RU2281758C2 - Композиции с контролируемым высвобождением для перорального применения - Google Patents
Композиции с контролируемым высвобождением для перорального применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2281758C2 RU2281758C2 RU2002109236/15A RU2002109236A RU2281758C2 RU 2281758 C2 RU2281758 C2 RU 2281758C2 RU 2002109236/15 A RU2002109236/15 A RU 2002109236/15A RU 2002109236 A RU2002109236 A RU 2002109236A RU 2281758 C2 RU2281758 C2 RU 2281758C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- water
- rivastigmine
- coating
- component
- film
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 67
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 70
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims description 69
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 63
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 36
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 33
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 32
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 32
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 52
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 50
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 50
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 30
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 24
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 22
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 21
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 20
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 19
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 17
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 17
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 15
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 14
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 14
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 5
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 5
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 5
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 5
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 5
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N rivastigmine tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000013987 Colletes Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 102220060547 rs786203080 Human genes 0.000 description 3
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical group [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N Cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(=NOC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241001425800 Pipa Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001756 Polyvinyl chloride acetate Polymers 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VEHZBMGMMPZMRJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-(diethylamino)acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CCN(CC)CC(O)=O VEHZBMGMMPZMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHZNAJGHSKSUOZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-(dimethylamino)acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CN(C)CC(O)=O PHZNAJGHSKSUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVIUIOWKTNJXAJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-ethoxy-2-oxoacetic acid Chemical compound CC(O)=O.CCOC(=O)C(O)=O JVIUIOWKTNJXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMNMXQILQOXZPB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC(O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 YMNMXQILQOXZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOJRPBCEMEHLS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCS(O)(=O)=O WOOJRPBCEMEHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXKVKDUTQGCKT-UHFFFAOYSA-N acetic acid;carbamic acid Chemical compound CC(O)=O.NC(O)=O IYXKVKDUTQGCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIOPVJIGEATDBS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dodecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCC(O)=O IIOPVJIGEATDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAYYEWRFJQMQK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl carbamate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(N)=O GJAYYEWRFJQMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXPJBQLFCRVBDR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanesulfonic acid Chemical compound CC(O)=O.CS(O)(=O)=O ZXPJBQLFCRVBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- YZQNFFLGIYEXMM-UHFFFAOYSA-N aminopromazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 YZQNFFLGIYEXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005325 aminopromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229960001658 carbromal Drugs 0.000 description 1
- OPNPQXLQERQBBV-UHFFFAOYSA-N carbromal Chemical compound CCC(Br)(CC)C(=O)NC(N)=O OPNPQXLQERQBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011171 cinmetacin Drugs 0.000 description 1
- NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N cinmetacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LURMIKVZJSMXQE-UHFFFAOYSA-N diethazine Chemical compound C1=CC=C2N(CCN(CC)CC)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LURMIKVZJSMXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005520 diethazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 description 1
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical group [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N ethene;ethenyl acetate Chemical class C=C.CC(=O)OC=C HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N flunixin Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O NOOCSNJCXJYGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000588 flunixin Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940087515 mefoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GCIGZRAXWDUHRE-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethyl-3-oxo-2-phenylpyrazol-4-yl)-n-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound CC=1N(C)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C=1N(C)C(=O)C1=CC=CN=C1 GCIGZRAXWDUHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- CBHCDHNUZWWAPP-UHFFFAOYSA-N pecazine Chemical compound C1N(C)CCCC1CN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 CBHCDHNUZWWAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007538 pecazine Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Chemical group 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Chemical group 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002597 sulfamerazine Drugs 0.000 description 1
- QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N sulfamerazine Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003904 triflupromazine Drugs 0.000 description 1
- XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N triflupromazine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 XSCGXQMFQXDFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229920001221 xylan Polymers 0.000 description 1
- 150000004823 xylans Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей способностью высвобождать терапевтически эффективную дозу действующего вещества ривастигмина, с контролируемым по времени профилем. Фармацевтическая композиция предназначена для лечения пациентов, страдающих деменцией типа Альцгеймера от малой до средней тяжести. Технический результат: композиции согласно изобретению обладают надежным контролируемым по времени профилем высвобождения действующего вещества ривастигмина. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для перорального применения и, более конкретно, к стандартной дозируемой форме, у которой после введения действующее вещество высвобождается с контролируемым по времени профилем.
Композиции с контролируемым высвобождением можно приготавливать, принимая во внимание следующие характеристики:
а) промежуток времени до высвобождения действующего вещества (время запаздывания или время задержки);
б) скорость высвобождения действующего вещества (быстрое или медленное);
в) продолжительность высвобождения действующего вещества (длительное или короткое).
Эти характеристики можно оценивать in vitro с помощью стандартных опытов по определению растворимости, например, в воде или при необходимости в общей воде организма, например в искусственных желудочных соках.
Имеется лишь небольшое количество публикаций, посвященных композициям с надежным контролируемым по времени профилем высвобождения (наиболее близкая из них заявка WO 00/19985), у которых в заранее определенное время высвобождается одна или несколько доз действующих веществ. Вследствие этого существует необходимость в разработке таких композиций, приемлемых с коммерческой точки зрения.
При создании изобретения после обширных испытаний было установлено, что можно создать фармацевтическую композицию, обладающую способностью высвобождать в определенное время, т.е. с задержкой по времени или с запаздыванием по времени фармацевтическое действующее вещество или смесь действующих веществ, например, практически независимо от концентрации и типа ионов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте, например, водородных ионов и гидроксильных ионов, т.е. независимо от значения рН, фосфатных ионов, а также независимо от ферментов, присутствующих в окружающей общей воде организма.
Одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит первый компонент, включающий первую дозу действующего вещества, причем при контакте с водой (или общей водой организма) 70-95% этой дозы высвобождается в воду в течение 3-4 ч, и второй компонент, включающий вторую дозу действующего вещества, водорастворимый индуцирующий осмос агент и набухающий в воде эксципиент, причем второй компонент имеет проницаемое для воды (или для общей воды организма) покрытие, которое при применении после проникновения воды разрывается после определенного времени задержки, например, вследствие набухания набухающего эксципиента, и высвобождает (в заранее определенное время) действующее вещество (ниже в настоящем описании обозначены также как фармацевтические композиции по настоящему изобретению).
Объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая первый компонент, включающий действующее вещество, причем 70-95% этого действующего вещества первого компонента высвобождается в воду в течение 3-4 ч, и второй компонент, включающий действующее вещество, водорастворимый индуцирующий осмос агент и набухающий в воде эксципиент, причем второй компонент имеет покрытие, которое после проникновения водных жидкостей разрывается через определенное время вследствие набухания набухающего эксципиента и высвобождает действующее вещество в заранее определенное время.
Понятие "в течение 3-4 ч" означает, что по истечении периода времени от 3 до 4 ч высвободилась определенная доза действующего вещества, например >80 или >85%.
Действующее вещество может представлять собой индивидуальное действующее вещество или смесь. Действующее вещество может быть одним и тем же в первой и второй дозах или различаться в каждой дозе. Предпочтительно действующее вещество является одним и тем же.
В одном из вариантов осуществления покрытие для второго компонента представляет собой пленку, например полупроницаемую мембрану. Набухающий эксципиент набухает в присутствии воды или общей воды организма, которая проникает через покрытие и создает механическое давление внутри второго компонента, что приводит к разрыву или разламыванию покрытия и открытию системы, например, подобно крышке коробки. Набухающий эксципиент также может действовать как осмотический агент, втягивая воду во второй компонент. Толщина покрытия является одним из параметров, который контролирует время задержки, при этом чем больше толщина покрытия, тем больше время задержки.
Следует отметить, что понятие "разрыв" предпочтительно относится к образованию брешей, но оно также может относиться к любой пленочной системе, которая быстро (например, в течение 30 мин или менее) растворяется или исчезает, или изменяет свои свойства, позволяя выходить действующему веществу.
Другим объектом является композиция с контролируемым высвобождением, в которой, например, из второго компонента доза действующего вещества высвобождается после определенного времени запаздывания, при этом действующее вещество высвобождается через 6-12 ч, например 8 ч после приема внутрь.
Согласно важному варианту осуществления изобретения второй компонент может иметь покрытие, состоящее из двух пленок. При создании изобретения установлено, что с помощью этого варианта осуществления можно получать менее вариабельные времена запаздывания.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ядро, содержащее фармакологически активный агент, и покрытие, причем покрытие включает внешнюю пленку и внутреннюю пленку, где внутренняя пленка имеет форму мембраны, полупроницаемой для воды или общей воды организма.
Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая ядро, содержащее ривастигмин в качестве фармакологически активного агента, и покрытие, причем покрытие включает внутреннюю пленку и внешнюю пленку, например, проницаемую для воды или общей воды организма.
И еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция, из которой высвобождение происходит в виде двух импульсов, включающая указаннную выше композицию, например, в сочетании с указанным первым компонентом.
Первая (внутренняя) пленка, например, может иметь непосредственный контакт с вторым компонентом (обозначен выше как "ядро") и предпочтительно представляет собой полупроницаемую мембрану. Вторая пленка (внешняя) может быть полупроницаемой (например, она позволяет проходить, например, воде или действующему веществу в одном направлении) или проницаемой. В этом варианте осуществления используемые пленки могут быть, например, в 2-5 раз тоньше, чем пленка, используемая в варианте осуществления, предусматривающем использование одной пленки. Такая композиция может обеспечивать, если это требуется, более длительные времена задержки для второго компонента в сочетании с хорошим высвобождением второй дозы действующего вещества. Кроме того, она обладает определенными преимуществами, например, в этом случае может быть уменьшено количество используемого покрытия.
Понятие "первый компонент" обозначает компонент, обладающий способностью высвобождать немедленно или контролируемым образом, например реализовывать пролонгированное высвобождение первой терапевтически эффективной дозы действующего вещества, когда указанный первый компонент вступает в контакт с водой или общей водой организма.
Понятие "второй компонент" обозначает компонент, обладающий способностью высвобождать немедленно или контролируемым образом, например реализовывать пролонгированное высвобождение второй терапевтически эффективной дозы действующего вещества, когда указанный второй компонент вступает в контакт с водой или общей водой организма.
Понятие "полупроницаемая мембрана" обозначает мембрану, позволяющую проходить воде (или общей воде организма) в ядро, содержащее действующее вещество, покрытое указанной мембраной, и препятствует выходу растворенного действующего вещества из ядра.
Понятие "пленка", "пленочное покрытие" или "мембрана" обозначает, если не указано иное, покрытие, нанесенное на компонент ядра, т.е. на первый или второй компонент.
Понятие "время задержки" или "время запаздывания" обозначает промежуток времени между введением композиции и высвобождением эффективной дозы действующего вещества из первого или второго компонента.
Специалисту в данной области должно быть очевидно, что различные профили в плазме могут быть получены путем изменения, например:
- состава первого и/или второго компонента(ов), например, природы и количества эксципиентов и/или действующих(его) веществ(а),
- времени задержки,
- типа полупроницаемой и/или неполупроницаемой мембраны,
- скорости и характеристики начала высвобождения действующего вещества (например, быстрого, медленного, экспоненциального, логарифмического, линейного), которые могут зависеть от скорости разрыва мембраны.
Композиции по изобретению можно применять для введения широкого разнообразия действующих веществ.
Композиция по изобретению может содержать, например, водорастворимые, а также водонерастворимые твердые ингредиенты, обладающие фармацевтической активностью, которые могут представлять собой неорганические или, прежде всего органические действующие вещества, и которые предназначены для применения согласно соответствующим показаниям, такие как аналгетики, жаропонижающие средства, противоревматические средства, седативные средства, гипнотические агенты, противоэпилептические средства, депрессанты и стимуляторы, анестезирующие средства, нейролептические аналгетики, антигистаминные средства, гипотензивные средства, антикоагулянты, противотромботические агенты, психофармакологические агенты, психолептические средства, химиотерапевтические агенты, например антибиотики, сульфонамиды, противотуберкулезные агенты (туберкулостатические средства) или также химиотерапевтические агенты против тропических инфекций, диуретики, спазмолитические средства, сердечно-сосудистые средства, например симпатомиметики, гипотензивные средства, стимуляторы сердечной деятельности, например сердечные гликозиды и дигиталоиды, парентеральные терапевтические средства, содержащие сахар, аналептики, действующие на центральную нервную систему, гериатрические агенты, тонолитики (для полосатых мышц), средства против болезни Паркинсона, цитостатические агенты, иммунодепрессанты, тонизирующие средства и витамины, указанные у В. Helwig (Moderne Arzneimittel), 1980.
В качестве твердого действующего вещества, применяемого согласно изобретению, можно использовать антибиотики, такие как пенициллин, тетрациклин, хлортетрациклин, бацитрацин, нистатин, стрептомицин, неомицин, полимицин, грамицидин, окситетрациклин, хлорамфеникол, эритромицин, рифампицин, цефазолин, цефокситин, цефсулодин, цефотиам и мефоксин, и химиотерапевтические агенты, такие как сульфаметазин, сульфамеразин, сульфаметизол и сульфизоксазол. Кроме того, в качестве твердого действующего вещества в водорастворимой или в водонерастворимой форме можно использовать седативные средства и гипнотические агенты, такие как хлоральгидрат, пентабарбитал, фенобарнитал, секобарбитал, кодеин и карбромал, сердечные гликозиды и дигиталоиды, такие как дигитоксин и дигоксин, симпатомиметики, такие как эпинефрин.
В качестве твердого действующего вещества в водорастворимой или в водонерастворимой форме, применяемого согласно изобретению, можно, в частности, использовать жаропонижающие средства, аналгетики и противоревматические средства, такие, например, как пропифеназон, аминофеназон, аспирин (ацетилсалициловая кислота (АСК)), антипирин, метилнифеназин, меламинсульфон, сульфеназон, фенацетин, пентазоцин, лактофенин, парацетамол, хинин, флуфенамовая кислота, мефенамовая кислота, толфенамовая кислота, меклофенамовая кислота, нифлумовая кислота, клониксин или клониксидин, флуниксин, ибупрофен, супрофен, кетопрофен, фенопрофен, пирпрофен, диклофенак, ибуфенак, проктиковая кислота, напроксен, циклопрофен, толметин, клопирак, тиапрофеновая кислота, оксапрозин, фенклозовая кислота, фентиазак, клиданак, фенклонак, фенопрофен, флурбипрофен, карпрофен, сулиндак, цинметацин, фенбутен, этодолак, бутифуфен.
Наиболее предпочтительно в качестве твердого действующего вещества в водорастворимой или в водонерастворимой форме, применяемого согласно изобретению, можно использовать психофармакологические агенты, например нейролептики, антидепрессанты, тимолептики, тимеретические лекарства и транквилизаторы, такие как тиоридазин, имипрамин, дезимипрамин, кломипрамин, кетимипрамин, опипрамол, амитриптилин, нортриптилин, резерпин, аромазин, хлорпромазин, флуопромазин, метопромазин, тримепразин, диэтазин, прометазин, аминопромазин, мепазин, пипамазин и мапротилин.
Кроме того, в качестве твердого действующего вещества можно использовать гипотензивные средства, такие как окспренолол и метопролол.
В предпочтительном варианте осуществления композицию по настоящему изобретению используют для введения ривастигмина (Exelon®), который применяют при лечении пациентов с деменцией типа Альцгеймера от слабой до средней тяжести, также известной как болезнь Альцгеймера.
Ривастигмин можно вводить в форме битартрата (бта) в виде стандартной дозируемой формы, например в виде капсулы с очень быстрым высвобождением, в дозе от 0,5 до 6 мг дважды в день.
Имеется ограниченный объем данных о биофармацевтических свойствах ривастигмина при введении людям, в частности известно, что он быстро и полностью адсорбируется. При создании изобретения было установлено, что он метаболизируется в основном путем гидролиза с помощью эстераз, например, ацетил- и бутирилхолинэстеразы, и его время полужизни в плазме составляет 1 ч. Он подвергается досистемному и системному метаболизму. При создании изобретения было установлено, что можно получать композиции с пролонгированным высвобождением ривастигмина, обладающие предпочтительными свойствами, например лучшей переносимостью. Соответствующий тест можно проводить на голодных beagle-собаках.
Согласно настоящему изобретению ривастигмин можно применять в форме свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно применяют битартрат (бта).
На основе композиции по изобретению можно приготавливать фармацевтические формы для введения перорально один раз в день, предназначенные для пациентов, которым необходимо принимать более одной дозы действующего вещества в день, например, через определенные промежутки времени, что упрощает их лечение. Такие композиции позволяют улучшать переносимость, например, ривастигмина и вследствие этого применять более высокую начальную дозу и вводить уменьшенные дозы меньшее количество раз.
Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая ривастигмин, приготовленная таким образом, чтобы при пероральном введении терапевтически эффективная доза ривастигмина высвобождалась только через 6 ч (такие композиции ниже в настоящем описании также обозначаются как фармацевтические композиции по настоящему изобретению).
Еще одним объектом изобретения является композиция, позволяющая после однократного перорального введения дважды высвобождать терапевтически эффективную дозу ривастигмина через различные интервалы времени (такие композиции ниже в настоящем описании также обозначаются как фармацевтические композиции по настоящему изобретению).
В предпочтительной композиции по изобретению первая терапевтически эффективная доза ривастигмина высвобождается через 3-4 ч после приема внутрь, а затем вторая терапевтически эффективная доза ривастигмина высвобождается через 6-12 ч, предпочтительно через 8-10 ч после приема внутрь.
Первый компонент можно получать, например, общепринятыми методами, позволяющими обеспечить требуемые характеристики контролируемого высвобождения. Он может быть приготовлен в твердой форме, например в виде таблетки (например, матриксной таблетки), частиц, имеющих покрытие (например, нонпареллей) или пеллетов, например пеллетов, имеющих покрытие.
В одном из вариантов осуществления первого компонента действующее вещество заключают в гидрофильную субстанцию, образующую гелеобразное вещество при контакте с водой, на долю которой, например, может приходиться от 10 до 50%, например 15-45% в пересчете на массу первого компонента, при этом он может, например, иметь форму композиции в виде таблетки с контролируемым высвобождением, например, матриксной таблетки.
Можно применять гидрофильные гелеобразующие вещества, обычно применяемые в композициях для таблеток, существует обширная литература, посвященная пригодным для этой цели соединениям, см., в частности, справочники Fiedler "Lexicon der Hilfstoffe", 4-е изд., ECV, Aulendorf, 1996 и "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade и Weller (ред.) (1994), содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпочтительные гидрофильные гелеобразующие вещества, которые можно применять для первого компонента, представляют собой одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей природные, частично или полностью синтетические анионные или предпочтительно неионные гидрофильные смолы, модифицированные производные целлюлозы или водные протеиновые производные, такие, например, как аравийская камедь, трагакантовая камедь, камедь рожкового дерева, гуаровая камедь, камедь карайи, агар, пептин, каррагенин, растворимые и нерастворимые альгинаты, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиполиметилен, желатин. Предпочтительными являются различные виды целлюлозы, которые включают метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и, прежде всего, гидроксипропилметилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу натрия.
Наиболее предпочтительные гидрофильные гелеобразующие вещества, которые могут применяться для первого компонента, включают обладающие большой вязкостью гидрофильные набухающие вещества, например, вещества, имеющие вязкость в диапазоне от 10000 до 200000 мП, например от 50000 до 150000 мП, например, 100000 мП. Предпочтительным набухающим веществом, которое может применяться для этой цели, является гидроксипропилметилцеллюлоза, например Methocel, например К100М (имеющая вязкость 2%-ного раствора в воде при 20°С 100000 мП), имеющая содержание метоксила, например, от 15 до 30%, например от 19 до 24%, и содержание гидроксипропоксила, например, от 5 до 15%, например от 7 до 12%. Набухающие вещества с различной вязкостью могут быть получены согласно методам, описанным в "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade и Weller (ред.) (1994).
Массовая доля гидрофильных гелеобразующих веществ в композиции может составлять от 10 до 50%, например от 25 до 50%, предпочтительно 40%.
Указанный первый компонент может содержать от 3 до 20%, например от 5 до 15%, например от 6 до 13 мас.% действующего вещества, например, битартрата (бта) ривастигмина.
Может оказаться целесообразным включать в состав первого компонента в качестве разбавителя для таблетки по крайней мере еще один растворимый или нерастворимый фармацевтический эксципиент, такой как сульфат кальция, фосфат кальция, лактоза, маннит, сахароза. Например, может быть включена микрокристаллическая целлюлоза в виде гранулированного порошка и/или тонкоизмельченного порошка, например, в количестве от 10 до 50%. Например, тонкоизмельченный порошок микрокристаллической целлюлозы может присутствовать в количестве от 20 до 50%, например от 30 до 40% в пересчете на массу первого компонента, а гранулированный порошок микроцеллюлозы может присутствовать в количестве от 10 до 40%, например от 20 до 30% в пересчете на массу первого компонента.
Может присутствовать по крайней мере одно вещество, улучшающее скольжение, например, диспергированный диоксид кремния, тальк, в количестве от 0,1 до 1% в пересчете на массу первого компонента, а также может присутствовать по крайней мере один замасливатель для таблеток, например стеарат магния, стеариновая кислота, гидрогенизированное касторовое масло, полиэтиленгликоль, в количестве от 0,1 до 1%, предпочтительно 0,5%, в пересчете на массу первого компонента.
Например, в рассматриваемом конкретном варианте осуществления первый компонент может иметь приведенные ниже характеристики высвобождения действующего вещества, например ривастигмина, в воде или в искусственных желудочных соках (например, в 0,1 н. HCl):
Время (мин) | Количество (%) |
30 | 28-35 |
60 | 40-55 |
120 | 58-75 |
180 | 70-90 |
240 | 80-95 |
300 | 88-98 |
360 | >92 |
В другом варианте осуществления первого компонента действующее вещество включают в частицы, имеющие диффузионное покрытие. Покрытие может быть приспособлено для контролируемого высвобождения действующего вещества. Могут использоваться материалы для покрытия, обычно применяемые для нанесения покрытий на композиции. Кроме того, в эти материалы для покрытия могут быть включены связующие вещества, замасливатели, вещества, улучшающие скольжение, стабилизаторы, наполнители или разбавители, поверхностно-активные вещества и т.п. В качестве разрыхлителей следует особо отметить КМЦ-Са, КМЦ-Na, сшитый ПВП (Кросповидон, Полиплаздон или Коллидон XL), альгиновую кислоту, альгинат натрия и гуаровую камедь, наиболее предпочтительными являются сшитый ПВП, Кросповидон, сшитая КМЦ и Ac-Di-Sol.
В качестве связующих веществ, которые можно использовать в этих покрытиях, прежде всего следует отметить полисахариды, например картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, например, продукты, известные под зарегистрированными товарными знаками Avicel®, Filtrak®, Heweten® или Pharmacel®.
Ядра, которые можно использовать для первого компонента, предпочтительно являются инертными и водорастворимыми. Как правило, их диаметр составляет приблизительно от 0,5 до 1,5 мм.
Покрытия, которые можно использовать для первого компонента, могут содержать, например, производное целлюлозы, которое может быть, например, нанесено в виде пленки. Могут применяться обычные целлюлозные покрытия, сведения о которых можно почерпнуть из обширной литературы, посвященной веществам, пригодным для контроля диффузии.
В качестве предпочтительного целлюлозного покрытия для первого компонента можно применять покрытие, содержащее этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу (ниже в настоящем описании обозначена как ГПМЦ).
Этилцеллюлоза предпочтительно имеет молекулярную массу от 10000 до 15000000, например от 50000 до 1000000, например от 75000 до 80000 Да. Предпочтительно целлюлоза замещена приблизительно 2-3 этоксигруппами на единицу сахарида. Предпочтительно содержание в ней этоксигрупп составляет 44-51%.
Используемая в примерах этилцеллюлоза предпочтительно представляет собой этилцеллюлозу N10 фабричной марки Aqualon® N10 (поступающую в продажу от фирмы Dow Chemicals Company).
Гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно имеет вязкость от 1 до 10 сП, например от 2 до 8 сП. Предпочтительно она имеет молекулярную массу от 10000 до 1500000 Да, например от 100000 до 1000000 Да, например, от 300000 до 800000 Да. Целлюлоза предпочтительно замещена этильными и гидроксипропильными группами.
Гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно имеет вязкость от 3 до 5 сП.
Частицы могут иметь диффузионное покрытие, предпочтительно содержащее этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, например, в соотношении от 15:1 до 1:1, например от 9:1 до 1:1, например от 8:1 до 2:1, например от 7:1 до 3:1.
Частицы могут иметь покрытие из лекарства (действующего вещества), предпочтительно содержащее гидроксипропилметилцеллюлозу. Покрытие из лекарства может содержать приблизительно от 50 до 90 мас.% действующего вещества, например ривастигмина, например от 50 до 80 мас.% ривастигмина. Количество лекарства может составлять, например, 3-15% от массы ядра.
Как правило, соотношение покрытия из лекарства и диффузионного покрытия составляет от 3:1 до 1:1.
При необходимости между диффузионным покрытием и покрытием из лекарства может находиться защитное покрытие. Оно может содержать гидроксипропилметилцеллюлозу или этилцеллюлозу. Соотношение защитного покрытия и диффузионного покрытия может, например, составлять от 1:1 до 1:10, например от 1:2 до 1:8.
В пленочном покрытии может присутствовать диоксид кремния, например, в количестве от 10 до 70 мас.%.
В рассматриваемом конкретном варианте осуществления первый компонент может, например, иметь одну или несколько, например, все приведенные ниже характеристики высвобождения действующего вещества, например, ривастигмина, в воде или искусственных желудочных соках (например, в 0,1 н. HCl):
Время (мин) | Количество (%) |
30 | 25-40 |
60 | 45-65 |
120 | 65-85 |
180 | 75-95 |
240 | 75-96 |
300 | 85-97 |
360 | 87-98 |
420 | 90-98 |
480 | 90-99 |
В качестве следующего примера в рассматриваемом конкретном варианте осуществления первый компонент может иметь одну или несколько, например все приведенные ниже характеристики высвобождения действующего вещества, например ривастигмина, в воде или искусственных желудочных соках (например, в 0,1 н. HCl):
Время (мин) | Количество (%) |
30 | 5-25 |
60 | 25-45 |
120 | 50-70 |
180 | 65-80 |
240 | 70-90 |
300 | 75-95 |
360 | 80-90 |
420 | 85-95 |
480 | 85-95 |
В другом варианте осуществления первого компонента действующее вещество включают в пеллеты, например, в экструдированные пеллеты, на которые можно наносить диффузионное покрытие согласно описанному выше методу. Пеллеты могут содержать действующее вещество, например, ривастигмин, в той же форме, которая была описана для частиц. Они могут дополнительно включать указанные выше связующие вещества и такие разбавители, как сульфат кальция, фосфат кальция, лактоза, маннит или сахароза.
В рассматриваемом конкретном варианте осуществления первый компонент может, например, иметь одну или несколько, например все, приведенные ниже характеристики высвобождения действующего вещества, например ривастигмина, в воде или искусственных желудочных соках (например, в 0,1 н. HCl):
Время (мин) | Количество (%) |
30 | 1-40 |
60 | 10-60 |
120 | 40-80 |
180 | 60-90 |
240 | 65-95 |
300 | 70-99 |
360 | 75-99 |
420 | >80 |
Предпочтительно он может иметь следующие характеристики высвобождения:
Время (мин) | Количество (%) |
30 | 1-8 |
60 | 15-25 |
120 | 45-70 |
180 | 75-90 |
240 | 92-95 |
300 | 95-98 |
360 | 97-99 |
420 | >99 |
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, предназначенной для перорального применения, которая содержит терапевтически эффективную дозу ривастигмина и фармацевтически приемлемые эксципиенты, например первый компонент (ниже в настоящем описании также обозначены как фармацевтические композиции по настоящему изобретению).
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для перорального применения, содержащей терапевтически эффективную дозу ривастигмина, при применении которой 50-95%, например, 50-80%, 60-90%, 70-95% ривастигмина высвобождается в воду или общую воду организма, например в искусственные желудочные соки, в течение 3 ч (ниже в настоящем описании также обозначены как фармацевтические композиции по настоящему изобретению).
Время задержки для второго компонента может точно определяться, например:
- типом и количеством водорастворимых эксципиентов в ядре,
- проницаемостью для воды и количеством пленочного(ых) покрытия(й), нанесенного(ых) на второй компонент,
- механической прочностью, например упругостью и прочностью при разрыве пленки,
- типом и количеством набухающего эксципиента, включенного в ядро.
Соответствующее покрытие для второго компонента может представлять собой полупроницаемую мембрану, приспособленную для того, чтобы при применении пропускать воду (при применении в желудочно-кишечных соках) в ядро и препятствовать выходу растворенного действующего вещества из ядра.
Вода проходит через полупроницаемую мембрану со скоростью, которая может определяться составом мембраны. Вода, которая проникла в ядро, растворяет по крайней мере часть действующего вещества. В результате этого возникает осмотическое давление. Чем больше давление, тем большее количество молекул или ионов переходит в раствор до тех пор, пока в нормальных условиях не образуется насыщенный раствор.
В одном из вариантов осуществления после проникновения воды или общей воды организма осмотическое давление, возникновение которого также индуцирует набухание набухающего эксципиента, может создаваться самим действующим веществом, например ривастигмином. Однако для создания необходимого осмотического давления можно добавлять водорастворимый носитель. Таким образом, осмотическое давление, необходимое для реализации функции второго компонента, может быть достигнуто за счет того, что общая вода организма, поступающая для того, чтобы сбалансировать осмотический градиент, вызывает требуемое набухание набухающего эксципиента (разрыхлителя) и по истечении определенного времени задержки приводит к разрыву или разламыванию пленочного покрытия, что позволяет высвободиться действующему веществу. Путем необязательного добавления в ядро таблетки водорастворимого носителя второй компонент можно получать в форме, практически независящей от значения рН, т.е. независящей от концентрации водородных ионов и гидроксильных ионов и/или независящей от других ионов, таких как фосфатные ионы, а также от ферментов, присутствующих, например, в пищеварительном тракте.
Полупроницаемые мембраны, пригодные для пленочного слоя, включают полупроницаемые мембраны, описанные в литературе, например, в патентах US 3916899 и 3977404, через которые проходит вода (общая вода организма), но не проходит растворенное действующее вещество, и которые, таким образом, пригодны для создания осмоса. Например, могут применяться мембраны, созданные искусственным путем, которые состоят из ацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, ацетата агара, ацетата амилозы, этилкарбамата ацетата целлюлозы, фталата ацетата целлюлозы, метилкарбамата ацетата целлюлозы, сукцината ацетата целлюлозы, диметиламиноацетата ацетата целлюлозы, этилкарбамата ацетата целлюлозы, хлорацетата ацетата целлюлозы, этилоксалата ацетата целлюлозы, метилсульфоната ацетата целлюлозы, бутилсульфоната ацетата целлюлозы, простого эфира целлюлозы, пропионата ацетата целлюлозы, диэтиламиноацетата ацетата целлюлозы, октата ацетата целлюлозы, лаурата ацетата целлюлозы, метилцеллюлозы, ацетат-пара-толуолсульфоната целлюлозы, гидроксилированного этиленвинилацетата, бутирата ацетата целлюлозы и других производных ацетата целлюлозы. Другими пригодными полупроницаемыми мембранами также являются мембраны, состоящие из гидроксипропилметилцеллюлозы и полимерных эпоксидов, сополимеров алкиленоксида и простого алкилглицидилового эфира, производных полигликолей или полимера молочной кислоты и других их производных. Кроме того, также могут применяться смеси, например водонерастворимые акрилаты, например сополимер этилакрилата и метилметакрилата.
В целом, для получения пленки для второго компонента пригодны все известные из литературы полупроницаемые мембраны, которые обладают способностью пропускать воду.
Нанесение покрытия, например, на таблетки, например на прессованные таблетки, частицы ядра или пеллеты, в виде пленки, представляющей собой полупроницаемую мембрану требуемой толщины, можно осуществлять в псевдоожиженных слоях, чанах для нанесения покрытий или покрытие можно наносить с помощью, например, таблетирующих машин (таблетка с покрытием, нанесенным сухим способом).
Второй компонент также может быть, например, заключен в капсулу, например в желатиновую капсулу, содержащую действующее вещество, например, ривастигмин, набухающий эксципиент, необязательно содержащую водорастворимый носитель и другие эксципиенты, такие как замасливатели и агенты с пролонгированным высвобождением в порошкообразной форме, и на нее можно наносить пленочное покрытие, представляющее собой полупроницаемую мембрану.
Соответствующие пленки, которые могут применяться в качестве второго покрытия для второго компонента, включают мембраны, которые могут быть проницаемыми или полупроницаемыми для воды или общей воды организма, например, мембраны для пролонгированного высвобождения, описанные в литературе. Это второе пленочное покрытие можно наносить таким же образом, как и первую пленку.
Предпочтительное второе пленочное покрытие для второго компонента состоит из этилцеллюлозы, например этилцеллюлозы фабричной марки Aqualon® N10 (поступающей в продажу от фирмы Dow Chemicals Company).
Второе пленочное покрытие можно наносить, например, путем опрыскивания раствором, содержащим этилцеллюлозу и ГПМЦ, имеющую вязкость 5 сП, в массовом соотношении, например, от 15:1 до 1:1, например от 9:1 до 1:1, например от 8:1 до 2:1, например от 7:1 до 3:1. Согласно альтернативному варианту второе пленочное покрытие может иметь соотношение приемлемых полимеров, например этилцеллюлозы и ГПМЦ, например от 3:1 до 1:1, например от 2:1 до 1:1, например 1,5:1.
Этилцеллюлоза предпочтительно имеет молекулярную массу от 10000 до 15000000, например от 50000 до 1000000, например от 75000 до 80000 Да. Предпочтительно целлюлоза замещена приблизительно 2-3 этоксигруппами на единицу сахарида. Предпочтительно содержание этоксигрупп в ней составляет 44-51%.
Гидроксипропилметилцеллюлоза предпочтительно имеет вязкость от 1 до 10 сП, например от 2 до 8 сП, предпочтительно 3 сП или 5 сП. Предпочтительно она имеет молекулярную массу от 10000 до 1500000 Да, например, от 100000 до 1000000 Да, например от 300000 до 800000 Да. Целлюлоза предпочтительно замещена этильными и гидроксипропильными группами.
В предпочтительном варианте осуществления массовое соотношение первой и второй пленки, нанесенных на второй компонент, составляет от 20:1 до 1:5, например от 15:1 до 1:1, например от 10:1 до 2:1.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения толщина пленки для второго компонента может составлять от 50 до 800 микрометров (мкм), например от 100 до 600 мкм. Для второго компонента, имеющего покрытие из одной пленки, предпочтительная толщина пленки составляет 300-500 мкм, например 350-400 мкм. Для второго компонента, имеющего покрытие из двух пленок, предпочтительная толщина пленочного покрытия составляет 100-300 мкм, например 150-200 мкм.
Природа и количество эксципиентов и действующего вещества второго компонента (за исключением пленочного (ых) покрытия(й), которое(ые) подлежит(ат) разрыву) могут быть такими же, что и для первого компонента, или могут отличаться от них.
Пригодными набухающими эксципиентами или разрыхлителями для второго компонента могут служить инертные вещества, которые быстро набухают при контакте с водными жидкостями, например альгиновая кислота и ее производные, агар-агар, целлюлоза, такая как микрокристаллическая или тонкоизмельченная целлюлоза, метилцеллюлоза, сшитая карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметиловый крахмал, модифицированный крахмал, сшитый поливинилполипирролидон, коллоидный диоксид кремния, полимеры с большой молекулярной массой, включающие этиленоксидные звенья, бентонит, Veegum, монтмориллонит, высушенная мякоть цитрусовых, ксиланы, а также катиониты и аниониты, такие как холестирамины.
Другими эксципиентами, которые можно использовать для создания или индуцирования осмоса в процессе набухания второго компонента, являются водорастворимые носители (индуцирующие осмос вещества), например вещества, которые не раздражают слизистые мембраны желудка или кишечника, например неорганические или органические соли, такие как хлорид натрия, вторичный кислый фосфат натрия, нитрат натрия и ацетат натрия, или также кислоты, такие как винная, лимонная или также янтарная кислота, а также сахара, прежде всего, например, маннит, глюкоза, фруктоза, лактоза и производные декстрана с различными молекулярными массами. Количество носителя может варьироваться от количества, составляющего определенную часть количества используемого ривастигмина, до количества, превышающего его во много раз.
Замасливателями, которые необязательно могут служить в качестве дополнительного эксципиента для второго компонента, могут являться, например, стеарат магния, кремниевый аэрогель, тальк, стеариновая кислота, гидрогенизированное касторовое масло, полиэтиленгликоль (ПЭГ).
Необязательные добавки для второго компонента могут представлять собой, например, антиоксиданты, например а-токоферол или бутилированный гидрокситолуол (БГТ).
Необязательные добавки для пленочного покрытия второго компонента могут представлять собой, например, пигменты, такие как окрашенные оксиды железа или диоксид титана, и/или корригенты, например подслащивающие вещества, например сахарин, цикламат натрия или сахар.
Предпочтительно второй компонент содержит (в мас.%), например:
Ядро | |
ривастигмин бта | 0,5-25% |
хлорид натрия | 10-35% |
Avicel PH 102 | 5-25% |
ПВПП-XL | 20-70% |
α-токоферол | 0,01-5% |
аэросил 200 | 1-15% |
стеарат магния | 0,1-5% |
Первое покрытие | |
ацетат целлюлозы | 1-20% |
ГПМЦ | 0,1-1% |
Второе покрытие | |
этилцеллюлоза | 0,5-10% |
ГПМЦ | 0,1-2% |
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ядро, покрытое двумя пленками, причем первая внутренняя пленка, которая является полупроницаемой для воды или общей воды организма, нанесена непосредственно на указанное ядро и состоит из ацетата целлюлозы, например ацетата целлюлозы Е320 или 398-10, а вторая внешняя пленка, которая является проницаемой для воды или общей воды организма, состоит из этилцеллюлозы, например этилцеллюлозы N10.
Рассматриваемые ядра, содержащие действующее вещество, например ривастигмин, и эксципиенты, могут представлять собой, например, прессованные таблетки, капсулы и пеллеты, обычно применяемые в области приготовления галеновых форм, и их можно приготавливать известными методами. Например, таблетируемую массу можно получать путем смешения действующих веществ, разрыхлителя и необязательно других эксципиентов, таких как носители, замасливатели, и при необходимости дополнительных эксципиентов, требуемых для пролонгированного высвобождения. Изготовление прессованных таблеток и пеллетов можно осуществлять, например, с использованием таблетирующих машин, которые, как известно, применяются для изготовления, например, круглых и продолговатых прессованных таблеток и пеллетов, а заполнение капсул можно осуществлять с использованием известных машин для заполнения капсул.
Применяемые эксципиенты для пролонгированного высвобождения могут представлять собой практически водонерастворимые эксципиенты или их смеси, например липиды, в том числе, жирные спирты, например цетиловый спирт, стеариловый спирт и цетостеариловый спирт; глицериды, например моностеарат глицерина или смеси моно-, ди- и триглицеридов растительных масел; гидрогенизированные масла, такие как гидрогенизированное касторовое масло или гидрогенизированное хлопковое масло; воски, например пчелиный воск или карнаубский воск; твердые углеводороды, например парафин или минеральный воск; жирные кислоты, например стеариновую кислоту; определенные производные целлюлозы, например этилцеллюлозу или ацетилцеллюлозу; полимеры или сополимеры, такие как полиалкилены, например полиэтилен, поливиниловые производные, например поливинилхлорид или поливинилацетат, а также сополимеры винилхлорида и винилацетата и сополимеры с кротоновой кислотой, или полимеры и сополимеры акрилатов и метакрилатов, например сополимеры этилакрилата и метилметакрилата.
Для получения требуемого результата специалист в данной области может применять эксципиенты, отличные от приведенных выше. Необходимые сведения можно почерпнуть из обширной литературы, посвященной пригодным эксципиентам, см., в частности, справочники Fiedler "Lexicon der Hilfstoffe", 4-е изд., ECV, Aulendorf, 1996 и "Handbook of Pharmaceutical Excipients" Wade и Weller (ред.) (1994), содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Как уже было отмечено, процесс высвобождения, который требуется осуществлять через различные интервалы времени, может точно контролироваться с помощью состава композиции и толщины слоя покрытия (пленки), используемого для второго компонента, механической прочности и упругости и необязательно за счет количества и характеристик набухания набухающего или разрыхляющего агента.
Второй компонент по изобретению, например с одним пленочным покрытием, может, например, иметь одну или несколько, например все, приведенные ниже характеристики высвобождения в воде:
Время (мин) | Количество (%) |
0 | 0-1 |
120 | 0-1 |
180 | 0-1 |
240 | 0-85 |
300 | 0-97 |
360 | >99,5 |
Второй компонент по изобретению, например с двумя пленочными покрытиями, может, например, иметь одну или несколько, например все, приведенные ниже характеристики высвобождения в воде:
Время (мин) | Количество (%) |
0 | 0-1 |
120 | 0-1 |
180 | 0-1 |
240 | 0-85 |
300 | 0-97 |
360 | 0-99,5 |
420 | 0-100 |
480 | 70-100 |
540 | 75-100 |
600 | 85-100 |
660 | 90-100 |
720 | >50 |
После разрыва в течение 30 мин может произойти высвобождение 85% или более, например 90%, действующего вещества, содержащегося во втором компоненте.
Фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно содержит от 0,5 до 25%, например от 1 до 10%, например от 2 до 5%, ривастигмина в пересчете на массу всей композиции.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут применяться в соответствии с известными показаниями для конкретного включенного в них действующего вещества.
Точные величины доз действующего вещества и композиции, подлежащей введению, зависят от многочисленных факторов, например от состояния, подлежащего лечению, требуемой продолжительности лечения и от скорости высвобождения действующего вещества.
Требуемое количество действующего вещества и скорость его высвобождения можно определять, например, на основе известных методов in vitro или in vivo, позволяющих определить, как долго концентрация конкретного действующего вещества сохраняется в плазме крови на уровне, достаточном для оказания терапевтического действия.
Например, для ривастигмина могут применяться дозы, составляющие от 1 до 12 мг действующего вещества в день для млекопитающего, например человека, весом 70 или 75 кг и для стандартных животных-моделей. Неожиданно высокую переносимость ривастигмина, обеспечиваемую композициями, можно продемонстрировать в стандартных опытах на животных и с помощью клинических испытаний.
Фармацевтические композиции по изобретению вводят, например, перорально один раз в день, если присутствуют две дозы действующего вещества, и дважды в день, если присутствует доза второго действующего вещества.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение действующего вещества, например ривастигмина, и указанных выше эксципиентов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пациентов, например, с деменцией типа Альцгеймера от слабой до средней тяжести, путем перорального введения один раз в день.
Изобретение более подробно поясняется с помощью приведенных ниже примеров, не ограничивающих его объем. Если не указано иное, все проценты представляют собой мас.%. Температуры даны в градусах Цельсия.
Приготовление первого компонента
Первый компонент можно приготавливать обычным образом путем смешения ингредиентов. Ниже приведены примеры конкретных форм первого компонента, позволяющих получить различные профили высвобождения содержащегося в нем действующего вещества.
Пример 1: Первый компонент в форме матриксной таблетки
Образующаяся смесь может иметь форму порошка, который может быть спрессован с получением таблетки в обычных таблетирующих машинах при давлениях, например, от 2000 до 16000 фунтов/кв. дюйм.
А. Приготовление гранулята
Ингредиенты
- ривастигмин, например, бта,
- микрокристаллическая целлюлоза, например, в виде тонкоизмельченного порошка,
- очищенная вода для растворения лекарственной субстанции.
Ривастигмин бта растворяют в очищенной воде, составляющей от 10 до 20%, например 16,3%, в пересчете на массу всего гранулята, и раствор перемешивают до тех пор, пока он не станет прозрачным. Может использоваться смеситель с перекрещивающимися лопастями, например, при скорости вращения 150-200 об/мин, например 180 об/мин, в течение 10-20 мин, например 15 мин.
Тонкоизмельченную порошкообразную микрокрокристаллическую целлюлозу просеивают, например, с помощью ручного сита или вибрационного сита, снабженного сеткой, имеющей размер отверстий, например, 1600 мкм и диаметр проволоки, например, 500 мкм, в емкость, например, смесителя с большими сдвиговыми усилиями типа Collette Gral® 10.
Порошок подвергают мокрой грануляции в смесителе с большими сдвиговыми усилиями при положении регулятора смесителя I и положении регулятора ножа I вместе с водным раствором лекарственной субстанции (жидкость для грануляции), которую добавляют со скоростью 0,5-1 л/мин, например 0,75 л/мин.
Сосуд для растворения (используемый для приготовления жидкости для грануляции) промывают очищенной водой и промывочную жидкость добавляют в смеситель при положении регулятора смесителя I и положении регулятора ножа I со скоростью 0,5-1 л/мин, например 0,75 л/мин.
Затем регулятор ножа переводят в положение II и осуществляют перемешивание в течение приблизительно 1 мин. Прекращают процесс грануляции и очищают стенку сосуда смесителя типа Collette Gral®. Мокрый гранулят перемешивают в течение еще одной минуты при положении регулятора смесителя I и положении регулятора ножа II.
Затем мокрый гранулят сушат, например, путем его переноса из смесителя с большими сдвиговыми усилиями в сушильный чан с псевдоожиженным слоем, и подводят воздух с температурой на входе от 40 до 60°С, например 50°С, до достижения величины ПП (потеря плотности), равной 2,5-5,0% (соответствующей температуре продукта приблизительно 31°С).
Затем высушенный гранулят размалывают, например, пропуская его через вибратор, снабженный ситом (например, с размером отверстий 800 мкм и диаметром проволоки 320 мкм), в конейнер смесителя со свободным перемешиванием (например, типа Turbula® T10A).
Б. Приготовление смеси для таблеток
Ингредиенты
- гидроксипропилметилцеллюлоза К100М,
- микрокристаллическая целлюлоза, например гранулированный порошок,
- высокодисперсный диоксид кремния.
Микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) в виде гранулированного порошка, гидроксипропилметилцеллюлозу и высокодисперсный диоксид кремния можно перемешивать вручную в пластиковой емкости или в смесителе со свободным перемешиванием в течение приблизительно 2 мин. Диоксид кремния может быть диспергирован в ГПМЦ и МКЦ для уменьшения любого обеспыливания на следующей стадии просеивания.
Предварительную смесь можно просеять, пропуская ее через сито (или вибрационное сито). Используемый размер отверстий может составлять, например, 800 мкм, а диаметр проволоки - 320 мкм.
Сухую предварительную смесь можно переносить в сосуд смесителя со свободным перемешиванием (например, типа Turbula® Т10А) и смешивать с гранулятом в течение 100 оборотов, например, при скорости 20 об/мин в течение 5 мин.
Стеарат магния можно предварительно смешивать вручную приблизительно с 10 частями сухой предварительной смеси в пластиковом мешке или в смесителе со свободным перемешиванием в течение приблизительно 2 мин. Стеарат магния можно диспергировать для того, чтобы избежать какой-либо повторной агломерации после последующей стадии просеивания.
Предварительную смесь можно просеивать, например, путем пропускания ее вручную через сито (или вибрационное сито). Используемый размер отверстий может составлять, например, 800 мкм, а диаметр проволоки - 320 мкм.
Сухую предварительную смесь, содержащую стеарат магния, переносят, например, в сосуд смесителя со свободным перемешиванием (например, типа Turbula® T10A), содержащий остаток предварительной смеси, и всю смесь для таблеток смешивают с гранулятом в течение 100 оборотов, например, при скорости 20 об/мин в течение 5 мин.
В. Таблетирование
Таблетки формуют путем прессования, например, с помощью таблетирующей машины с одним эксцентрическим пуансоном (например, типа Comprex®) или роторного таблетировочного пресса (например, типа Betapress®, Korsch® PH250) с использованием, например, пуансонов диаметром 6 мм (круглых, выпуклых, со скошенными углами).
Примеры первого компонента, не ограничивающие объем изобретения, которые можно приготавливать согласно описанному выше процессу, приведены в следующей таблице:
Композиция № | 1 | 2 | 3 | |
ривастигмин бта (мг) | 7,2 | 7,2 | 7,2 | |
микрокристаллическая целлюлоза в виде тонкоизмельченного порошка (мг) | 25,95 | 25,95 | 25,95 | |
гидроксипропилметилцеллюлоза К100М (мг) | 18,75 | 22,50 | 30,05 | |
микрокристаллическая целлюлоза в виде гранулированного порошка (мг) | 22,35 | 18,60 | 11,05 | |
стеарат магния (мг) | 0,375 | 0,375 | 0,375 | |
высокодисперсный диоксид кремния (мг) | 0,375 | 0,375 | 0,375 | |
общая масса | 75 мг | 75 мг | 75 мг |
Композиции № 1, 2 и 3 при растворении в воде характеризуются следующим профилем высвобождения:
Композиция 1:
Время (мин) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
Высвобождение лекарства (%) | 29,3 | 42,6 | 60,5 | 73,3 | 82,6 | 89,4 | 93,5 | 96,4 | 97,8 |
Композиция 2:
Время (мин) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
Высвобождение лекарства (%) | 33 | 51,9 | 72,6 | 84,5 | 92,3 | 96,8 | 98,9 | 99,9 | 100 |
Композиция 3:
Время (мин) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
Высвобождение лекарства (%) | 32,1 | 46 | 64,3 | 77.6 | 85,5 | 91,7 | 95,1 | 97,2 | 97,8 |
Пример 2: Первый компонент в форме частиц с покрытием
Протокол приготовления раствора для нанесения пленки приведен ниже. Не ограничивающий объем изобретения пример композиции, приготовленной согласно этому протоколу, служит для пояснения изобретения.
А. Ингредиенты:
Ингредиенты, необходимые для приготовления растворов для нанесения пленки, приведены в следующей таблице:
Ингредиент | Комментарий | Поставщик |
ривастигмин бта | битартрат ривастигмина | Novartis |
Нонпарелли | сахарные шарики диаметром 0,85-1,0 мм (USP) | H.G. Werner |
ГПМ-целлюлоза 3 | Гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 3 сП | Shin-Etsu Chemicals Co. Ltd. |
Этилцеллюлоза N10 | этилцеллюлоза N10 | Dow Chemicals Company |
ГПМ-целлюлоза 5 | Гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 5 сП | Dow Chemicals Company |
аэросил 200 | высокодисперсный диоксид кремния | Degussa AG |
стеарат магния | - | FACI SRL |
твердые желатиновые капсулы | размер 3, крышка + корпус: ярко-желтые, непрозрачные, тип CONISNAP 6 с выемкой | Capsulgel N.V. |
Б. Получение раствора для нанесения пленки
Проценты (%) даны в пересчете на массу полученного раствора (на количество очищенной воды для 1, 2 и 3).
1. Приготовление водного раствора ГПМЦ (5%)
ГПМЦ с вязкостью 3 сП диспергируют в очищенной воде при перемешивании в течение приблизительно 2 мин в сосуде из нержавеющей стали в смесителе с перекрещивающимися лопастями при 500 об/мин. Раствор перемешивают при 250 об/мин до тех пор, пока он не станет прозрачным (30 мин). Полученному раствору дают выстояться в течение 12 ч в сосуде из нержавеющей стали.
2. Приготовление водного раствора для нанесения пленки, включающего ривастигмин/ГПМЦ
Ривастигмин бта (15-25%) растворяют при перемешивании в растворе ГПМЦ (3-5%) (раствор ривастигмин/ГПМЦ). Полученный раствор перемешивают (приблизительно в течение 15 мин) в сосуде из нержавеющей стали до тех пор, пока он не станет прозрачным (скорость вращения смесителя с перекрещивающимися лопастями: 250 об/мин). Затем диспергируют диоксид кремния (1-3%) в растворе ривастигмин/ГПМЦ, находящемся в сосуде из нержавеющей стали (скорость вращения смесителя с перекрещивающимися лопастями: 250 об/мин). Полученный раствор перемешивают в течение приблизительно 10 мин. При необходимости диоксид кремния можно диспергировать в 2 частях раствора ривастигмин/ГПМЦ с помощью ступки и пестика перед добавлением остальной части раствора.
3. Приготовление водного раствора для нанесения пленки, включающего ГПМЦ
В растворе ГПМЦ с вязкостью 3 сП (3-7%), находящемся в сосуде из нержавеющей стали (скорость вращения смесителя с перекрещивающимися лопастями: 250 об/мин), диспергируют диоксид кремния (1,5-3%). Раствор перемешивают в течение приблизительно 10 мин. При необходимости диоксид кремния можно диспергировать в 2 частях раствора ривастигмин/ГПМЦ с помощью ступки и пестика перед добавлением остальной части раствора.
4. Приготовление органического растворителя
В сосуде из нержавеющей стали (скорость вращения смесителя с перекрещивающимися лопастями: 250 об/мин) смешивают в течение приблизительно 2 мин 94 мас.%-ный этанол и ацетон (см. пропорции в разделе 5).
5. Приготовление органического раствора для нанесения полимерной пленки
Этилцеллюлозу N10 (5-10%) и ГПМЦ с вязкостью 5 сП (0,5-2%) диспергируют в сосуде из нержавеющей стали при перемешивании в течение приблизительно 1 мин в органическом растворителе (ацетон (45-65%) и 94%-ный этанол (35-45%)) в смесителе с перекрещивающимися лопастями со скоростью 500 об/мин и затем перемешивают в сосуде из нержавеющей стали до получения прозрачного раствора в течение приблизительно 30 мин (250 об/мин). Раствору дают выстояться в течение 12 ч.
В. Нанесение покрытия
1. Водное покрытие
Сушилку с кипящим слоем типа Glatt WST 5 (загрузка: приблизительно 1,5 кг) настраивают на требуемую температуру входящего воздуха (60°С) и скорость разбрызгивания 15 г/мин (давление: 2,5 бар) путем вариации перистальтического давления с помощью силиконовой трубки (внутренний диаметр 4,0 мм). Используют колонку типа Wuster (6 дюймов) с двойным соплом (диаметром 1,0-1,2 мм), расположенным в центре основной пластины, которая осуществляет разбрызгивание с помощью струи воздуха, предварительно нагретого до 45°С. Добавляют нонпарелли и поступление воздуха регулируют так, чтобы осуществлять осторожное псевдоожижение нонпареллей при поступлении воздуха со скоростью приблизительно 325 м /ч. Затем раствор ривастигмин/ГПМЦ, полученный на стадии А, сразу распыляют для того, чтобы минимизировать истирание нонпареллями сосуда, сделанного не из нержавеющей стали. Температура продукта составляет приблизительно 45°С.
Затем сосуд из нержавеющей стали и силиконовые трубки промывают раствором ГПМЦ с вязкостью 3 сП (приблизительно 25 г). Для нанесения защитного покрытия разбрызгивают водный раствор ГПМЦ (сначала промывочную жидкость, а затем остальную часть раствора ГПМЦ). После этого промывают сосуд из нержавеющей стали и силиконовые трубки очищенной водой (приблизительно 25 г) и разбрызгивают промывочную воду.
2. Органическое покрытие
Сушилку с кипящим слоем типа Glatt WST 5 (загрузка: приблизительно 1,5 кг) настраивают на требуемую температуру входящего воздуха (50°С) и скорость разбрызгивания 25 г/мин (давление: 2,5 бар) путем вариации перистальтического давления с помощью силиконовой трубки (внутренний диаметр 4,0 мм). Используют колонку типа Wuster (6 дюймов) с двойным соплом (диаметром 1,0-1,2 мм), расположенным в центре основной пластины, которая осуществляет разбрызгивание с помощью струи воздуха. Органический растворитель разбрызгивают для удаления остатка очищенной воды из трубопроводной системы и сопл (для предотвращения кристаллизации этилцеллюлозы (органического раствора для полимерной пленки) в трубках). Температура продукта составляет приблизительно 40°С.
Затем разбрызгивают раствор для получения органической полимерной пленки. Сосуд из нержавеющей стали и силиконовые трубки промывают приблизительно 50 г органического растворителя этанол/ацетон и разбрызгивают промывочную жидкость. Нонпарелли с нанесенным покрытием сушат при температуре воздуха на входе 50°С до тех пор, пока температура продукта не увеличится на 2°С.
Нонпарелли с нанесенным покрытием сушат вручную в полочной сушилке типа Waldner (температура воздуха на входе 30°С) в течение 6 ч для удаления остатка органического растворителя из покрытия и пропускают через сито (размер отверстий 1250 мкм, диаметр проволоки 400 мкм) для удаления агломератов.
3. Приготовление смеси для заполнения капсул
Стеарат магния вручную пропускают через сито с размером отверстий 800 мкм и диаметром проволоки 320 мкм. Затем просеянный стеарат магния смешивают в смесителе со свободным смешением (типа Tubula 101) с пеллетами с нанесенным покрытием в течение 5 мин при 20 об/мин, т.е. в течение 100 оборотов.
4. Заполнение капсул
Смесью для заполнения капсул заполняют твердые желатиновые капсулы (типа CONI-SNAP 6 с выемкой, размер 3) с использованием автоматического устройства для заполнения капсул (типа Zanasi LZ 5). Номинальная масса наполнителя указана выше.
Параметры процесса следующие:
скорость: 3000 НК/ч;
дозатор/поршень:
- размер №4,
- высота: 12-14 мм
разрежение (вакуум): 0,7 бар,
сырьевой бункер: нет.
Г. Приготовление композиции на основе EXELON MR BID 4.5 мг НКР
Композицию приготавливают согласно описанному выше процессу. Ингредиенты указаны в приведенной ниже таблице.
Фаза | Ингредиенты | Масса (мг) | Общая масса (мг) |
|
водный раствор лекарственной субстанции/полимера1,3 (загрузка лекарственной субстанции) | ривастигмин бта | 7,20 | 7.20 | |
гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 3 сП | 1,50 | 1,50 | ||
высокодисперсный диоксид кремния | 0,75 | 0,75 | ||
очищенная вода | 28,50 | 28,50 | ||
водный раствор полимера1,3 (защитное покрытие) | гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 3 сП | 1,5 | 1,5 | |
высокодисперсный диоксид кремния | 0,75 | 0,75 | ||
очищенная вода | 28,50 | 28,50 | ||
органический раствор полимера2,3 (диффузионное покрытие) |
этилцеллюлоза N10 | 4,05 | 7,35 | |
гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 5 сП | 0,45 | 3,15 | ||
94 мас.%-ный этанол | 16,20 | 37,80 | ||
ацетон | 24,30 | 56,70 | ||
1 5%-ный раствор ГПМЦ 2 10%-ный раствор полимер/органический растворитель (60% ацетона, 40% этанола (94 мас.%-ного)) 3 5%-ный избыток (с учетом потери при разбрызгивании) |
Композиция для капсулы Exelon MR BID 4,5 мг НКР
общее количество пленки (в % от теоретического содержимого капсулы (150 мг)) | 3,0 | ||
диффузионное покрытие (этилцеллюлоза:гидроксипропилметилцеллюлоза) | 90:10 | 70:30 | |
фаза | ингредиент | I) | II) |
ядро | нонпарелли (плацебо) | 134,40 | 129,15 |
покрытие 1 (загрузка лекарственной субстанции) | ривастигмин бта | 7,20 | 7,20 |
гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 3 сП | 1,50 | 1,50 | |
высокодисперсный диоксид кремния | 0,75 | 0,75 | |
покрытие 2 (защитное покрытие) | гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 3 сП | 1,50 | 1,50 |
высокодисперсный диоксид кремния | 0,75 | 0,75 | |
покрытие 3 (диффузионное покрытие) | этилцеллюлоза N10 | 4,05 | 7,35 |
гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 5 сП | 0,45 | 3,15 | |
замасливатель | стеарат магния | 0,15 | 0,15 |
общая масса наполнителя | 150,75 | 151,50 | |
Капсулы | CONISNAP размер 3 | 49,00 | 49,00 |
всего (мг) | 199,5 | 200,50 |
Получают следующие профили высвобождения
Время (мин) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 | |
Высвобождение лекарства (% в 0,1 HCl) | I) | 32,5 | 55,1 | 76,4 | 84,1 | 88,0 | 90,6 | 92,4 | 93,8 | 94,9 |
II) | 15,5 | 36,3 | 61,2 | 72,9 | 79,7 | 83,4 | 86,5 | 89,1 | 90,6 |
Д. Величины доз:
Для всех величин доз используют одинаковые нонпарелли с покрытием (с одинаковой загрузкой лекарственной субстанцией). Различные величины доз (1,5-9 мг) получают путем вариации массы наполнителя капсулы, как это указано в приведенной ниже таблице.
Величина дозы | Масса наполнителя капсулы (прибл.) | Размер капсулы |
1,5 мг | 50 мг | 4 |
3,0 мг | 100 мг | 3 |
4,5 мг | 150 мг | 3 |
6,0 мг | 200 мг | 2 |
9,0 мг | 300 мг | 2 |
Для величин доз 6,0 мг, 3,0 мг и 1,5 мг при необходимости можно добавлять нонпарелли в качестве плацебо для того, чтобы оптимизировать степень заполнения капсул.
Пример 3: Первый компонент в форме пеллетов с покрытием
А. Ингредиенты:
- битартрат ривастигмина,
- микрокристаллическая целлюлоза Avicel® PH-101 (фирма FMC Corporation, Филадельфия, США),
- лактоза 200 меш (фирма DMV, Бегел, Нидерланды),
- этилцеллюлоза N10 (фирма Dow Chemicals Company, США),
- гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 5 сП (фирма Dow Chemicals Company, США),
- стеарат магния,
- твердые желатиновые капсулы: размер 3, крышка+корпус: ярко-желтые непрозрачные, CONISNAP® 6 с выемкой (фирма Capsugel N.V.).
Необходимые количества ингредиентов указаны в описании протокола или приведены ниже в разделе Ж.
Б. Приготовление растворов лекарства и растворов для нанесения пленочного покрытия
Указанные в разделах 1, 2 и 3 проценты представляют собой мас.% в пересчете на массу полученного раствора.
1. Приготовление водного раствора ривастигмина
Ривастигмин растворяют при перемешивании в воде, например, в сосуде из нержавеющей стали, и раствор перемешивают, например, в смесителе с перекрещивающимися лопастями в течение приблизительно 15 мин при 250 об/мин до тех пор, пока он не станет прозрачным. Количество воды составляет приблизительно 39% в пересчете на сухую массу ядра, которое приготавливают согласно описанному ниже методу.
2. Приготовление органического растворителя
Этанол (94 мас.%-ный) и ацетон смешивают (ацетон (60%)/94%-ный этанол (40%)) в течение приблизительно 2 мин в сосуде из нержавеющей стали (скорость вращения смесителя с перекрещивающимися лопастями: 250 об/мин).
3. Приготовление органического раствора для нанесения полимерной пленки
Этилцеллюлозу N10 (8%) и ГПМЦ с вязкостью 5 сП (2%) диспергируют в органическом растворителе (90%) путем перемешивания в течение приблизительно 1 мин в сосуде из нержавеющей стали смесителя с перекрещивающимися лопастями (при скорости 500 об/мин). Раствор перемешивают до тех пор, пока он не станет прозрачным, в течение приблизительно 30 мин (при скорости 250 об/мин), например, в сосуде из нержавеющей стали. Раствору дают выстояться в течение 12 ч.
В. Приготовление пеллетов
Лактозу и Avicel® загружают в смеситель типа Collette Gral® (10 или 25 л) и перемешивают в течение 2 мин (медленная скорость вращения, медленная скорость вращения ножа). К смеси Avicel и лактозы, находящейся в смесителе типа Collette Gral®, добавляют раствор ривастигмина при низкой скорости вращения (нож отключен). После внесения раствора лекарства в смеситель типа Collette Gral® в этот же сосуд заливают дополнительное количество воды для промывки. Количество дополнительной воды составляет 18,5% в пересчете на сухую массу ядра. Это дополнительное количество воды вносят в указанную выше смесь при вращении с небольшой скоростью (нож отключен).
Приготовленную как описано выше смесь гранулируют в смесителе типа Collette Gral® в течение 15 мин (низкая скорость вращения, нож отключен). Машину останавливают через 5-минутные интервалы времени и очищают путем соскабливания продукта с стенки сосуда. В последние две или три минуты включают нож с малой скоростью вращения. Полученную таким образом влажную массу экструдируют в виде тонких нитей (параметры: экструдер со сдвоенными шнеками типа Gabler®, размер отверстий сита: 1 мм, скорость вращения шнеков: 50 об/мин, регулировочное положение дозатора машины: 1,8, давление на выдавливаемую массу: 10 бар).
Экструдированную массу подвергают сфероидизации, т.е. превращают в пеллеты порциями по 3 кг (параметры: сфероидизатор типа Wyss Pharmex®, загрузка сфероидизатора: 3 кг, скорость вращения: 870 об/мин, время сфероидизации: 6 мин).
Влажные пеллеты сушат (параметры: сушилка с кипящим слоем типа Aeromatic®, температура воздуха на входе: 60°С, температура на выходе: 47-49°С, сушка до достижения LOD (потеря при сушке) 2,5-3,0%).
Высушенные пеллеты просеивают вручную для удаления агломератов. Весь продукт, пропущенный через сито, собирают для нанесения покрытия (размер отверстий сита: 1600 мкм).
Г. Покрытие
1. Органическое покрытие
Сушилку с кипящим слоем типа Glatt® WST 5 (величина загузки: 1,5 кг) регулируют для достижения температуры воздуха на входе 50°С при объемном расходе 235 м3/ч и скорости рзабрызгивания 25 г/мин (давление: 2,5 бар) путем вариации шлангового насоса с силиконовой трубкой (внутренний диаметр 4,0 мм). Используют колонку типа Wurster (6 дюймов), снабженную двойной распылительной насадкой (диаметром 1,0-1,2 мм), расположенной в центре базовой пластины, которая осуществляет разбрызгивание с помощью подводимого потока воздуха. Разбрызгивают органический растворитель для удаления остатка очищенной воды из системы трубопроводов и сопл (насадков) (для того чтобы предотвратить кристаллизацию этилцеллюлозы (органического раствора для нанесения полимерной пленки) в трубках). Температура продукта составляет приблизительно 40°С.
После этого разбрызгивают органический раствор для нанесения полимерной пленки. Сосуд из нержавеющей стали и силиконовые трубки промывают приблизительно 50 г органического растворителя этанол/ацетон и разбрызгивают промывочную жидкость. Затем пеллеты с нанесенным покрытием сушат при температуре воздуха на входе 50°С до тех пор, пока температура продукта не повысится на 2°С.
Пеллеты с нанесенным покрытием сушат вручную в полочной сушилке типа Waldner® HW 15/2N (температура воздуха на входе: 30°С) в течение 6 ч для удаления всех остатков органического растворителя из покрытия и затем пропускают через сито (размер отверстий сита 1600 мкм и диаметр проволоки 400 мкм) для удаления агломератов.
Д. Приготовление смеси для заполнения капсул:
Стеарат магния пропускают через сито с размером отверстий 800 мкм и диаметром проволоки 320 мкм. Затем просеянный стеарат магния смешивают с пеллетами с нанесенным покрытием в смесителе со свободным перемешиванием (типа Turbula® 101) при скорости 20 об/мин в течение 5 мин, т.е. в течение 100 оборотов.
Е. Заполнение капсул
Смесью для заполнения капсул наполняют пустые оболочки твердых желатиновых капсул (CONI-SNAP® 6 с выемкой, размер 3) с помощью автоматического устройства для заполнения капсул (типа Zanasi® LZ 5). Номинальная масса наполнителя указана выше (параметры процесса: скорость: 3000 НК/ч, дозатор/поршень; размер №4 и высота: 12-14 мм, вакуум: 0,7 бар, бункерное загрузочное устройство: не используется).
Ж. Композиция Exelon MR BID 4.5 мг НКР
Композицию приготавливают согласно описанному выше методу.
Общее количество пленочного покрытия (в % от теоретического содержимого капсулы (150 мг)) - 3,0.
Диффузионное покрытие (этилцеллюлоза:гидроксипропилметилцеллюлоза) 80:20.
Фаза | Ингредиент | масса (мг) |
ядро | ривастигмин бта | 7,20 |
лактоза 200 меш | 60,30 | |
микрокристаллическая целлюлоза (Avicel®) | 67,5 | |
диффузионное покрытие | этилцеллюлоза N10 | 3,24 |
гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью 5 сП | 0,81 | |
замасливатель | стеарат магния | 0,15 |
общая масса наполнителя | 139,20 | |
масса капсулы | CONISNAP® размер 3 | 49,00 |
Всего | 188,20 |
Получают следующий профиль высвобождения:
Время (мин) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 |
Высвобождение лекарства (% в 0,1 н. HCl) | 4,2 | 21,9 | 57,8 | 84,8 | 94,5 | 97,9 | 99,4 | 99,9 |
3. Величина дозы
Для всех величин доз используют одинаковые пеллеты (с одинаковой лекарственной загрузкой). Различные величины доз (1,5-9 мг) получают путем изменения массы наполнителя капсулы, как это указано ниже в таблице.
Величина дозы | Масса наполнителя капсулы (прибл.) | Размер капсулы |
1,5 мг | 46,4 мг | 4 |
3,0 мг | 92,8 мг | 3 |
4,5 мг | 139,2мг | 3 |
6,0 мг | 185,6 мг | 2 |
9,0мг | 278,4 мг | 2 |
Для величин доз 6,0 мг, 3,0 мг и 1,5 мг при необходимости можно добавлять плацебо для пеллетов, чтобы оптимизировать степень наполнения капсул.
Приготовление второго компонента
Второй компонент можно приготавливать обычным образом путем смешения ингредиентов, например, для получения частиц или пеллетов с покрытием, как это описано для первого компонента, и затем путем нанесения одного или нескольких пленочных покрытий, как это описано выше.
Пример 4: Второй компонент в форме матриксной таблетки, имеющей покрытие, состоящее из одной пленки
На второй компонент, содержащий 4,8 мг ривастигмина бта в качестве ривастигмина в прессованном ядре, например в прессованной таблетке, наносят соответствующее пленочное покрытие. Эта система, из которой ривастигмин высвобождается через определенное время после помещения в водную среду, можно получать следующим образом:
А. Приготовление ядра:
Продукт для 5000 ядер готовят следующим образом. 24 г ривастигмина бта растворяют в 1000 г очищенной воды. В смеситель, соединенный с гранулятором, например, типа Diosana®, загружают 400 г полипласдона (сшитого поливинилполипирролидона) и 221 г хлорида натрия. Смесь перемешивают в течение 5 мин, к этой смеси медленно добавляют раствор ривастигмина бта и продвергают мокрой грануляции. Затем влажную массу пропускают через сито с размером отверстий 2 мм и сушат в сушилке с кипящим слоем при 60°С. После сушки гранулы пропускают через сито с размером отверстий 1 мм. Гранулы взвешивают и смешивают с соответствующим количеством силикагеля, например, Aerosil 200®, и микрокристаллической целлюлозой в течение 20 мин в барабанном смесителе (смеситель типа Turbula®) и прессуют, получая как указано выше, ядра общей массой 178 мг каждое. Для этой цели можно использовать таблетировочный пресс с только одним пуансоном, например, типа Kilian ЕКО®, например, с вогнутым пуансоном диаметром 8 мм (R=12).
Б. Приготовление лака для пленки:
На 4000 прессованных ядер наносят покрытие из полупроницаемой пленки (или мембраны), имеющей приведенный ниже состав, с использованием метода псевдоожиженного слоя в потоке воздуха, например, в устройстве типа Glatt-wurster:
ацетат целлюлозы, содержащий 32% ацетила | 139,5 г |
ацетат целлюлозы, содержащий 39,8% ацетила | 145,5 г |
гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) | 15,0 г |
метиленхлорид | 6750 г |
метанол | 750 г |
Пленочное покрытие (полупроницаемое мембранное покрытие) наносят с помощью указанного выше органического лака, содержащего 4% составляющих твердой пленки в смеси растворителей, состоящей из метиленхлорида и метанола. Следует отметить, что вместо метиленхлорида/метанола можно использовать другую смесь растворителей, такую как ацетон/спирт/вода.
На ядра наносят слои пленки различной толщины, т.е. различной массы, например, приблизительно 55 мг/ядро, 70 мг/ядро, 80 мг/ядро или более, обеспечивающие времена задержки, например, 3-4, 5-6 или 7-8 ч, и сушат в потоке воздуха в сушилке с кипящим слоем в течение 48 ч при 40°С.
В. Композиции
1. Ингредиенты | Количество/таблетку (мг) |
полипласдон-XL или кроссповидон | 80,0 |
коллоидный диоксид кремния | 5,0 |
хлорид натрия | 44,2 |
ривастигмин бта | 4,8 |
полипласдон-XL или кроссповидон | 20,0 |
Avicel PH 102 | 23,0 |
стеарат магния | 1,0 |
масса ядра | 178,0 |
ацетат целлюлозы Е320 | 25,52 |
ацетат целлюлозы 398-10 | 26,74 |
ГПМЦ 603 | 2,74 |
общая масса | 233,0 |
2. Ингредиенты | Количество/таблетку (мг) |
полипласдон-XL или кроссповидон | 80,0 |
коллоидный диоксид кремния | 5,0 |
хлорид натрия | 44,2 |
ривастигмин бта | 4,8 |
полипласдон-XL или кроссповидон | 20,0 |
Avicel PH 102 | 23,0 |
стеарат магния | 1,0 |
масса ядра | 178,0 |
ацетат целлюлозы Е320 | 32,48 |
ацетат целлюлозы 398-10 | 34,03 |
ГПМЦ 603 | 3,49 |
общая масса | 248,0 |
Г. Определение профиля высвобождения ривастигмина:
Описанные выше таблетки с пленочным покрытием, имеющие две пленки различной толщины (покрытые пленкой, имеющей различную массу), помещают в химический стакан, содержащий 200 мл деионизированной (обессоленной) воды при 37°С и определяют время, необходимое для разрыва пленки (полупроницаемой мембраны), для двух типов таблеток. Результаты приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1: Высвобождение лекарства (ВЛ) (%) в воду. 50 об/мин, толщина пленки: 55 мг | ||||||
Время (мин) | Ячейка 1 | Ячейка 2 | Ячейка 3 | Ячейка 4 | Ячейка 5 | Ячейка 6 |
0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
120 | 0,8 | 0,7 | 0,9 | 0,9 | 0,7 | 0,7 |
150 | 0,7 | 0,8 | 0,7 | 0,7 | 0,6 | 0,7 |
180 | 0,7 | 0,8 | 0,7 | 0,7 | 0,6 | 0,7 |
210 | 53,4 | 1,4 | 0,9 | 0,7 | 46,9 | 0,6 |
240 | 64,0 | 64,4 | 67,0 | 0,7 | 57,5 | 0,7 |
300 | 76,6 | 81,7 | 89,5 | 69,8 | 69,7 | 82,1 |
360 | 83,1 | 92,2 | 94,5 | 77,7 | 78,4 | 86,8 |
Таблица 2: Высвобождение лекарства (ВЛ) (%) в воду. 50 об/мин, толщина пленки: 70 мг | ||||||
Время (мин) | Ячейка 1 | Ячейка 2 | Ячейка 3 | Ячейка 4 | Ячейка 5 | Ячейка 6 |
0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
240 | 0,6 | 0,4 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,2 |
270 | 0,5 | 1,0 | 1,3 | 0,8 | 0,5 | 0,6 |
300 | 45,6 | 0,3 | 42,9 | 46,8 | 0,5 | 2,2 |
330 | 63,7 | 59,1 | 61,8 | 61,0 | 33,0 | 45,1 |
360 | 72,7 | 71,2 | 69,8 | 70,1 | 51,2 | 56,0 |
420 | 84,7 | 84,0 | 81,6 | 81,8 | 65,7 | 69,5 |
Пример 5: Второй компонент в форме матриксной таблетки, имеющей покрытие, состоящее из двух пленок
А: Приготовление ядра:
Продукт для 70000 ядер готовят следующим образом. 336 г ривастигмина бта растворяют приблизительно в 6400 г очищенной воды, а 12 г альфа-токоферола растворяют приблизительно в 388 г этанола (в случае БГТ также готовят аналогичный раствор). 6938 г полиплаздона-XL, 1660 г микрокристаллической целлюлозы, 3094 г хлорида натрия (предварительно размолотого) и 350 г коллоидного диоксида кремния (аэросил 200) просеивают через сито с размером отверстий 1600 мкм и вносят в смеситель с большими сдвиговыми усилиями типа Collete Gral объемом 75 л. В смесителе типа Collete Gral сухие порошки смешивают в течение одной минуты при малой скорости вращения и при выключенном ноже. После этого медленно добавляют раствор альфа-токоферола и растворы ривастигмина, при этом смеситель и нож работают с малой скоростью. Для образования гранул добавляют дополнительное количество очищенной воды. После этого смеситель типа Collete Gral включают на 2 мин, осуществляя вращение с медленной скоростью и вращение ножа с большой скоростью. Затем гранулы сушат в сушилке с кипящим слоем при температуре воздуха на входе приблизительно 70°С до достижения потери при сушки, составляющей менее 4%. После этого гранулы просеивают через сито с размером отверстий 800 мкм и смешивают со стеаратом магния (предварительно просеянным) в течение 5 мин в смесителе со свободным перемешиванием. Эту смесь затем прессуют в таблетки по 178 мг, используя продолговатый штамп размером 10×5,2 мм и пригодный таблетирующий пресс.
Б. Пленочное покрытие:
Сначала приготавливают два раствора для двух пленок. 499 г ацетата целлюлозы 398-10, 499 г ацетата целлюлозы 320S и 53 г ГПМЦ с вязкостью 3 сП растворяют в смеси растворителей, содержащей 70% ацетона, 20% этанола и 10% очищенной воды, получая раствор, содержащий 7,5 мас.% твердых ингредиентов. 441 г этилцеллюлозы N 10 и 49 г ГПМЦ с вязкостью 5 сП растворяют в смеси растворителей, содержащей 60% ацетона и 40% этанола, получая раствор, содержащий 5 мас.% твердых ингредиентов. Следует приготавливать на 5% больше раствора для того, чтобы скомпенсировать потерю, происходящую при высыхании распыляемого вещества в процессе нанесения покрытия. На таблетки, полученные согласно описанному выше методу, наносят покрытие в пригодном перфорированном чане для нанесения покрытия путем распыления сначала раствора ацетата целлюлозы, а затем раствора этилцеллюлозы до получения требуемых масс пленок. Можно также использовать и другие системы растворителей, такие как метиленхлорид/метанол.
В. Композиции
Ингредиенты | Количество/таблетку (мг) | |
ривастигмин бта | 4,8 | 4,8 |
хлорид натрия | 44,2 | 44,2 |
AvicelPH 102 | 23,712 | 23,712 |
ПВПП-XL | 99,11 | 99,11 |
α-токоферол | 0,178 | 0,178 |
аэросил 200 | 5,0 | 5,0 |
стеарат магния | 1,0 | 1,0 |
масса ядра | 178,0 | 178,0 |
ацетат целлюлозы 398-10 | 7,125 | 7,125 |
ацетат целлюлозы Е320 | 7,125 | 7,125 |
ГПМЦ 603 | 0,750 | 0,750 |
этилцеллюлоза N10 | 4,5 | 6,3 |
ГПМЦ с вязкостью 5 сП | 0,5 | 0,7 |
общая масса | 198 | 200 |
В приведенной ниже композиции α-токоферол можно заменять на БГТ (бутилированный гидрокситолуол):
Ингредиенты | Количество/таблетку (мг) |
ривастигмин бта | 4,8 |
хлорид натрия | 44,2 |
Avicel PH 102 | 23,0 |
ПВПП-XL | 99,11 |
БГТ | 0,890 |
аэросил 200 | 5,0 |
стеарат магния | 1,0 |
масса ядра | 178,0 |
ацетат целлюлозы 398-10 | 9,5 |
ацетат целлюлозы Е320 | 9,5 |
ГПМЦ 603 | 1,0 |
этилцеллюлоза N10 | 2,7 |
ГПМЦ с вязкостью 5 сП | 0,3 |
общая масса | 201 |
Г: Определение профиля высвобождения ривастигмина:
Таблица 1: Высвобождение лекарства ВЛ (%) в воду, при 50 об/мин, продолговатые таблетки (приблизительный размер 10.25 мм × 5.5 мм × 4.80-4.85 мм) | ||||||||||||
Время (мин) | Ячейка 1 | Ячейка 2 | Ячейка 3 | Ячейка 4 | Ячейка 5 | Ячейка б | ||||||
240 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||||||
300 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||||||
360 | 58,1 | 0,0 | 0,0 | 59,8 | 0,0 | 0,0 | ||||||
420 | 89,6 | 62,4 | 58,9 | 83,4 | 0,0 | 60,6 | ||||||
480 | 92,0 | 96,0 | 85,4 | 97,2 | 97,1 | 85,5 | ||||||
540 | 99,0 | 97,9 | 95,2 | 100,9 | 95,8 | 97,6 | ||||||
600 | 99,4 | 100,2 | 102,7 | 101,0 | 100,2 | 99,9 | ||||||
660 | 100,4 | 100,9 | 103,0 | 102,3 | 102,1 | 102,5 | ||||||
720 | 102,1 | 101,8 | 103,2 | 99,4 | 104,2 | 101,6 | ||||||
Таблица 2: Высвобождение лекарства ВЛ (%) в воду, при 50 об/мин, круглые таблетки (приблизительный размер 8.57 мм × 5.58 мм) | ||||||||||||
Время (мин) | Ячейка 1 | Ячейка 2 | Ячейка 3 | Ячейка 4 | Ячейка 5 | Ячейка 6 | ||||||
240 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | ||||||
300 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 96,5 | 0,0 | ||||||
360 | 92,5 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 99.4 | 0,0 | ||||||
420 | 100,9 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 99,8 | 0,0 | ||||||
480 | 101,6 | 89,5 | 0,0 | 0,0 | 100,3 | 0,0 | ||||||
540 | 101,5 | 98,0 | 0,0 | 0,0 | 100,2 | 88,7 | ||||||
600 | 100,9 | 100,1 | 94,4 | 0,0 | 99,4 | 97,0 | ||||||
660 | 101,7 | 101,7 | 100,1 | 0,0 | 98,8 | 101,0 | ||||||
720 | 102,1 | 100,7 | 101,8 | 76,2 | 99,2 | 102,1 |
Пример 6: Композиция, из которой высвобождение происходит в виде двух импульсов (в мг/таблетку)
Первый компонент | |
ривастигмин бта | 4,8 |
микрокристаллическая порошкообразная целлюлоза | 17,30 |
ГПМС 100000 сП | 30,05 |
микрокристаллическая порошкообразная целлюлоза | 22,10 |
стеарат магния | 0,375 |
аэросил 200 | 0,375 |
масса ядра | 178,0 |
Второй компонент | |
ривастигмин бта | 4,8 |
хлорид натрия | 44,2 |
Avicel PH 102 | 23,69 |
ПВПП-XL | 99,11 |
токоферол | 0,18 |
аэросил 200 | 5,02 |
стеарат магния | 1,0 |
Покрытие
Первое покрытие | |
ацетат целлюлозы 398-10 | 7,125 |
ацетат целлюлозы Е320 | 7.125 |
ГПМЦ 603 | 0,75 |
Второе покрытие | |
этилцеллюлоза | 7.8 |
ГПМЦ | 0,3 |
Пример 7: Заполнение капсул
Смесью для заполнения капсул, содержащей первый и второй компоненты вместе (или при необходимости по отдельности), заполняют с помощью автоматического устройства для заполнения капсул (типа Zanasi® LZ 5) пустые оболочки твердых желатиновых капсул (типа CONISNAP® 6 с выемкой, размер 3). Номинальная масса наполнителя приведена выше. Параметры процесса следующие:
скорость: 3000 НК/ч;
дозатор/поршень:
- размер: №4,
- высота: 12-14 мм,
вакуум: 0,7 бар,
сырьевой бункер: отсутствует.
Claims (5)
1. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением для перорального применения, включающая ядро, содержащее ривастигмин в качестве фармацевтически активного агента, и покрытие, включающее внутреннюю пленку и внешнюю пленку, где внутренняя пленка включает ацетат целлюлозы и является проницаемой для воды и общей воды организма и препятствующей растворению ривастигмина из ядра, а внешняя пленка включает этилцеллюлозу и является проницаемой для воды и общей воды организма.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где пленка имеет толщину от 50 до 800 мкм.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, где из ядра высвобождается эффективная доза действующего вещества в течение 6-12 ч после приема внутрь.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, содержащая первый компонент, включающий первую дозу ривастигмина, где при контакте с водой или общей водой организма от 70 до 95% от этой дозы высвобождается в воду в течение от 3 до 4 ч, и второй компонент, включающий вторую дозу ривастигмина, где активный агент высвобождается в течение времени от 6 до 12 ч после приема внутрь.
5. Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением для перорального применения, предназначенная для лечения пациентов, страдающих деменцией типа Альцгеймера от малой до средней тяжести, включающая ядро, содержащее ривастигмин в качестве фармацевтического действующего вещества, и покрытие, где покрытие включает внутреннюю пленку и внешнюю пленку, где внутренняя пленка включает ацетат целлюлозы и является проницаемой для воды и общей воды организма и препятствующей растворению ривастигмина из ядра, а внешняя пленка включает этилцеллюлозу и является проницаемой для воды и общей воды организма.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9923045.0A GB9923045D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-09-29 | New oral formulations |
GB9923045.0 | 1999-09-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002109236A RU2002109236A (ru) | 2003-11-27 |
RU2281758C2 true RU2281758C2 (ru) | 2006-08-20 |
Family
ID=10861819
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002109236/15A RU2281758C2 (ru) | 1999-09-29 | 2000-09-27 | Композиции с контролируемым высвобождением для перорального применения |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20060246101A1 (ru) |
EP (1) | EP1216032B1 (ru) |
JP (1) | JP2003510268A (ru) |
KR (2) | KR100661441B1 (ru) |
CN (1) | CN1213737C (ru) |
AR (1) | AR025792A1 (ru) |
AT (1) | ATE384517T1 (ru) |
AU (1) | AU769646B2 (ru) |
BR (1) | BR0014440A (ru) |
CA (1) | CA2379595A1 (ru) |
CO (1) | CO5210867A1 (ru) |
CY (1) | CY1107923T1 (ru) |
CZ (1) | CZ301455B6 (ru) |
DE (1) | DE60037897T2 (ru) |
DK (1) | DK1216032T3 (ru) |
EC (1) | ECSP003685A (ru) |
ES (1) | ES2299438T3 (ru) |
GB (1) | GB9923045D0 (ru) |
HU (1) | HUP0202744A3 (ru) |
IL (2) | IL148908A0 (ru) |
MY (1) | MY128759A (ru) |
NO (1) | NO331480B1 (ru) |
NZ (1) | NZ517335A (ru) |
PE (1) | PE20010568A1 (ru) |
PL (1) | PL200822B1 (ru) |
PT (1) | PT1216032E (ru) |
RU (1) | RU2281758C2 (ru) |
SK (1) | SK286651B6 (ru) |
TR (1) | TR200200683T2 (ru) |
WO (1) | WO2001022944A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200202369B (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY142204A (en) | 2002-07-25 | 2010-10-29 | Pharmacia Corp | Pramipexole once-daily dosage form |
MX2007001850A (es) | 2004-08-13 | 2007-03-28 | Boehringer Ingelheim Int | Formulacion de pildora de liberacion prolongada que contiene pramipexol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, metodo para fabricarlo y uso del mismo. |
EP1781260B2 (en) | 2004-08-13 | 2014-04-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
EP1830886B1 (en) * | 2004-12-27 | 2016-04-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
GB0606562D0 (en) * | 2006-03-31 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101797236B (zh) * | 2010-03-23 | 2012-05-23 | 西南大学 | 重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片及其制备方法 |
CA2821504C (en) | 2010-09-20 | 2019-03-26 | Spi Pharma, Inc. | Microencapsulation process and product |
KR101990951B1 (ko) | 2015-04-27 | 2019-06-20 | 주식회사 네비팜 | 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물 |
CN106000294B (zh) * | 2016-07-04 | 2019-04-30 | 三峡大学 | 一种高膨胀低收缩率膨润土及制备方法 |
CN115192538B (zh) * | 2022-08-02 | 2023-09-15 | 沈阳信康药物研究有限公司 | 一种压制包衣型硝苯地平缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8404467D0 (sv) * | 1984-09-06 | 1984-09-06 | Ferrosan Ab | Controlled-release medical preparations |
IL74497A (en) * | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
HU201906B (en) * | 1987-03-04 | 1991-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them |
DE3805744C2 (de) * | 1987-03-04 | 1999-09-23 | Novartis Ag | Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase |
US4984807A (en) * | 1990-01-12 | 1991-01-15 | Baruch Shiryon | Board game |
US5229131A (en) * | 1990-02-05 | 1993-07-20 | University Of Michigan | Pulsatile drug delivery system |
JPH0794379B2 (ja) * | 1990-08-07 | 1995-10-11 | ファイザー・インコーポレーテッド | 放出製剤における界面重合膜の使用方法 |
US5407686A (en) * | 1991-11-27 | 1995-04-18 | Sidmak Laboratories, Inc. | Sustained release composition for oral administration of active ingredient |
US5260069A (en) * | 1992-11-27 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Pulsatile particles drug delivery system |
US5358502A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-25 | Pfizer Inc | PH-triggered osmotic bursting delivery devices |
DE69425453T2 (de) * | 1993-04-23 | 2001-04-12 | Novartis Ag | Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe |
US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
US5962535A (en) * | 1997-01-17 | 1999-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition for alzheimer's disease |
CN1158071C (zh) * | 1997-05-30 | 2004-07-21 | 渗透有限公司 | 多层渗透装置 |
GB9711643D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
AU739261B2 (en) * | 1997-07-01 | 2001-10-11 | Pfizer Inc. | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
ES2237163T3 (es) * | 1998-10-01 | 2005-07-16 | Novartis Ag | Nuevas formulaciones orales de revastigmina de liberacion controlada. |
US6632451B2 (en) * | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
-
1999
- 1999-09-29 GB GBGB9923045.0A patent/GB9923045D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-27 IL IL14890800A patent/IL148908A0/xx unknown
- 2000-09-27 NZ NZ517335A patent/NZ517335A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 CZ CZ20021028A patent/CZ301455B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 CN CNB008134529A patent/CN1213737C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 AT AT00971290T patent/ATE384517T1/de active
- 2000-09-27 CO CO00073349A patent/CO5210867A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 TR TR2002/00683T patent/TR200200683T2/xx unknown
- 2000-09-27 DE DE60037897T patent/DE60037897T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 PL PL354075A patent/PL200822B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 HU HU0202744A patent/HUP0202744A3/hu unknown
- 2000-09-27 KR KR1020027004024A patent/KR100661441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 AU AU10197/01A patent/AU769646B2/en not_active Ceased
- 2000-09-27 DK DK00971290T patent/DK1216032T3/da active
- 2000-09-27 JP JP2001526156A patent/JP2003510268A/ja active Pending
- 2000-09-27 PE PE2000001020A patent/PE20010568A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 RU RU2002109236/15A patent/RU2281758C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 SK SK413-2002A patent/SK286651B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 ES ES00971290T patent/ES2299438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 CA CA002379595A patent/CA2379595A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-27 BR BR0014440-1A patent/BR0014440A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 PT PT00971290T patent/PT1216032E/pt unknown
- 2000-09-27 EP EP00971290A patent/EP1216032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 KR KR1020057018185A patent/KR20050100710A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 AR ARP000105065A patent/AR025792A1/es unknown
- 2000-09-27 WO PCT/EP2000/009455 patent/WO2001022944A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-28 MY MYPI20004521A patent/MY128759A/en unknown
- 2000-09-28 EC EC2000003685A patent/ECSP003685A/es unknown
-
2002
- 2002-03-22 NO NO20021452A patent/NO331480B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 ZA ZA200202369A patent/ZA200202369B/en unknown
- 2002-03-26 IL IL148908A patent/IL148908A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-30 US US11/479,020 patent/US20060246101A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-04-17 CY CY20081100432T patent/CY1107923T1/el unknown
-
2010
- 2010-10-27 US US12/913,399 patent/US20110038897A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6565883B2 (en) | Controlled release oral compositions comprising rivastigmine | |
US20110038897A1 (en) | Oral controlled release formulations | |
US20090202637A1 (en) | Oral pharmaceutical coated composition for pulsatile release | |
RU2286766C2 (ru) | Новые композиции пролонгированного действия для перорального введения | |
MXPA01002365A (en) | New sustained release oral formulations | |
ZA200101932B (en) | New sustained release oral formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130928 |