0 %).

Sušené pelety se ručně prošijí pro odstranění aglomerátů. Všechno, co projde sítem, se shromáždí pro potahování (velikost síta 1600 mikrometrů).

• 999 ·

·«· · ♦

* ·

9 99 9

D. Potahování

1. Organický potah

Na fluidní sušárně Glatt© WST 5 (velikost násady přibližně 1,5 kg) se nastaví teplota vstupního vzduchu (50 °C, 325 m³.h^_1) a rychlost rozprašování na 25 g.min¹ (tlak 2,5 bar) na peristaltickém čerpadle se silikonovou hadicí (vnitřní průměr 4,0 mm). Použije se Wurstova kolona (15 cm) s binární rozprašovací tryskou (průměr 1,0 až 1,2 mm) ve středu základního talíře, který rozprašuje v jedné řadě s proudem vzduchu. Organické rozpouštědlo se rozprašuje pro odstranění zbytku čištěné vody z hadicového systému a trysek (aby se zabránilo krystalizaci ethylcelulosy (roztoku organického polymerního filmu) v hadicích). Teplota produktu je asi 40 °C.

Pak se rozprašuje roztok organického polymerního filmu. Nerezová nádoba a silikonové hadice se opláchnou přibližně 50 g organického rozpouštědla ethanol/aceton a oplachovací kapalina se rozpráší. Potažené pelety se dosouší při teplotě vstupního vzduchu 50 °C, dokud teplota produktu nestoupne o 2 °C.

Potažené pelety se suší manuálně ve Waldnerově sušárně, typ HW 15/2N (teplota vstupního vzduchu 30 °C) 6 hodin pro odstranění veškerých zbytků organického rozpouštědla z potahu a pro odstranění aglomerátů se pak přesají (průměr ok 1600 mikrometrů a průměr drátu 400 mikrometrů).

E. Příprava plnicí směsi kapsulí

Stearát hořečnatý se ručně prošije sítem s průměrem ok 800 mikrometrů a průměrem drátu 320 mikrometrů. Prosátý stearát hořečnatý se pak smíchá s potaženými peletami ve spádovém mixéru (Turbula 101) při 20 min^-1 po dobu 5 minut, tj. 100 obrátkách.

F. Plnění kapsulí

Plnicí směs kapsule se naplňuje na automatickém plnicím stroji kapsulí (Zanasi® LZ 5) do prázdných skořápek kapsulí z tvrdé želá* 1 * · ♦ 1 4 »

tiny (CONI-SNAP 6 důlek, velikost 3). Nominální plnicí hmotnost je uvedena výše (parametry procesu: rychlost 3000 kapsulí za hodinu, dávkovač/píst velikost # 4, výška: 12-14 mm, vakuum: 0,7 bar, zásobovací násypník: žádný)

G. Směs Exelonu MR BID 4,5 mg HKP

Směs se připravuje postupem popsaným výše.

Celkové množství filmu (% celkového obsahu kapsule (=150 mg)) 3,0 Difusní potah (ethylcelulosa:hydroxypropylmethylcelulosa) 80:20

Fáze

Jádro

Složka rivastigmin hta laktosa 200 mesh mikrokrystalickí celulosa (Avicel®)

Hmotnost (mg) 7,20 60,30

67,5

Difusní potah ethylcelulosa N10 3,24 hydroxypropylmethylcelulosa 5 cps 0,81

Mazadlo stearát hořečnatý

0,15

Celková plnicí hm.

kapsule CONISNAP velikost 3

139,20 49, 00

CELKEM (mg)

188,20

Získá se následující profil uvolňování:

Čas

Uvolňování léčiva (% v 0,lN HC1)

60

4,2 21,9

120 180

57,8 84,8

240 300

94,5 97,9

360 420

99, 4 99,9 • 0 » ·00· *

> 0 0 ’ 0· *· ♦ * 0 ·

0 * • · · ♦ «00 » 0 0 0 0

H. Koncentrace dávky

Pro všechny koncentrace dávek jsou použity stejné pelety (se stejnou náplní léčiva). Různé koncentrace dávky (1,5 mg až 9 mg) jsou získány změnou plnicí váhy kapsule, jak je uvedeno v níže uvedené tabulce.

Koncentrace dávky	Plnicí váha kapsule (přibl.)	Velikost kapsule
1,5 mg	46,4 mg	4
3,0 mg	92,8 mg	3
4,5 mg	139,2 mg	3
6, 0 mg	185,6 mg	2
9, 0 mg	278,4 mg	2

V případě potřeby se pro koncentrace dávky 6,0 mg, 3,0 mg a 1,5 mg mohou přidat placebo pelety, aby se optimalizoval stupeň naplnění kapsulí.

Příprava druhé složky

Druhá složka se může vyrábět obvyklým způsobem smícháním jednotlivých složek, např. pro získání potahovaných částic nebo pelet jako pro první složku a pak aplikací jednoho nebo více filmů potahu jak je popsáno výše.

Příklad 4

Druhá složka ve formě matricových tablet potažených jedním filmem

Druhá složka obsahující 4,8 mg rivastigminu hta totožného s rivastigminem v lisovaném jádře se potáhne vhodným filmem. Tento systém, který po vložení do vodných kapalin uvolňuje rivastigmin po předem stanovené době, se může vyrábět následujícím způsobem:

A. Příprava jádra:

Hmota 5000 jader se připravuje následujícím způsobem. 24 g rivastigminu hta se rozpustí v 1000 g přečištěné vody. Do mixovacího a granulačního stroje, např. Diosana®, se předloží 400 g Polyplasdonu (síťovaného polyvinylpolypyrrolidonu) a 221 g chloridu sod44 • ·

4·

4 4 · • 4 * ♦ 44 4 « 9 « •4 44«· něho. Tato směs se mixuje 5 minut a k ní se pomalu přidá roztok rivastigminu hta a granuluje se za vlhka. Vlhká hmota se prosaje 2 mm sítem a suší v sušárně s fluidním ložem při 60 °C. po vysušení se granule prosají sítem 1 mm. Granule se zváží a míchají s příslušným množstvím silikagelu, např. Aerosil 200®, a mikrokrystalickou celulosou ve spádovém mixéru (Turbula® mixér) a lisují jako uvedeno výše na jádra každé o celkové hmotnosti 178 mg. V lisovacím stroji s jedinou raznicí je možno použít 8 mm konkávní raznice (R=12), např. Kilián EKO®.

B. Příprava laku filmu:

4000 lisovaných jader se potahuje polopropustným filmem (nebo membránouf, jehož složení je uvedeno níže, za použití procesu s fluidním ložem v proudu vzduchu, např. Glatt-Wurster:

acetát celulosy 32 % acetyl 139,5 g acetát celulosy 39,8 % acetyl 145,5 g hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) 15,0 g dichlormethan 6750 g methanol 750 g

Filmový potah (polopropustný membránový potah) se provede shora uvedeným organickým lakem obsahujícím 4 % tuhé složky filmu ve směsi rozpouštědel dichlormethan a methanol. Místo směsi dichlormethan/methanol je možno však také použít jinou směs rozpouštědel jako aceton/alkohol/voda.

Aby se dosáhlo rozdílné doby prodlení, např. 3 až 4, 5 až 6, 7 až 8 hodin, potahují se jádra vrstvami filmu o různé tloušťce, tj. rozdílných hmotnostech, například 55 mg, 70 mg, 80 mg/jádro, a suší se v proudu vzduchu ve fluidní sušárně 48 hodin při 40 °C.

··♦· ♦ ·

Kompozice

1. Složky ► 4 4 »4 4 4 4 · 4 «

• ·4

4 »

4 *

4 4 4

4 4

4444

Množství na tabletu (mg)

Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon 80,0

Koloidní oxid křemičitý chlorid sodný

5,0

44,2 rivastigmin hta 4,8

Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon 20,0

Avicel PH 102 stearát hořečnatý

23, 0 1,0

Hmotnost jádra

178,0 acetát celulosy E320 Acetát celulosy 398-10 HPMC 603

25,52

26.74

2.74

Celková hmotnost

233, 0

2. Složky

Množství na tabletu (mg)

Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon 80,0

Koloidní oxid křemičitý chlorid sodný

5,0

44,2 rivastigmin hta 4,8

Polyplasdon-XL nebo Crosspovidon 20,0

Avicel PH 102 stearát hořečnatý

23,0

1,0

Hmotnost jádra

178,0 acetát celulosy E320 Acetát celulosy 398-10

32,48

34,03 ·· 0 0 0-0 • 00 0 •

• •01 0 · 0 · »

0 0 0 • » 0 0 *

0 0 0 • 0 00 0000

HPMC 603

3,49

Celková hmotnost 248,0

D. Stanovení uvolňování rivastigminu

Výše popsané tablety potažené filmem se dvěma tloušťkami filmů (potažené filmem o různé hmotnosti) se umístí do kádinky s 200 ml deionizované vody (odsolené) o teplotě 37 °C a stanovuje se doba pro rozrušení filmu (polopropustné membrány) dvou tablet. Podrobnosti jsou uvedeny v Tabulkách 1 a 2:

Tabulka	1: Uvolňování léčivé	a ve	vodě	(%),	50	ot .min”¹,	tloušťka
f iImu 55	mg
Minuty	cela 1	cela 2	cela	3	cela	4	cela 5	cela 6
0	0,0	0,0	0,0		0,0		0,0	0,0
120	0,8	0,7	0,9		0,9		0,7	0,7
150	0,7	0,8	0,7		0,7		0, 6	0,7
180	0,7	0,8	0,7		0,7		0, 6	0,7
210	53, 4	1/4	0,9		0,7		46, 9	0,6
240	64,0	64,4	67,0		0,7		57,5	0,7
300	76, 6	81,7	89,5		69,8		69,7	82,1
360	83,1	92,2	94,5		77,7		78,4	86,8
Tabulka	2: Uvolňování léčiva ve	vodě	(%),	50	ot .min^-1,	tloušťka
filmu 70	mg
Minuty	cela 1	cela 2	cela	3	cela	4	cela 5	cela 6
0	0,0	0,0	0,0		0,0		0,0	0,0
240	0, 6	0,4	0,3		0, 3		0,3	0,2
270	0, 5	1,0	1,3		0, 8		0,5	0,6
300	45, 6	0,3	42,9		46, 8		0,5	2,2
330	63,7	59,1	61,8		61,0		33,0	45,1
360	72,7	71,2	69,8		70,1		51,2	56,0
420	84,7	84,0	81, 6		81,8		65,7	69,5

♦ ♦ • 9 ···♦ » * ·»··

9 9 • 99

9 · · 9 · ·· ·· *« 99 • 9· 9 • * -* · « • · ·

9999

Příklad 5

Druhá složka ve formě matricové tablety potažené dvěma filmy

A. Přípra v a jádra

Hmota pro 70000 jader se připravuje následujícím způsobem. 336 g rivastigminu hta se rozpustí v cca 6400 g čištěné vody a 12 g atokoferolu se rozpustí v cca 388 g ethanolu (v případě BHT by se také připravil podobný roztok). 6938 g Polyplasdonu-XL, 1660 g mikrokrystalická celulosy, 3094 g předem rozemletého chloridu sodného a 350 g koloidního oxidu křemičitého (Aerosil 200) se prosaje_ sítem 1600 mikrometrů a převede do 75 1 Collette Grál mixéru. V Collette Grál se suché prášky míchají shrnovačem při nízké rychlosti 1 minutu a vypnutých sekacích nožích. Poté se pomalu přidávají roztoky α-tokoferolu a rivastigminu při zapnutém shrnovači a sekacích nožích na nízkou rychlost. Přidá se další podíl vody na vytvoření granulí. Poté se Collette Grál zapne na 2 minuty se shrnovačem na nízké a sekacích nožích na vysoké rychlosti. Pak se granule suší ve fluidní sušárně a vstupní teplotě vzduchu 70 °C tak dlouho, až se dosáhne ztráty sušením nižším než 4 %. Sušené granule se pak prosají sítem 800 mikrometrů a míchají s předem prosátým stearátem hořečnatým 5 minut ve spádovém mixéru. Tato směs se pak lisuje na tablety o hmotnosti 178 mg za použití obdélníkového raznice 10x5,2 mm na vhodném table.tovacím lisu.

B. Filmový potah

Nejprve se připraví dva roztoky pro dva filmy. 499 g acetátu celulosy 398-10, 499 g acetátu celulosy 320S a 53 g HPMC 3 cps se rozpustí ve směsi rozpouštědel složené z 70 % acetonu, 20 % ethanolu a 10 % čištěné vody tak, aby vznikl 7,5 % roztok na hmotnost pevných komponent. 441 g ethylcelulosy N10 a 49 g HPMC 3 cps are rozpustí ve směsi rozpouštědel z 60 % acetonu a 40 % ethanolu tak, aby vznikl 5 % roztok na hmotnost pevných komponent. Až 5 % roztoku navíc se může připravit na vyrovnání ztráty sušením, v průběhu potahovacího procesu. Výše připravené tablety se potahují ve »· • ·· · ·· · ··· • · · * to · · « · • to to · · •

<

··· · to to* to* ·« · • •to ·· · • toto to ·♦ ·· vhodné perforované potahovací pánvi nejprve rozprašováním roztoku acetátu celulosy a pak roztoku ethylcelulosy do dosažení hmotností filmů. Je možno použít také jiných rozpouštědlových systémů jako dichlormethan/methanol.

C. Kompozice

Složení	Množství na tabletu (mg)
Rivastigmin hta	4,8	4,8
chlorid sodný	44,2	44,2
Avicel PH 102	23,712	23,712
PVPP-XL	99,11	99,11
a-tokoferol	0,178	0,178
Aerosil_ 200	5, 0	5, 0
stearát hořečnatý	1,0	1,0
Hmotnost jádra	178,0	178,0
acetát celulosy 398-10	7,125	7,125
acetát celulosy E320	7,125	7,125
HPMC 603	0,750	0, 750
Ethylcelulosa N10	4,5	6,3
HPMC 5 cps	0,5	0,7
Celková hmotnost	198	200
V další směsi se může xytoluen).	α-tokoferol nahradit BHT
Složení	Množství na	tabletu (mg)
Rivastigmin hta	4,8
chlorid sodný	44,2
Avicel PH 102	23,0
PVPP-XL	99,11
BHT	0,890
Aerosil 200	5,0
stearát hořečnatý	1,0

(butylovaný hydro41 • · ♦ · ···· ·· • · ··· »

Hmotnost jádra 178,0 acetát celulosy 398-10 9,5 acetát celulosy E320 9,5

HPMC 603 1,0

Ethylcelulosa N10 2,7

HPMC 5 cps 0,3

Celková hmotnost 201

D. Stanovení uvolňování rivastigminu

Tabulka	1: Uvolňování léčiva ve vodě	(%)r 50	ot.min^-1,	obdélníková
tableta	(přibližná	velikost	10,25 mm x	5, 5 mm	x 4,80-4,	85 mm)
Minuty	cela 1	cela 2	cela 3	cela 4	cela 5	cela 6
240	0,0	0, 0	0,0	0,0	0,0	0, 0
300	0, 0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
360	58,1	0,0	0,0	59,8	0,0	0,0
420	89, 6	62,4	58,9	83, 4	0,0	60, 6
480	92,0	96,0	85,4	97,2	97,1	85,5
540	99, 0	97, 9	95,2	100, 9	95, 8	97,6
600	99, 4	100,2	102,7	101,0	100,2	99,9
660	100,4	100, 9	103,0	102,3	. 102,1	102,5
720	102, 1	101,8	103,2	99,4	104,2	101, 6

ot.min^-1, kulatá

Tabulka 2: Uvolňování léčiva ve vodě (%), tableta (přibližná velikost 8,57 mm x 5,58)

44

4 « • 4 ·♦<·

4 4 • 4 *

4 4

4 4 4

44 ♦4 4444

Minuty	cela 1	cela 2	cela 3	cela 4	cela 5	cela 6
240	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
300	0,0	0,0	0, 0	0, 0	96,5	0, 0
360	92,5	0,0	0,0	0, 0	99,4	0,0
420	100, 9	0, 0	0, 0	0, 0	99, 8	0,0
480	101, 6	89, 5	0, 0	0,0	100,3	0, 0
540	101,5	98,0	0,0	0,0	100,2	88,7
600	100,9	100,1	94,4	0,0	99,4	97,0
660	101,7	101,7	100,1	0,0	98,8	101,0
720	102, 1	100,7	101,8	76,2	99,2	102,1

Příklad 6

Směs s dvoustupňovým uvolňováním (v mg na tabletu)

První složka

Rivastigmin hta 4,8 prášková mikrokrystalická celulosa 17,30

HPMC 100000 CPS 30,05 prášková mikrokrystalická celulosa 22,10 stearát hořečnatý 0,375

Aerosil 200 0,375

Hmotnost jádra 178,0

Druhá složka

Rivastigmin hta 4,8 chlorid sodný 44,2

Avicel PH 102 23,69

PVPP-XL 99,11 tokoferol 0,18

Aerosil 200 5,02 stearát hořečnatý 1,0

Potah

První potah acetát celulosy 398-10 acetát celulosy E320

7,125 7,125 'V..

HPMC 603

Druhý potah

Ethylcelulosa

HPMC

0,75

7,8

0,3

Příklad 7

Naplň kapsulí

Plnicí směs kapsulí složená z první a druhé složky dohromady (nebo případně samotná) se plní v automatickém plnicím stroji (Zanasi® LZ 5) do prázdných skořápek kapsulí z tvrdé želatiny (CONISNAP® 6 důlek, velikost 3) . Nominální plnicí hmotnost je uvedena výše. Parametry procesu jsou následující:

rychlost 3000 kapsulí za hodinu dávkovač/píst:

-velikost # 4

-výška: 12-14 mm vakuum: 70 kPa (0,7 bar) zásobovací násypník: žádný

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že z jádra obsahujícího Rivastigmin jako farmaceuticky aktivní látku a z potahu, kde potah se skládá z vnitřního a vnějšího filmu.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že vnitřní film je ve formě membrány, která je polopropustná k vodě. nebo tělním tekutinám.
3. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že vnější film je propustný vůči vodě a tělním tekutinám.

4. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se 0 ru. tím, že potah má tloušťku 50 až 800 mikromet- 5. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 4,

vyznačující se tím, že zmíněné jádro uvolňuje účinnou dávku aktivní látky 6 až 12 hodin po požití.
6. Farmaceutická kompozice s dvoustupňovým uvolňováním, vyznačující se tím, že obsahuje kompozici podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 .
7. Použití Rivastigminu a pomocných inertních substancí podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 při výrobě léčiva pro léčení pacientů s mírnou až střední demencí Alzheimerova typu perorálním podáváním.