SK286651B6 - Perorálna kompozícia s riadeným uvoľňovaním - Google Patents
Perorálna kompozícia s riadeným uvoľňovaním Download PDFInfo
- Publication number
- SK286651B6 SK286651B6 SK413-2002A SK4132002A SK286651B6 SK 286651 B6 SK286651 B6 SK 286651B6 SK 4132002 A SK4132002 A SK 4132002A SK 286651 B6 SK286651 B6 SK 286651B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- rivastigmine
- component
- coating
- film
- water
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 50
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 claims abstract description 65
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 claims abstract description 64
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 31
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 57
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 55
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 55
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 30
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 30
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 21
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 21
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 18
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 18
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 15
- -1 hydroxyl ions Chemical class 0.000 description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 12
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 6
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 6
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 6
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 6
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 6
- GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N rivastigmine tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 5
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229950010673 rivastigmine hydrogen tartrate Drugs 0.000 description 3
- 102220060547 rs786203080 Human genes 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000013987 Colletes Species 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 2
- 239000004594 Masterbatch (MB) Substances 0.000 description 2
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 101710083761 Cholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical class CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical class COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 102100036617 Monoacylglycerol lipase ABHD2 Human genes 0.000 description 1
- 241001417527 Pempheridae Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001756 Polyvinyl chloride acetate Polymers 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000008237 rinsing water Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutická kompozícia s riadeným uvoľňovaním rivastigmínu sa skladá z jadra obsahujúceho rivastigmín a poťahu obsahujúceho vnútorný film a vonkajší film, pričom vnútorný film obsahuje acetát celulózy a vonkajší film obsahuje etylcelulózu.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka perorálnej farmaceutickej kompozície s riadeným uvoľňovaním a najmä jednotkovej dávky, ktorá po podaní uvoľňuje rivastigmŕn časovo riadeným spôsobom.
Doterajší stav techniky
Prípravky s riadeným uvoľňovaním sa môžu formulovať s ohľadom na nasledujúce aspekty:
a) čas do uvoľnenia aktívnej látky (čas oneskorenia alebo čas zdržania),
b) rýchlosť uvoľňovania aktívnej látky (rýchle alebo pomalé),
c) čas uvoľňovania aktívnej látky (dlhý alebo krátky).
Takéto aspekty sa môžu pozorovať štandardnými testmi in vitro, napr. vo vode alebo, pokiaľ je to potrebné, v telových tekutinách, napr. umelých žalúdočných šťavách.
O prípravkoch so spoľahlivým časovo riadeným uvoľňovaním umožňujúcich uvoľňovanie jednej alebo opakujúcich sa dávok aktívnej substancie vo vopred stanovenom čase sa publikovalo len veľmi málo. Existuje potreba takýchto prípravkov, ktoré sú komerčne prijateľné.
Podstata vynálezu
Po rozsiahlom testovaní sa teraz zistilo, že je možné vyrábať farmaceutické kompozície schopné uvoľňovať v presne stanovenom čase, t. j. s časovým oneskorením alebo časovým zdržaním, farmaceutický aktívnu látku alebo zmes aktívnych látok, napr. značne nezávisle od koncentrácie a druhu prítomných iónov v gastrointestinálnom trakte, napr. vodíkových a hydroxylových iónov, t. j. nezávisle od pH, fosfátových iónov, a taktiež nezávisle od enzýmov prítomných v okolitej telovej tekutine.
Vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu zloženú z jadra obsahujúceho rivastigmín ako farmaceutický aktívnu látku a poťahu obsahujúceho vnútorný film a vonkajší film, pričom vnútorný film obsahuje acetát celulózy a je priepustný vzhľadom na vodu alebo telové tekutiny a bráni výstupu rozpusteného rivastigminu von z jadra, a vonkajší film obsahuje etylcelulózu a je priepustný vzhľadom na vodu a telové tekutiny.
Vynález ďalej zahŕňa farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu:
prvú zložku, ktorá obsahuje rivastigmín, kde sa 70 až 95 % aktívnej látky prvej zložky uvoľní vo vode počas troch až štyroch hodín, a druhú zložku, ktorá obsahuje rivastigmín, vo vode rozpustnú látku indikujúcu osmózu a vo vode napučiavajúcu inertnú substanciu. Druhá zložka má poťah, ktorý sa po penetrácii vodnými tekutinami po určitom čase následkom napučania napučiavajúcej inertnej substancie rozpadne a uvoľni vo vopred stanovenom čase aktívnu látku.
Výraz „počas troch až štyroch hodín“ znamená, že po troch až štyroch hodinách sa uvoľnila stanovená dávka aktívnej látky, napr. >80 % alebo >85 %.
V jednom uskutočnení je poťah druhej zložky tvorený filmom, napr. polopriepustnou membránou. Napučiavajúca inertná substancia napučiava v prítomnosti vody alebo telovej tekutiny prechádzajúcej poťahom a vytvárajúcej mechanický tlak v druhej zložke, následkom čoho poťah praskne a systém sa otvorí, napr. ako veko od škatule. Napučiavajúca inertná substancia môže taktiež fungovať ako osmotická látka naťahujúca vodu do druhej zložky. Hrúbka poťahu je jedným z parametrov riadiacich čas oneskorenia, keď silnejší poťah vedie k dlhšiemu času oneskorenia.
Je potrebné si uvedomiť, že pojem „rozpad“ znamená výhodne prasknutie, ale môže taktiež znamenať akýkoľvek systém filmu, ktorý sa rýchlo (napr. počas 30 minút alebo menej) rozpustí alebo zmizne alebo zmení svoje vlastnosti, aby mohlo dôjsť k uvoľneniu aktívnej látky.
Prvý (vnútorný) film môže byť, napr. priamo v styku s druhou zložkou („jadro“) a je to výhodne polopriepustná membrána. Druhý (vonkajší) film môže byť polopriepustný (napr. umožňujúci priechod, napr. vody alebo aktívnej látky v jednom smere) alebo priepustný. Používané filmy v tomto uskutočnení môžu byť, napr. dvakrát až päťkrát tenšie ako ten, ktorý sa použije v jedno filmovom uskutočnení. Takáto zmes môže prípadne zaistiť dlhší čas oneskorenia druhej zložky s dobrým uvoľnením druhej dávky aktívnej látky. To ďalej zaisťuje určité výhody, ako napr. zníženie množstva použitého poťahu.
„Prvá zložka“ označuje zložku, ktorá je schopná ihneď alebo riadeným spôsobom, napr. podporovaným uvoľňovaním, uvoľniť prvú terapeuticky účinnú dávku aktívnej látky, keď dôjde ku kontaktu prvej zložky s vodou alebo telovými tekutinami.
„Druhá zložka“ označuje zložku schopnú okamžite alebo kontrolovane uvoľňovať, napr. predlžene uvoľňovať, druhú terapeuticky účinnú dávku aktívnej látky pri kontakte tejto zložky s vodou alebo telovými tekutinami.
Výraz „polopriepustná membrána“ označuje membránu vhodnú na prechod vody (alebo telovej tekutiny) do jadra obsahujúceho aktívnu látku, ktoré je touto membránou potiahnuté a bráni výstupu rozpustenej aktívnej látky von z jadra.
„Film“, „filmový poťah“ alebo „membrána“ označujú, pokiaľ to nie je uvedené inak, poťah aplikovaný na jadro zložky, napr. prvej alebo druhej zložky.
„Čas oneskorenia alebo čas zdržania“ označuje časové obdobie medzi aplikáciou zmesi a uvoľnením účinnej dávky aktívnej látky z prvej alebo druhej zložky.
Odborníkovi v danej oblasti bude zrejmé, že možno získavať rôzne plazmatické profily obmieňaním, napr.:
- zloženia prvej a/alebo druhej zložky, napr. povahou a množstvom prísad a/alebo aktívnej látky (látok),
- času oneskorenia,
- typu polopriepustnej a/alebo nepolopriepustnej membrány,
- rýchlosti a povahy začiatku uvoľňovania aktívnej látky (napr. rýchlo, pomaly, exponenciálne, logaritmický, lineárne), čo môže závisieť od rýchlosti rozpadu membrány.
Kompozícia podľa vynálezu sa použije na podávanie rivastigmínu (Exelon®) užitočného na liečenie pacientov s miernou až strednou demenciou Alzheimerovho typu, taktiež známej ako Alzheimerova choroba.
Rivastigmín sa môže podávať ako hydrogentartarát (hta) vo forme jednotnej dávky, napr. kapsuly s okamžitým uvoľnením, v dávke od 5 do 6 mg dvakrát denne.
O podrobných biofarmaceutických vlastnostiach pôsobenia rivastigmínu na človeka sa publikovalo len málo. Rýchlo a kompletne sa absorbuje. Zistilo sa, že sa metabolizuje hydrolytickou cestou pôsobením esteráz, napr. acetyl a butyrylcholínesterázou a má plazmatický polčas 1 hodinu. Podlieha pre-systémovému a systémovému metabolizmu. Teraz sme zistili, že je možné vyrábať zmesi s predĺženým uvoľňovaním rivastigmínu s výhodnými vlastnosťami, napr. lepšou toleranciou. Vhodný test sa môže previesť na nekŕmených bígloch.
Podľa tohto vynálezu sa môže rivastigmín použiť vo forme voľnej zásady alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Výhodne sa používa hydrogentartarát (hta).
Zmes podľa vynálezu umožňuje napr. výrobu farmaceutickej perorálnej formy na podávanie jedenkrát denne pre pacientov, ktorí musia brať viac ako jednu dávku aktívnej látky denne, napr. v určitú hodinu, takže sa ich liečenie zjednoduší. Pomocou takejto kompozície sa môže zlepšiť tolerancia, napr. pomocou rivastigmínu, a to môže umožniť podanie vyššej počiatočnej dávky a znížený počet stupňov titrácie dávky.
Prvá zložka sa môže vyrábať napr. všetkými známymi metódami, pomocou ktorých sa dosiahne žiadaná charakteristika riadeného uvoľňovania. Môže sa vyrábať v pevnej forme, napi, v tablete (napr. matricovej tablete), potiahnutých časticiach (napr. non-pareilles)) alebo peletách, napr. poťahovaných peletách.
V jednom uskutočnení uvedenej prvej zložky je aktívna látka obsiahnutá v hydrofilnej látke vytvárajúcej pri kontakte s vodou gélovitú látku, ktorá môže byť napr. prítomná v pomere 10 až 50 % hmotnostných, napr. 15 až 45 % hmotnostných prvej zložky, napr. vo forme tabletovej zmesi s riadeným uvoľňovaním, napr. matricovej tablety.
V tabletových zmesiach je možné používať bežne používané látky tvoriace hydrofilný gél a je možné odkázať na rozsiahlu literatúru o vhodných látkach, pozri obzvlášť Fiedlerov „Lexicon der Hilfstoffe“, 4**1 Edition, ECV Aulendorf 1996 a Wadeov a Wellerov (Editori) „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ (1994).
Substancie tvoriace hydrofilný gél, ktoré sa môžu výhodne použiť na prvú zložku, zahŕňajú jednu alebo viacero prírodných, čiastočne alebo úplne syntetických, aniónových alebo výhodne neiónových hydrofilných gúm, látky na báze modifikovanej celulózy alebo bielkovinovej vodnej látky ako napr. arabská guma, tragakant, guma z lusku svätojánskeho chleba, guarová guma, karayová guma, agar, peptín, karagén, rozpustné a nerozpustné algináty, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, nátrium karboxymetylcelulóza, karboxypolymetylén, želatína. Výhodne sa používa celulóza, ktorá obsahuje metylcelulózu, hydroxypropylcelulózu a obzvlášť hydroxypropylmetylcelulózu a nátrium karboxymetylcelulózu.
Obzvlášť výhodné látky tvoriace hydrofilný gél, ktoré sa môžu použiť na prvú zložku, obsahujú viskózne hydrofilné napučiavajúce látky, napr. látky s viskozitou v rozsahu 10 000 až 200 000 mPa.s, napríklad 50 000 až 150 000 mPa.s, napríklad 100 000 mPa.s. Výhodnou napučiavajúcou látkou, ktorá sa môže použiť, je hydroxypropylmetylcelulóza, napríklad Metocel, napríklad K100M (100 000 mPa.s/2 % vodný roztok pri 20 °C) s obsahom metoxylu napríklad 15 až 30%, napríklad 19 až 24 %, a obsah hydroxypropylu napríklad 5 až 15 %, napríklad 7 až 12 %. Napučiavajúce látky s odlišnou viskozitou sa môžu pripraviť podľa literatúry Wade a Weller (Ed.) „Handbook of Pharmaceutical Excipients“ (1994).
Hmotnostný podiel látky tvoriacej hydrofilný gél v zmesi môže byť 10 až 50 %, napríklad 25 až 50 %, výhodne 40 %.
Citovaná prvá zložka môže obsahovať 3 až 20 %, napríklad 5 až 15 %, napríklad 6 až 13 % hmotnostných aktívnej látky, napríklad hydrogentartarátu rivastigmínu (hta).
Taktiež môže byť vhodné pridať v prvej zložke aspoň jeden z ďalších rozpustných alebo nerozpustných farmaceutických inertných nosičov ako riedidiel tabliet, ako je síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktóza, manitol, sacharóza. Napr. sa môže pridať mikrokryštalická celulóza v granulovanom prášku a/alebo jemnom prášku, napríklad 10 až 50 %. V prvej zložke môže byť prítomná mikrokryštalická celulóza v jemnom prášku, napríklad v rozsahu od 20 do 50 %, napríklad 30 až 40 % hmotnostných a mikrocelulózový granulovaný prášok v rozsahu od 10 až 40 %, napríklad 20 až 30 % hmotnostných prvej zložky.
Môže byť prítomná najmenej jedna klzná látka, napríklad dispergovaný oxid kremičitý, mastenec, v rozsahu 0,1 až 1 % hmotnostné prvej zložky a najmenej jedna tabletka mazadla, napr. stearátu horečnatého, kyseliny stearovej, hydrogenovaného ricínového oleja, polyetylénglykolu, môže byť prítomná v rozsahu 0,1 až 1 % hmotnostného prvej zložky, výhodne 0,5 %.
Prvá zložka v tomto špecifickom uskutočnení môže napríklad obsahovať nasledujúcu aktívnu látku, napr. rivastigmín, s nasledujúcou uvoľňovacou charakteristikou vo vode alebo umelých žalúdočných šťavách (napr. 0,1 M HCI):
| Čas (minúty) | Množstvo (percentá) |
| 30 | 28-35 |
| 60 | 40-55 |
| 120 | 57-75 |
| 180 | 70-90 |
| 240 | 80-95 |
| 300 | 88-98 |
| 360 | >92 |
V ďalšom uskutočnení prvej zložky je aktívna látka obsiahnutá ako potiahnutá častica obsahujúca difúzny poťah. Poťah sa môže upraviť tak, aby umožňoval riadené uvoľňovanie aktívnej látky. Je možné použiť bežne používané poťahovacie prostriedky. Tieto poťahy môžu obsahovať ďalšie spojivá, mazadlá, klzné látky, stabilizačné činidlá, plnivá alebo riedidlá, detergenty a podobne. Ako dezintegračné činidlá možno obzvlášť spomenúť CMC-Ca, CMC-Na, sieťovaný PVP (Crospovidone, Polyplasdone z Kollidonu XL), algínovú kyselinu, nátrium alginát aguarovú gumu, najvýhodnejšie sieťovaný PVP, Crospovidone, sieťovanú CMC a Ac-Di-Sdol.
Ako spojivá používané v týchto poťahoch možno obzvlášť spomenúť polysacharidy, napr. zemiakový škrob, pšeničný škrob, kukuričný škrob, hydroxypropylmetylcelulózu, napr. výrobky známe pod registrovanou ochrannou známkou Avicel®, Filtrak®, Heweten® alebo Pharmacel®.
Jadrá, ktoré sa môžu výhodne používať na prvú zložku, sú inertné a vo vode rozpustné. Majú obvykle priemer okolo 0,5 až 1,5 milimetra.
Poťahy, ktoré sa môžu použiť na prvú zložku, môžu obsahovať napríklad derivát celulózy, ktorý sa môže napr. aplikovať ako film. Je možné použiť bežné celulózové poťahy a odkázať sa na rozsiahlu literatúru o vhodných látkach riadiacich difúziu.
Ako celulózový poťah prvej zložky sa výhodne môže použiť poťah obsahujúci etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu (ďalej HPMC).
Molekulová hmotnosť etylcelulózy má výhodne hodnotu 10 000 až 15 000 000, napr. 50 000 až 1 000 000, napr. 75 000 až 80 000. Výhodne je celulóza substituovaná 2 až 3 etoxylovými skupinami na jednotku sacharidu. Výhodne má obsah etoxyskupín 44 až 51 %.
Etylcelulóza použitá v príkladoch je výhodne etylcelulóza N10 Brand Aqualon® N10 (dostupná od Dow Chemicals Company).
Hydroxypropylmetylcelulóza má výhodne viskozitu od 1 do 10 mPa.s, napr. 2 až 8 mPa.s. Jej molekulová hmotnosť je výhodne od 10 000 do 1 500 000 daltonov, napr. 100 000 až 1 000 000, napr. 300 000 až 800 000. Výhodne to je celulóza substituovaná etylovými a hydroxypropylovými skupinami.
Hydroxypropylmetylcelulóza má výhodne viskozitu 3 mPa.s až 5 mPa.s.
Častice môžu mať difúzny poťah obsahujúci výhodne etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu, napr. v pomere od 15 : 1 do 1 : 1, napr. z 9 : 1 do 1 : 1, napr. z 8 : 1 do 2 : 1, napr. zo 7 : 1 do 3 : 1.
Častice môžu obsahovať poťah liečiva (aktívne látky) výhodne obsahujúce hydroxypropylmetylcelulózu. Poťah liečiva môže obsahovať 50 až 90 % hmotnostných z uvedenej aktívnej látky, napr. rivastigmínu, napr. 50 až 80 % hmotnostných rivastigmínu. Obsah liečiva môže tvoriť napr. 3 až 15 % jadra.
Pomer liekového poťahu a difúzneho poťahu je typicky 3 : 1 až 1 : 1.
Pokiaľ je to potrebné, môže byť medzi difúznym poťahom a liekovým poťahom ochranný povlak. Ten môže obsahovať hydroxypropylmetylcelulózu alebo etylcelulózu. Pomer medzi ochranným poťahom a difúznym poťahom môže byť napr. 1 : 1 až 1 : 10, napr. 1 : 2 až 1 : 8.
Vo filmovom poťahu môže byť prítomných 10 až 70 % hmotnostných oxidu kremičitého.
Prvá zložka podľa tohto špecifického uskutočnenia môže napríklad obsahovať jednu alebo viac, napr. všetky z nasledujúcich aktívnych látok, napr. rivastigmín, s nasledujúcou uvoľňovacou charakteristikou vo vode alebo umelých žalúdočných šťavách (napr. O,1N HC1):
| Čas (minúty) | Množstvo (percentá) |
| 30 | 25-40 |
| 60 | 45-65 |
| 120 | 65-85 |
| 180 | 75-95 |
| 240 | 75-96 |
| 300 | 85-97 |
| 360 | 87-98 |
| 420 | 90-98 |
| 480 | 90-99 |
Ako ďalší príklad, prvá zložka v tomto špecifickom uskutočnení môže obsahovať nasledujúcu aktívnu látku, napr. rivastigmín, s nasledujúcou uvoľňovacou charakteristikou vo vode alebo umelých žalúdočných šťavách (napr. O,1N HC1):
| Čas (minúty) | Množstvo (percentá) |
| 30 | 5-25 |
| 60 | 25-45 |
| 120 | 50-70 |
| 180 | 65-80 |
| 240 | 70-90 |
| 300 | 75-95 |
| 360 | 80-90 |
| 420 | 85-95 |
| 480 | 85-95 |
V ďalšom uskutočnení prvej zložky je aktívna látka obsiahnutá v peletách, napr. extrudovaných peletách, ktoré môžu byť potiahnuté difúznym poťahom, ako sa už opísalo. Pelety môžu obsahovať aktívnu látku napr. rivastigmín, v rovnakej forme ako v časticiach. Ten môže ďalej obsahovať spojivá a riedidlá tu už spomenuté, ako síran vápenatý, fosforečnan vápenatý, laktózu, manitol alebo sacharózu.
Prvá zložka podľa tohto špecifického uskutočnenia môže obsahovať napríklad jednu alebo viacero, napr. všetky z nasledujúcich aktívnych látok, napr. rivastigmín, s nasledujúcou uvoľňovacou charakteristikou vo vode alebo umelých žalúdočných šťavách (napr. O,1N HC1):
| Čas (minúty) | Množstvo (percentá) |
| 30 | 1-40 |
| 60 | 10-60 |
| 120 | 40-80 |
| 180 | 60-90 |
| 240 | 65-95 |
| 300 | 70-99 |
| 360 | 75-99 |
| 420 | >80 |
Výhodne môže mať nasledujúcu uvoľňovaciu charakteristiku:
| Cas (minúty) | Množstvo (percentá) |
| 30 | 1-8 |
| 60 | 15-25 |
| 120 | 45-70 |
| 180 | 75-90 |
| 240 | 92-95 |
| 300 | 95-98 |
| 360 | 97-99 |
| 420 | >99 |
Čas oneskorenia druhej zložky je možné presne stanoviť, napr.: podľa typu a množstva vo vode rozpustnej prísady v jadre, podľa priepustnosti voči vode a počtu potiahnutého filmu (potiahnutých filmov) nanesených na druhej zložke, podľa mechanickej pevnosti filmu, t. j. elasticity a pevnosti v roztrhnutí, podľa typu a množstva napučiavajúceho inertného nosiča obsiahnutého v jadre.
Vnútorným poťahom pre druhú zložku je polopriepustná membrána prispôsobená tak, aby umožnila prienik vody (v praxi zažívacích štiav) do jadra a bránila úniku rozpustenej aktívnej látky von z jadra.
Voda je nasávaná polopriepustnou membránou takou rýchlosťou, ktorá môže byť riadená zložením membrány. Voda, ktorá penetrovala do jadra, rozpustí aspoň časť aktívnej látky. Tým vzniká osmotický tlak. Čím je vyšší tlak, tým väčšie množstvo molekúl alebo iónov prechádza do roztoku, pokiaľ nevznikne nasýtený roztok pri normálnych podmienkach.
V jednom uskutočnení po penetrácii vody alebo telovej tekutiny, sa môže pôsobením aktívnej látky samotnej, napr. rivastigminu, vytvárať osmotický tlak, ktorý ako dôsledok taktiež vyvoláva napučiavanie napučiavajúceho inertného nosiča. Viac-menej sa môže pridať nosič, aby vytváral potrebný osmotický tlak. Týmto spôsobom sa môže dosiahnuť osmotický tlak potrebný na indukovanie riadiaceho princípu druhej zložky takým spôsobom, že telová tekutina vstupujúca na vyrovnanie osmotického gradientu vytvára potrebné napučiavanie napučiavajúceho nosiča (dezintegračného činidla) a po určitom čase oneskorenia rozpad alebo rozlomenie filmového poťahu umožní uvoľnenie aktívnej látky. Prípadným pridaním vo vode rozpustného nosiča do jadra tablety sa môže druhá zložka produkovať spôsobom takmer nezávislým od pH, t. j. nezávisle od koncentrácie vodíkových iónov a hydroxylových iónov a/alebo nezávisle od ďalších iónov, ako fosfátových iónov a taktiež nezávisle od enzýmov, napr. v zažívacom trakte.
Vhodné polopriepustné membrány na vnútornú vrstvu filmu zahŕňajú umelo vyrábané membrány, ktoré sú zložené z acetátu celulózy.
Poťahovanie, napr. tabliet alebo napr. zlisovaných tabliet, častíc jadra alebo peliet, filmom obsahujúcim napr. polopriepustnú membránu so žiadanou hrúbkou, sa môže uskutočňovať vo fluidných lôžkach, poťahovacích panviciach alebo sa potiahnutie dá dosiahnuť napr. tabletovacími strojmi (za sucha poťahované tablety)·
Druhá zložka môže byť taktiež napríklad obsiahnutá v kapsulách, napr. želatínových kapsulách obsahujúcich účinnú látku, napr. rivastigmín, napučiavajúci inertný nosič, prípadne vo vode rozpustný nosič a ďalšie inertné látky, ako sú práškové mazadlá a činidlá na predĺžené uvoľňovanie a je potiahnutá polopriepustnou membránou vo forme filmu.
Filmy použité ako druhý poťah druhej zložky sú membrány, ktoré sú priepustné alebo polopriepustné voči vode alebo telovej tekutine, napr. membrány s predĺženým uvoľňovaním opísané v literatúre. Tento druhý filmový poťah sa môže aplikovať rovnakým spôsobom ako prvý film.
Druhý filmový poťah druhej zložky výhodne obsahuje etylcelulózu, napr. Ethylcellulose Brand Aqualon® N10 (dostupný od Dow Chemicals Company).
Druhý filmový poťah sa môže aplikovať, napr. rozprašovaním roztoku vhodných polymérov, napr. roztokov Ethylcellulose a HPMC 5 mPa.s v hmotnostnom pomere napr. 15 : 1 až 1 : 1, napr. 9 : 1 až 1 : 1, napr. 8 : : 1 až 2 : 1, napr. 7 : 1 až 3 : 1. Podľa ďalšej alternatívy poťahovania sa môže druhý film aplikovať v pomere vhodných polymérov, napr. v pomere Ethylcellulose k HPMC, napr. 3 : 1 až 1 : 1, napr. 2 : 1 až 1 : 1, napr. 1,5: 1.
Etylcelulóza má výhodne molekulovú hmotnosť 10 000 až 15 000 000 daltonov, napr. 50 000 až 1 000 000, napr. 75 000 až 8 000. Ide výhodne o celulózu substituovanú asi 2 až 3 ctoxyskupinami na jednotku sacharidu. Obsah etoxyskupínje výhodne 44 až 51 %.
Hydroxypropylmetylcelulóza má výhodne viskozitu od 1 do 10 mPa.s, napr. 2 až 8 mPa.s, výhodne 3 mPa.s alebo 5 mPa.s. Jej molekulová hmotnosť je výhodne od 10 000 do 1 500 000 daltonov, napr. 100 000 až 1 000 000, napr. 300 000 až 800 000. Ide výhodne o celulózu substituovanú skupinami etyl a hydroxyproPylVo výhodnom uskutočnení je hmotnostný pomer medzi prvým a druhým filmom aplikovaným na druhú zložku 20 : 1 až 1 : 5, napr. 15 : 1 až 1 : 1, napr. 10 : 1 až 2 : 1.
Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu hrúbka filmu druhej zložky môže byť v rozsahu od 50 do 800 mikrometrov (pm), napr. 100 až 600 pm. Výhodná hrúbka filmu pre zložku s jedným filmom je v rozsahu od 300 do 500 pm, napr. 350 až 400 pm. Pre druhú zložku s dvoma filmami je výhodná hrúbka filmu v rozsahu od 100 do 300 pm, napr. 150 až 200 pm.
Vhodnými napučiavajúcimi nosičmi alebo dezintegračnými činidlami v druhej zložke môžu byť inertné látky, ktoré po kontakte s vodnými kvapalinami rýchlo napučia, napr. algínová kyselina a jej deriváty, agaragar, mikrokryštalická alebo mikrojemná celulóza, metylcelulóza, zosieťovaná karboxymetylcelulóza, karboxymetylovaný škrob, modifikovaný škrob, zosieťovaný polyvinylpolypyrolidón, koloidný oxid kremičitý, vysokomolekulárne polyméry na báze etylénoxidu, bentonit, Veegum, montmorilonit, sušená citrusová dužina, xylány a taktiež katiónové a aniónové ionomeniče ako cholestyraminy.
Ďalšie inertné substancie, ktoré sa môžu použiť v procese napučiavania druhej zložky, sú nosiče rozpust6 né vo vode (osmózu indikujúce látky), napr. látky, ktoré nedráždia membrány žalúdočných a črevných slizníc, napr. anorganické alebo organické soli, ako chlorid sodný, hydrogenfosforečnan sodný, dusičnan sodný a octan sodný, alebo taktiež kyseliny ako kyselina vínna, citrónová alebo taktiež jantárová, a taktiež sacharidy, obzvlášť napr. manitol, glukóza, fruktóza, laktóza a dextránové zlúčeniny s rôznou molekulovou hmotnosťou. Množstvo nosiča sa môže meniť od zlomku do mnohonásobku množstva použitého rivastigmínu.
Mazadlami, ktoré môžu byť eventuálnym ďalším inertným nosičom druhej zložky, môžu byť napr. stearát horečnatý, silikónový aerogél, mastenec, stearová kyselina, hydrogenovaný ricínový olej, polyetylénglykol (PEG).
Prípadnými prísadami pre druhú zložku môžu byť, napr. antioxidanty, napr. α-tokoferol alebo butylovaný hydroxytoluén (BHT).
Prípadnými prísadami filmového poťahu druhej zložky môžu byť napr. pigmenty ako farebné oxidy železa alebo oxidu titaničitého a/alebo ochucovadlá, napr. sladidlá, napr. sacharín, cyklamát sodný alebo cukor.
Druhý komponent sa výhodne skladá z napr. (% hmotnostné):
| Jadro rivastigmín hta chlorid sodný Avicel PH 102 PVPP-XL a-tokoferol Aerosil 200 stearát horečnatý | 0,5 až 25 % 10 až 35 % 5 až 25% 20 až 70 % 0,01 až 5 % 1 až 15% 0,1 až 5% |
| Prvý poťah acetát celulózy HPMC | 1 až 20 % 0,1 až 1 % |
| Druhý poťah Etylcelulóza HPMC | 0,5 až 10 % 0,1 až 2% |
Vynález sa ďalej týka farmaceutickej kompozície zloženej z jadra potiahnutého dvoma filmami, kde prvý vnútorný film aplikovaný priamo na uvedené jadro je film polopriepustný voči vode alebo telovým tekutinám a obsahujúci acetát celulózy, napr. celulózy E320 alebo 398-10, a kde druhý vonkajší film je film prepúšťajúci vodu alebo telové tekutiny obsahujúce etylcelulózu, napr. Etylcelulózu N10.
Uvedenými jadrami obsahujúcimi aktívnu látku rivastigmín a inertné nosiče, môžu byť napr. lisované tablety, kapsuly a pelety obvyklé ako galeniká a môžu sa vyrábať známymi postupmi. Hmota tabliet sa môže vyrábať napr. zmiešaním aktívnych látok, dezintegračných činidiel a ďalších prísad, ako nosičov, mazadiel a podľa eventuálnych požiadaviek prísad s predĺženým uvoľňovaním. Výroba lisovaných tabliet sa môže uskutočňovať napr. tabletovacími strojmi známymi na prípravu, napr. guľatých, tyčinkovitých lisovaných tabliet a peliet, a kapsúl, ktoié sú plnené na bežných plniacich strojoch.
Používanými nosičmi s predĺženým uvoľňovaním môžu v podstate byť inertné látky a ich zmesi nerozpustné vo vode, napr. tuky, okrem iného mastné alkoholy, napr. cetylalkohol, stearylalkohol a cetostearylalkohol; glyceridy, napr. glyceryl monostearát alebo zmesi mono-, di- a triglyceridov rastlinných olejov; hydrogenované oleje, ako hydrogenovaný ricínový olej alebo hydrogenovaný bavlníkový olej; vosky, napr. včelí vosk alebo kamaubský vosk; tuhé uhľovodíky, napr. parafín alebo minerálne vosky; mastné kyseliny, napr. stearová kyselina; niektoré deriváty celulózy, napr. etylcelulóza alebo acetylcelulóza; polyméry alebo kopolyméry ako polyalkylény, napr. polyetylén, polyvinylzlúčeniny, napr. polyvinylchlorid alebo polyvinylacetát a kopolyméry vinylchloridu a vinylacetátu a kopolyméry s krotónovou kyselinou alebo polyméry a kopolyméry akrylátov a metakrylátov, napr. kopolyméry etylakrylátov a metylakrylátov.
Na dosiahnutie požadovaného účinku môže odborník v danom odbore použiť ďalšie inertné látky uvedené pred týmto. Je potrebné odkázať sa na rozsiahlu literatúru o publikovaných vhodných inertných látkach obzvlášť v knihách Friedlerovej „Lexikón der Hilfsstoffe“ 4* Edition, ECV Aulensdorf 1996 a „Handbook of Pharmaceutical Excipients“, Wade and Weller (Eds.) (1994).
Ako sa už na začiatku uviedlo, uvoľňovanie, ktoré je potrebné uskutočňovať v rôznych časových intervaloch, môže byť presne riadené zložením a hrúbkou vrstvy poťahu (filmu) použitého na druhú zložku, mechanickou pevnosťou a elasticitou a eventuálne množstvom a napučiavacou schopnosťou napučiavajúcej alebo dezintegrujúcej látky.
Podľa vynálezu, druhá zložka, napr. s jedným filmom (nie podľa vynálezu), môže mať jednu alebo viacero, napr. všetky nasledujúce uvoľňovacie charakteristiky vo vode:
| Čas (minúty) | Množstvo (percentá) |
| 0 | 0-1 |
| 120 | 0-1 |
| 180 | 0-1 |
| 240 | 0-85 |
| 300 | 0-97 |
| 360 | >99,5 |
Podľa vynálezu, druhá zložka, napr. s dvoma filmami, môže mať jednu alebo viacero, napr. všetky nasledujúce uvoľňovacie charakteristiky vo vode:
| Čas (minúty) | Množstvo (percentá) |
| 0 | 0-1 |
| 120 | 0-1 |
| 180 | 0-1 |
| 240 | 0-85 |
| 300 | 0-97 |
| 360 | 0 - 99,5 |
| 420 | 0- 100 |
| 480 | 70 -100 |
| 540 | 75 -100 |
| 600 | 85 -100 |
| 660 | 90 -100 |
| 720 | >50 |
Čas rozpadu môže viesť k uvoľneniu 85 % alebo viac, napr. 90 %, aktívnej látky druhej zložky počas 30 minút.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu výhodne obsahuje 0,5 až 25 %, napr. 1 až 10 %, napr. 2 až 5 % hmotnostných rivastigmínu z celkovej zmesi kompozície.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sú užitočné v známych indikáciách pre rivastigmin.
Presné množstvá dávok aktívnej látky a jej formulácií na podávanie závisí od mnohých faktorov, napr. od ochorenia, ktoré sa má liečiť, od žiadanej doby liečenia a rýchlosti uvoľňovania aktívnej látky.
Množstvo aktívnej látky a rýchlosť jej uvoľňovania sa môže napríklad stanoviť na základe známych techník in vitro alebo in vivo, určujúcich ako dlho zotrváva určitá koncentrácia aktívnej látky v krvnej plazme na prijateľnej úrovni na dosiahnutie terapeutického efektu.
Rivastigmin sa môže používať napríklad v dávkach v rozsahu od 1 mg do 12 mg aktívnej látky za deň pre 70 až 75 kg hmotnosti cicavca, napr. človeka, a v štandardných modeloch na zvieratách. Je možné pozorovať prekvapivo zvýšenú toleranciu rivastigmínu poskytnutou kompozíciou pri štandardných testoch na zvieratách a pri klinických skúškach.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu sa podávajú, napr. orálne, jedenkrát denne, ak sú prítomné dve dávky aktívnej látky a dvakrát denne, ak je prítomná druhá dávka aktívnej látky.
V ďalšom aspekte sa vynález týka použitia aktívnej látky, napr. rivastigmínu, a prísad definovaných pred týmto pri výrobe liečiva na liečbu pacientov, napr. s miernou až strednou demenciou Alzheimerovho typu, perorálnym podávaním jedenkrát denne.
Vynález je objasnený na nasledujúcich príkladoch, ktoré sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah a predmet vynálezu. Pokiaľ to nie je inak vyjadrené, diely sú diely hmotnostné. Teplota je udaná v stupňoch Celzia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava prvej zložky (príklady 1 - 3 sú referenčné)
Prvú zložku je možné vyrábať obvyklým spôsobom zmiešaním zložiek. Ďalej sú uvedené príklady špecifických foriem prvej zložky umožňujúce rôzne uvoľňovacie profily aktívnej látky v nej obsiahnutej.
Príklad 1
Prvá zložka vo forme matricových tabliet
Výsledná zmes môže byť v práškovej forme, ktorú je možné lisovať do formy tablety v obvyklých tabletovacích strojoch pri lisovacom tlaku napr. 13,9 až 110,32 MPa (139 až 1103,2 bar).
A. Príprava granulátu
Zložky:
- rivastigmín, napr. hta,
- mikrokryštalická celulóza, napr. jemný prášok,
- purifikovaná voda na rozpúšťanie liečiv.
Rivastigmín hta sa rozpustí v 10 až 20 %, napr. 16,3 % hmotnostných prečistenej vody z celkovej hmotnosti granulátu a roztok sa mieša do vyčírenia. Možno použiť kotvový miešač so 150 až 200 ot.min.'1, napr. 180 ot.min.'1, počas 10 až 20 minút, napr. 15 minút.
Jemný prášok mikrokryštalickej celulózy sa preoseje, napr. ručným alebo vybračným sitom oddeleným priehradkou s priemerom ôk napr. 1600 mikrometrov a s priemerom drôtu, napr. 500 mikrometrov, do nádoby, napr. Collete Gral® 10, šmykového mixéra.
Pri nastavení mixéra I a nastavení sekacieho noža I sa prášok granuluje za mokra v šmykovom mixéri spoločne s vodným roztokom substancie liečiva (granulačný roztok), ktorý sa pridáva rýchlosťou 0,5 až 1 l.min.'1, napr. 0,75 l.min.'1.
Rozpúšťacia nádoba (použitá na prípravu granulačného roztoku) sa opláchne prečistenou vodou a oplachovacia kvapalina sa pridáva pri nastavení mixéra I a nastavení sekacieho noža I rýchlosťou 0,5 až 1 l.min.'1, napr. 0,75 l.min.'1.
Nastavenie sekacieho noža sa potom zvýši na II a mixuje sa približne 1 minútu. Granulácia sa zastaví a stena nádoby Collete Gral® sa očistí. Vlhký granulát sa mixuje ďalšiu minútu pri nastavení mixéra I a nastavení sekacieho noža II.
Vlhký granulát sa potom usuší, napr. prevedením zo šmykového mixéra do misky sušičky s fluidným lôžkom a privádza sa vzduch s teplotou 40 až 60 °C, napr. 50 °C, tak dlho, pokiaľ strata sušením nedosiahne 2,5 až 5 % (čo zodpovedá teplote produktu cca 31 °C).
Sušený granulát sa potom rozdrví, napr. prechodom cez oscilátor so sitom (napr. s priemerom ôk 800 mikrometrov a priemerom drôtu 320 mikrometrov) do zásobníka spádového mixéra (napr. Turbula® T10A).
B. Príprava tabletovacej zmesi
Zložky:
- hydroxypropylmetylcelulóza K100M,
- mikrokryštalická celulóza, napr. granulovaný prášok,
- vysoko dispergovaný oxid kremičitý.
Granulovaný prášok mikrokryštalickej celulózy (MCC, hydroxypropylmetylcelulóza a oxid kremičitý sa môžu ručne predmiešať v plastovom vreci alebo v spádovom mixéri približne dve minúty. Oxid kremičitý sa môže dispergovať do HPMC a MCC, aby sa znížilo akékoľvek odprašovanie počas nasledujúceho stupňa preosievania.
Predzmes sa môže preosiať cez sito (alebo vibračné sito). Používaná šírka ôk môže byť napr. 800 mikrometrov a priemer drôtu 320 mikrometrov.
Suchá predzmes sa môže previesť do zásobníka spádového mixéra (napr. Turbula® T10A) a zmiešať s granulátom až kým sa dosiahne 100 obrátok, napr. 20 ot.min.'1 počas 5 minút.
Stearát horečnatý sa môže ručne predmiešať s približne 10 dielmi suchej predzmesi v plastovom vreci alebo v spádovom mixéri počas asi dvoch minút. Stearát horečnatý sa môže dispergovať, aby sa zabránilo spämej aglomerácii po nasledujúcom stupni preosievania.
Predzmes stearátu horečnatého sa prevedie napr. do zásobníka spádového mixéra (napr. Turbula® T10A) obsahujúceho zvyšok predzmesi a celá tabletová zmes sa mieša až kým sa dosiahne 100 obrátok, napr. 20 ot.min.'1 počas 5 minút.
C. Tabletovanie
Tablety sa tvoria lisovaním, napr. na excentrickom jednodiemom tabletovacom stroji (napr. Comprex®) alebo na rotačnom tabletovacom lise (napr. Betapress®, Korsch® PH250) s použitím 6 mm raznice (kruhovej, konvexnej, skosené okraje).
Nasledujúce príklady uskutočnenia prvej zložky, ktorá sa môže pripraviť tak, ako je uvedené pred týmto, sú uvedené v tabuľke ďalej:
| Kompozícia č. | 1 | 2 | 3 |
| rivastigmín hta (mg) | 7,2 | 7,2 | 7,2 |
| mikrokryštalická celulóza jemný prášok (mg) | 25,95 | 25,95 | 25,95 |
| hydroxypropylmetylcelulóza KÍ00 M (mg) | 18,75 | 22,50 | 30,05 |
| mikrokryštalická celulóza granulovaný prášok (mg) | 22,35 | 18,60 | 11,05 |
| stearát horečnatý (mg) | 0,375 | 0,375 | 0,375 |
| Kompozícia č. | 1 | 2 | 3 |
| oxid kremičitý (mg) | 0,375 | 0,375 | 0,375 |
| Celková hmotnosť | 75 mg | 75 mg | 75 mg |
Kompozícia č. 1, 2 a 3 poskytuje po rozpustení vo vode nasledujúci uvoľňovací profil:
| Kompozícia 1: | |||||||||
| Čas (min.) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| Uvoľnenie liečiva (%) | 29,3 | 42,6 | 60,5 | 73,3 | 82,6 | 89,4 | 93,5 | 96,4 | 97,8 |
| Kompozícia 2: | |||||||||
| Čas (min.) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| Uvoľnenie liečiva (%) | 33 | 51,9 | 72,6 | 84,5 | 92,3 | 96,8 | 98,9 | 99,9 | 100 |
| Kompozícia 3: | |||||||||
| Čas (min.) | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 |
| Uvoľnenie liečiva (%) | 32,1 | 46 | 64,3 | 77,6 | 85,5 | 91,7 | 95,1 | 97,2 | 97,8 |
Príklad 2
Prvá zložka vo forme potiahnutých častíc
Postup prípravy roztoku filmov je uvedený ďalej. Vynález bude ilustrovať príklad zloženia získaný podľa tohto postupu.
A. Zložky
Zložky na prípravu roztokov filmov sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
| Zložka | Poznámka | Dodávateľ |
| Rivastigmín hta | rivastigmín hydrogentartarát | Novartis |
| Non-pareilles | sférický cukor 0,85-1,0 mm (USP) | H.G. Wemer |
| HPM-celulóza 3 | Hydroxypropylmetylcelulóza 3 mPa.s | Shin-Etsu Chemicals Co. Ltd. |
| EtylcelulózaNlO | EtylcelulózaNlO | Dow Chemicals Company |
| HPM-celulóza 5 | Hydroxypropylmetylcelulóza 5 mPa.s | Dow Chemicals Company |
| Aerosil 200 | vysoko dispergovaný oxid kremičitý | Degussa AG |
| stearát horečnatý | FACI SRL | |
| kapsule z tvrdej želatíny | veľkosť 3; telo+viečko: sýto žltá nepriehľadná, CONISNAP 6 jamiek | Capsulgel N. V. |
B. Príprava roztokov filmov
Percentá (%) sú vyjadrené ako hmotnostné vzhľadom na pripravený roztok (čistená voda pre 1, 2 a 3).
1. Príprava vodného roztoku HPMC (5 %)
HPMC 3 mPa.s sa disperguje v prečistenej vode v nádobe z nehrdzavejúcej ocele miešaním krížovým miešačom pri 500 ot.min.'1 približne 2 min. Roztok sa mieša do vyčírenia (30 min.) pri rýchlosti 250 ot.min.'1. Získaný roztok sa nechá stáť v nádobe z nehrdzavejúcej ocele 12 h.
2. Príprava vodného roztoku rivastigmínu/HPMC filmu
Rivastigmín hta (15 až 25%) sa rozpustí v roztoku HPMC (3 až 5%) za miešania (roztok rivastigmín/HPMC). Vzniknutý roztok sa mieša do vyčírenia (asi 15 min.) v nádobe z nehrdzavejúcej ocele (rýchlosť krížového miešača 250 ot.min.'1. Potom sa v roztoku rivastigmín/HMPC disperguje oxid kremičitý za miešania) v nádobe z nehrdzavejúcej ocele (rýchlosť krížového miešača 250 ot.min.'1. Vzniknutý roztok sa mieša približne 10 min. V prípade potreby sa môže oxid kremičitý dispergovať v dvoch dieloch roztoku rivastigmín/HPMC v trecej miske s tlčikom pred pridaním zvyšku roztoku.
3. Príprava vodného roztoku HPMC filmu
Oxid kremičitý (1,5 až 3 %) sa disperguje v roztoku HPMC 3 mPa.s (3 až 7 %) za miešania v nádobe z nehrdzavejúcej ocele (rýchlosť krížového miešača 250 ot.min.'1). V prípade potreby sa môže oxid kremičitý dispergovať v dvoch dieloch roztoku rivastigmín/HPMC v trecej miske s tíčikom pred pridaním zvyšku roztoku.
4. Príprava organického rozpúšťadla % Etanol (objemovo) a acetón sa zmiešajú (pomery pozri odsek 5) počas približne 2 minút v nádobe z nehrdzavejúcej ocele (rýchlosť krížového miešača 250 ot.min.'1).
5. Príprava roztoku organického polymémeho filmu
Etylcelulóza N10 (5 až 10 %) a HPMC 5 mPa.s (0,5 až 2 %) sa dispergujú v nádobe z nehrdzavejúcej ocele v organickom rozpúšťadle (acetón (45 až 65 %) a 94 % etanol (35 až 45 %)) počas približne 1 minúty za miešania pri rýchlosti krížového miešača 500 ot.min.'1 a roztok sa mieša v nádobe z nehrdzavejúcej ocele do vyčírenia približne 30 min (rýchlosť 250 ot-min.'1). Roztok sa nechá stáť 12 h.
C. Poťah
1. Vodný poťah
Fluidná sušiareň Glatt WST 5 (veľkosť vsádzky približne 1,5 kg) sa nastaví na požadovanú teplotu vstupného vzduchu (60 °C) a rozprašovacia rýchlosť 15 g.min.'1 (tlak 0,25 MPa (2,5 bar)) sa nastaví na peristaltickom čerpadle so silikónovou hadicou (vnútorný priemer 4,0 mm). Wurstova kolóna (15 cm) s binárnou rozprašovacou dýzou (priemer 1,0 až 1,2 mm) v strede základného taniera, ktorý rozprašuje v jednom rade s prúdom vzduchu, sa predhreje na 45 °C. Pridajú sa non-pareilles a vzduchová klapka sa nastaví na prietok vzduchu požadovaný na miernu fluidizáciu non-pareilles (približne 325 m3.h'1). Roztok rivastigmín/HPMC zo stupňa A sa potom priamo rozprašuje, aby sa minimalizoval oder non-pareilles v inej, ako nerezovej nádobe. Teplota produktu je približne 45 °C.
Potom sa nádoba z nehrdzavejúcej ocele a silikónová hadica opláchne roztokom HPMC 3 mPa.s (približne 25 g). Na získanie ochranného poťahu sa vodný roztok HPMC rozprašuje (najskôr oplachovacia kvapalina, potom zvyšok HPMC roztoku). Oceľová nádoba a silikónová hadica sa potom opláchnu čistenou vodou (približne 25 g) a potom sa rozprašuje oplachovacia voda.
2. Organický poťah
Fluidná sušiareň Glatt WST 5 (veľkosť násady približne 1,5 kg) sa nastaví na požadovanú teplotu vstupného vzduchu (50 °C) a rozprašovacia rýchlosť 25 g.min.'1 (tlak 0,25 MPa (2,5 bar)) sa nastaví na peristaltickom čerpadle so silikónovou hadicou (vnútorný priemer 4,0 mm). Použije sa Wurstova kolóna (15 cm) s binárnou rozprašovacou dýzou (priemer 1,0 až 1,2 mm) v strede základného taniera, ktorý rozprašuje v jednom rade s prúdom vzduchu. Organický roztok sa rozprašuje na odstránenie zvyšku prečistenej vody z hadicového systému a dýz (aby sa zabránilo kryštalizácii etylcelulózy (roztoku organického polymémeho filmu) v hadiciach). Teplota produktu je približne 40 °C.
Potom sa rozprašuje roztok organického polymémeho filmu. Nádoba z nehrdzavejúcej ocele a silikónová hadica sa opláchnu približne 50 g organického rozpúšťadla a oplachovacia kvapalina sa rozpráši. Potiahnuté non-pareilles sa sušia pri teplote vstupného vzduchu 50 °C, pokiaľ teplota produktu nestúpne o 2 °C.
Potiahnuté non-pareilles sa sušia manuálne vo Waldnerovej sušiarni (teplota vstupného vzduchu 30 °C) 6 hodín na odstránenie všetkých zvyškov organického rozpúšťadla z poťahu a na odstránenie aglomerátov sa potom preoseje (priemer ôk 1250 mikrometrov a priemer drôtu 400 mikrometrov).
3. Príprava plniacej zmesi kapsuly
Stearát horečnatý sa ručne preoseje sitom s priemerom ôk 800 mikrometrov a priemerom drôtu 320 mikrometrov. Preosiaty stearát horečnatý sa potom mieša s potiahnutými guľôčkami v spádovom mixéri (Turbula 101) pri 20 ot.min.'1 počas 5 minút, t. j. 100 obrátkach.
4. Plnenie kapsúl
Plniaca zmes kapsuly sa napĺňa na automatickom plniacom stroji kapsúl (Zanasi LZ 5) do prázdnych plášťov kapsúl z tvrdej želatíny (CONI-SNAP 6 jamiek, veľkosť 3). Nominálna plniaca hmotnosť je uvedená pred týmto.
Parametre procesu sú nasledujúce: rýchlosť 3000 kapsúl za hodinu dávkovač/piest:
- veľkosť # 4
- výška: 12 až 14 mm vákuum: 70 kPa (0,7 bar) zásobovací násypník: žiadny
D. Príprava zmesi Exelon MR BID 4,5 MG HKP
Kompozícia sa pripravuje podľa postupu uvedeného pred týmto. Zložky sú uvedené v tabuľke uvedenej ďalej:
| Fáza | Zložky | Hm. (mg) | Hm. (mg) |
| vodná substancia liečiva a roztoku polyméru1,3 (dávka liečiva) | rivastigmín hta | 7,20 | 7,20 |
| hydroxypropylmetylcelulóza 3 mPa.s | 1,50 | 1,50 | |
| vysoko dispergovaný oxid kremičitý | 0,75 | 0,75 | |
| čistená voda | 28,50 | 28,50 | |
| vodný roztok polyméru1,3 (chrániaci poťah) | hydroxypropylmetylcelulóza 3 mPa.s | 1,50 | 1,50 |
| vysoko dispergovaný oxid kremičitý | 0,75 | 0,75 | |
| čistená voda | 28,50 | 28,50 | |
| roztok organického polyméru2,5 (difúzny poťah) | etylcelulóza N10 | 4,05 | 7,35 |
| hydroxypropylmetylcelulóza 3 mPa.s | 0,45 | 3,15 | |
| 94 % etanol (v/v) | 16,20 | 37,80 | |
| acetón | 24,30 | 56,70 |
% roztok HPMC 210 % roztok polyméru v organickom rozpúšťadle (60 % acetón, 40 % etanol 94 % (objemovo) 3 5 % prebytok (strata rozprašovaním)
Zloženie kapsule Exelon MR BID 4,5 mg HKP
| Celkové množstvo filmu (% teoretického obsahu kapsule (= 150 mg)) | 3,0 | ||
| Difúzny poťah (etylcelulóza: hydroxypropylmetylcelulóza) | 90: 10 | 70:30 | |
| Fáza | Zložka | 1. | 2. |
| Jadro | non-pareilles (placebo) | 134,40 | 129,15 |
| Poťah 1 (dávka liečiva) | rivastigmín hta | 7,20 | 7,20 |
| hydroxypropylmetylcelulóza 3 mPa.s | 1,50 | 1,50 | |
| vysoko dispergovaný oxid kremičitý | 0,75 | 0,75 | |
| Poťah 2 (ochranný poťah) | hydroxypropylmetylcelulóza 3 mPa.s | 1,50 | 1,50 |
| vysoko dispergovaný oxid kremičitý | 0,75 | 0,75 | |
| Poťah 3 (difúzny poťah) | etylcelulóza N10 | 4,05 | 7,35 |
| hydroxypropylmetylcelulóza 5 mPa.s | 0,45 | 3,15 | |
| Mazadlo | stearát horečnatý | 0,15 | 0,15 |
| Celková plniaca váha kapsule | 150,75 | 151,50 | |
| CONISNAP veľkosť 3 | 49,00 | 49,00 | |
| Celkovo (mg) | 199,5 | 200,50 |
Získa sa nasledujúci profil uvoľňovania
| Čas | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 | |
| Uvoľňovanie liečiva | 1. | 32,5 | 55,1 | 76,4 | 84,1 | 88,0 | 90,6 | 92,4 | 93,8 | 94,9 |
| (%v0,1NHC1) | 2. | 15,5 | 36,3 | 61,2 | 72,9 | 79,7 | 93,4 | 86,5 | 89,1 | 90,6 |
E. Koncentrácia dávky
Pre všetky koncentrácie dávok sú použité rovnaké poťahované non-pareilles (s rovnakou náplňou liečiva). Rôzne koncentrácie dávky (1,5 mg až 9 mg) sa získali zmenou plniacej váhy kapsuly, ako je to uvedené v tabuľke ďalej.
| Koncentrácia dávky | Plniaca hm. kapsule (pribi.) | Veľkosť kapsle |
| 1,5 mg | 50 mg | 4 |
| 3,0 mg | 100 mg | 3 |
| 4,5 mg | 150 mg | 3 |
| 6,0 mg | 200 mg | 2 |
| 9,0 mg | 300 mg | 2 |
V prípade potreby sa pre koncentrácie dávky 6,0 mg, 3,0 mg a 1,5 mg môžu pridať placebo non-pareilles, aby sa optimalizoval stupeň naplnenia kapsúl.
Príklad 3
A. Zložky rivastigmín hydrogentartarát, mikrokryštalická celulóza Avicel® PH-101 (FMC Corporation, Philadelphia, USA), laktóza 20 mesh (DMV, Vehgel, Holandsko),
EtylcelulózaNlO (Dow Chemicals Company, USA),
Hydroxypropylmetylcelulóza 5 mPa.s (Dow Chemicals Company, USA), stearát horečnatý, kapsuly z tvrdej želatíny: veľkosť 3, telo+viečko: sýto žltá nepriehľadná, CONISNAP® 6 jamiek (CapsulgelN.V.).
Množstvo použitých zložiek je uvedené v opise postupu alebo v odseku G.
B. Príprava roztokov liečiva a filmu
Percentá uvedené ďalej (%) pre 1, 2 a 3 sú vyjadrené ako hmotnostné vzhľadom na pripravovaný roztok.
1. Príprava vodného roztoku rivastigmínu
Rivastigmín sa rozpustí vo vode, napr. v nádobe z nehrdzavejúcej ocele za miešania a roztok sa mieša do vyčírenia približne 15 min. pri 250 ot.min.'1 s použitím, napr. krížového miešača. Množstvo vody je asi 39 % suchej hmotnosti jadra, ktoré sa pripravuje podľa postupu uvedeného ďalej.
2. Príprava organického rozpúšťadla % etanol (objemovo) a acetón sa zmiešajú (60 % acetón/40 % etanol (94 %)) počas približne 2 minút v nádobe z nehrdzavejúcej ocele (rýchlosť krížového miešača 250 ot.min.'1).
5. Príprava roztoku organického polymémeho filmu
EtylcelulózaNlO (8 %) a HPMC 5 mPa.s (2 %) sa dispergujú v organickom rozpúšťadle (90 %) za miešania krížovým miešadlom (rýchlosť 500 ot.min.'1) v nádobe z nehrdzavejúcej ocele približne 1 minútu. Roztok sa mieša do vyčírenia približne 30 minút (rýchlosť 250 ot.min.'1) v napr. nerezovej nádobe. Roztok sa nechá stáť 12 hodín.
C. Príprava peliet
Laktóza a Avicel® sa predložia do Collette Gral® (10 alebo 25 1) a mixujú sa 2 minúty (zhŕňač pomaly, sekacie nože - pomaly). Do zmesi Avicelu® a laktózy v Collette Grale® sa pridá roztok rivastigmínu so zhŕňačom pri nízkej rýchlosti (sekacie nože vypnuté). Po načerpaní roztoku liečiva do Collette Gral® sa pridá ďalšia voda do toho istého zásobníka na opláchnutie. Množstvo pridanej vody je 18,5 % suchej hmotnosti jadra. Táto voda je prečerpaná do zmesi so zhŕňačom pri nízkej rýchlosti (sekacie nože vypnuté).
Zmes sa granuluje v Collette Gral® asi 15 minút (zhŕňač pomaly, sekacie nože vypnuté). Stroj sa v päťminútových intervaloch vypína a steny nádoby sa zbavia zvyškov. Sekacie nože sa zapnú na nízku rýchlosť na posledné dve až tri minúty. Vlhká hmota sa extruduje na tenké pramienky (parametre: dvojitý skratkovitý extrader Gabler®, veľkosť sita 1 mm, rýchlosť skratky 50 min.'1, poloha dávkovacieho stroja 1,8, tlak hmoty 1 MPa (10 bar)).
Extradovaná hmota je sférizovaná, t. j. tvarovaná do peliet použitím vsádzky 3 kg (parametre: sféronizér od Wyss Phamex®, násada v sféronizéri 3 kg, rýchlosť otáčok 870 ot.min. ’, doba sférizácie 6 minút).
Vlhké pelety sa sušia (parametre: sušiareň Aeromatic© s fluidným lôžkom, teplota vstupného vzduchu 60 °C, výstupná teplota 47 až 49 °C, strata sušením 2,5 až 3,0 %).
Sušené pelety sa ručne preosejú na odstránenie aglomerátov. Všetko, čo prejde sitom, sa zhromaždí na poťahovanie (veľkosť sita 1600 mikrometrov).
D. Poťahovanie
1. Organický poťah
Na fluidnej sušiarni Glatt© WST 5 (veľkosť vsádzky približne 1,5 kg) sa nastaví teplota vstupného vzduchu (50 °C, 325 m3.h') a rýchlosť rozprašovania 25 g.min.'1 (tlak 2,5 bar) na peristaltickom čerpadle so silikónovou hadicou (vnútorný priemer 4,0 mm). Použije sa Wurstova kolóna (15 cm) s binárnou rozprašovacou dýzou (priemer 1,0 až 1,2 mm) v strede základného taniera, ktorý rozprašuje v jednom rade s prúdom vzduchu. Organické rozpúšťadlo sa rozprašuje na odstránenie zvyšku prečistenej vody z hadicového systému a dýz (aby sa zabránilo kryštalizácii etylcelulózy (roztoku organického polymémeho filmu) v hadiciach). Teplota produktu je asi 40 °C.
Potom sa rozprašuje roztok organického polymémeho filmu. Nádoba z nehrdzavejúcej ocele a silikónové hadice sa opláchnu približne 50 g organického rozpúšťadla etanol/acetón a oplachovacia kvapalina sa rozpráši. Potiahnuté pelety sa dosušia pri teplote vstupného vzduchu 50 °C, pokiaľ teplota produktu nestúpne o 2 °C.
Potiahnuté pelety sa sušia manuálne vo Waldnerovej sušiarni, typ HW 15/2N (teplota vstupného vzduchu 30 °C) 6 hodín na odstránenie všetkých zvyškov organického rozpúšťadla z poťahu a na odstránenie aglomerátov sa potom preosejú (priemer ôk 1600 mikrometrov a priemer drôtu 400 mikrometrov).
E. Príprava plniacej zmesi kapsúl
Stearát horečnatý sa ručne preoseje sitom s priemerom ôk 800 mikrometrov a priemerom drôtu 320 mikrometrov. Preosiaty stearát horečnatý sa potom mieša s potiahnutými peletami v spádovom mixéri (Turbula 101) pri 20 ot.min.’1 počas 5 minút, t. j. 100 obrátkach.
F. Plnenie kapsúl
Plniaca zmes do kapsuly sa napĺňa na automatickom plniacom stroji kapsúl (Zanasi® LZ 5) do prázdnych plášťov kapsúl z tvrdej želatíny (CONI-SNAP 6 jamiek, veľkosť 3). Nominálna plniaca hmotnosť bola už uvedená (parametre procesu: rýchlosť 3000 kapsúl za hodinu, dávkovač/piest veľkosť #4, výška: 12-14 mm, vákuum: 0,7 bar, zásobovací násypník: žiadny).
G. Zmes Exelonu MR BID 4,5 mg HKP
Zmes sa pripravuje už opísaným postupom.
Celkové množstvo filmu (% celkového obsahu kapsuly (=150 mg)) 3,0
Difúzny poťah (etylcelulóza: hydroxypropylmetylcelulóza) 80 : 20
| Fáza | Zložka | Hmotnosť (mg) |
| Jadro | rivastigmín hta | 7,20 |
| laktóza 200 mesh | 60,30 | |
| mikrokryštalická celulóza (Avicel®) | 67,5 | |
| Difúzny poťah | etylcelulóza N10 | 3,24 |
| hydroxypropylmetylcelulóza 5 mPa.s | 0,81 | |
| Mazadlo | stearát horečnatý | 0,15 |
| Celková hmotnosť náplne kapsule | 139,20 | |
| CONISNAP veľkosť 3 | 49,00 | |
| Celkovo (mg) | 188,20 |
Získa sa nasledujúci profil uvoľňovania:
| Čas | 30 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 |
| Uvoľňovanie liečiva (% v 0,1 N HCI) | 4,2 | 21,9 | 57,8 | 84,8 | 94,5 | 97,9 | 99,4 | 99,9 |
H. Koncentrácia dávky
Pre všetky koncentrácie dávok sú použité rovnaké pelety (s rovnakou náplňou liečiva). Rôzne koncentrácie dávky (1,5 mg až 9 mg) sa získali zmenou hmotnosti náplne kapsuly, ako je to uvedené v tabuľke ďalej.
| Koncentrácia dávky | Hmotnosť náplne kapsuly (pribi.) | Veľkosť kapsuly |
| 1,5 mg | 46,4 mg | 4 |
| 3,0 mg | 92,8 mg | 3 |
| 4,5 mg | 139,2 mg | 3 |
| 6,0 mg | 185,6 mg | 2 |
| 9,0 mg | 278,4 mg | 2 |
V prípade potreby sa pre koncentrácie dávok 6,0 mg, 3,0 mg a 1,5 mg môžu pridať placebo pelety, aby sa optimalizoval stupeň naplnenia kapsúl.
Príprava druhej zložky
Druhá zložka sa môže vyrábať obvyklým spôsobom zmiešaním jednotlivých zložiek, napr. na získanie poťahovaných častíc alebo peliet ako pre prvú zložku a potom aplikáciou jedného alebo viacerých filmov poťahu, ako je to opísané pred týmto.
Príklad 4 (porovnávací)
Druhá zložka vo forme matricových tabliet potiahnutých jedným filmom
Druhá zložka obsahujúca 4,8 mg rivastigmínu hta totožného s rivastigmínom v lisovanom jadre sa po14 tiahne vhodným filmom. Tento systém, ktorý po vložení do vodných kvapalín uvoľňuje rivastigmín po vopred stanovenej dobe, sa môže vyrábať nasledujúcim spôsobom:
A. Príprava jadra
Hmota 5000 jadier sa pripravuje nasledujúcim spôsobom. 24 g rivastigmínu hta sa rozpustí v 1000 g prečistenej vody. Do mixovacieho a granulačného stroja, napr. Diosana®, sa predloží 400 g Polyplasdonu (sieťovaného polyvinylpolypyrolidónu) a 221 g chloridu sodného. Táto zmes sa mixuje 5 minút a k nej sa pomaly pridá roztok rivastigmínu hta a granuluje sa za vlhka. Vlhká hmota sa preoseje 2 mm sitom a suší sa v sušiarni s fluidným lôžkom pri 60 °C. Po vysušení sa granuly preosejú sitom 1 mm. Granuly sa odvážia a miešajú s príslušným množstvom silikagélu, napr. Aerosil 200® a mikrokryŠtalickou celulózou v spádovom mixéri (Turbula® mixér) a lisujú sa, ako je uvedené pred týmto, na jadrá, každé s celkovou hmotnosťou 178 mg. V lisovacom stroji s jedinou raznicou je možné použiť 8 mm konkávnu raznicu (R=l 2), napr. Kilian EKO®.
B. Príprava laku filmu:
4000 lisovaných jadier sa poťahuje polopriepustným filmom (alebo membránou), ktorého zloženie je uvedené ďalej, s použitím procesu s fluidným lôžkom v prúde vzduchu, napr. Glatt-Wurster:
| acetát celulózy 32 % acetyl | 139,5 g |
| acetát celulózy 39,8 % acetyl | 145,5 g |
| hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) | 15,0 g |
| Dichlórmetán | 6750,0 g |
| Metanol | 750,0 g |
Filmový poťah (polopriepustný membránový poťah) je účinný s organickým lakom uvedeným pred týmto obsahujúcim 4 % tuhej zložky filmu v zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán a metanol. Namiesto zmesi dichlórmetán/metanol je možné však taktiež použiť inú zmes rozpúšťadiel ako acetón/alkohol/voda.
Aby sa dosiahol rozdielny čas zdržania, napr. 3 až 4, 5 až 6, 7 až 8 hodín, poťahujú sa jadrá vrstvami filmu s rôznou hrúbkou, t. j. s rozdielnou hmotnosťou, napríklad 55 mg, 70 mg, 80 mg/jadro, a sušia sa v prúde vzduchu vo fluidnej sušiarni 48 hodín pri 40 °C.
Kompozícia
| 1. Zložky | Množstvo na tabletu (mg) |
| Polyplasdon-XL alebo Crosspovidon | 80,0 |
| koloidný oxid kremičitý | 5,0 |
| chlorid sodný | 44,2 |
| Rivastigmín hta | 4,8 |
| Polyplasdon-XL alebo Crosspovidon | 20,0 |
| Avicel PH 102 | 23,0 |
| stearát horečnatý | LO |
| Hmotnosť jadra | 178,0 |
| Acetát celulózy E320 | 25,52 |
| Acetát celulózy 398-10 | 26,74 |
| HPMC 603 | 2,74 |
| Celková hmotnosť | 233,0 |
| 2. Zložky | Množstvo na tabletu (mg) |
| Polyplasdon-XL alebo Crosspovidon | 80,0 |
| koloidný oxid kremičitý | 5,0 |
| chlorid sodný | 44,2 |
| Rivastigmín hta | 4,8 |
| Polyplasdon-XL alebo Crosspovidon | 20,0 |
| Avicel PH 102 | 23,0 |
| stearát horečnatý | l,o |
| Hmotnosť jadra | 178,0 |
| Acetát celulózy E320 | 32,48 |
| Acetát celulózy 398-10 | 34,03 |
| HPMC 603 | 3,49 |
| Celková hmotnosť | 248,0 |
D. Stanovenie uvoľňovania rivastigmínu
Tablety potiahnuté filmami s dvoma hrúbkami (potiahnuté filmami s rôznou hmotnosťou) sa umiestnia do kadičky s 200 ml deionizovanej vody (odsolenej) s teplotou 37 °C a stanoví sa čas na rozrušenie filmu (polopriepustnej membrány) dvoch tabliet. Podrobnosti sú uvedené v tabuľkách 1 a 2:
Tabuľka 1: Uvoľňovanie liečiva vo vode (%), 50 ot.min.’', hrúbka filmu 55 mg
| Minúty | cela 1 | cela 2 | cela 3 | cela 4 | cela 5 | cela 6 |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 120 | 0,8 | 0,7 | 0,9 | 0,9 | 0,7 | 0,7 |
| 150 | 0,7 | 0,8 | 0,7 | 0,7 | 0,6 | 0,7 |
| 180 | 0,7 | 0,8 | 0,7 | 0,7 | 0,6 | 0,7 |
| 210 | 53,4 | 1,4 | 0,9 | 0,7 | 46,9 | 0,6 |
| 240 | 64,0 | 64,4 | 67,0 | 0,7 | 57,5 | 0,7 |
| 300 | 76,6 | 81,7 | 89,5 | 69,8 | 69,7 | 82,1 |
| 360 | 83,1 | 92,2 | 94,5 | 77,7 | 78,4 | 86,8 |
Tabuľka 2: Uvoľňovanie liečiva vo vode (%), 50 ot.min.1, hrúbka filmu 70 mg
| Minúty | cela 1 | cela 2 | cela 3 | cela 4 | cela 5 | cela 6 |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 240 | 0,6 | 0,4 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,2 |
| 270 | 0,5 | 1,0 | 1,3 | 0,8 | 0,5 | 0,6 |
| 300 | 45,6 | 0,3 | 42,9 | 46,8 | 0,5 | 2,2 |
| 330 | 63,7 | 59,1 | 61,8 | 61,0 | 33,0 | 45,1 |
| 360 | 72,7 | 71,2 | 69,8 | 70,1 | 51,2 | 56,0 |
| 420 | 84,7 | 84,0 | 81,6 | 81,8 | 65,7 | 69,5 |
Príklad 5
Druhá zložka vo forme matricovej tablety potiahnutej dvoma filmami
A. Príprava jadra
Hmota pre 70000 jadier sa pripravuje nasledujúcim spôsobom. 336 g rivastigmínu hta sa rozpusti v cca 6400 g čistenej vody a 12 g α-tokoferolu sa rozpustí v cca 388 g etanolu (v prípade BHT by sa taktiež pripravil podobný roztok). 6938 g Polyplasdonu-XL, 1660 g mikrokryštalickej celulózy, 3094 g vopred rozmletého chloridu sodného a 350 g koloidného oxidu kremičitého (Aerosil 200) sa preoseje sitom 1600 mikrometrov a prevedie do 75 1 Collette Gral mixéra. V Collette Gral sa suché prášky miešajú zhŕňačompri nízkej rýchlosti 1 minútu a vypnutých sekacich nožoch. Potom sa pomaly pridávajú roztoky α-tokoferolu a rivastigmínu pri zapnutom zhŕňači a sekacich nožoch na nízku rýchlosť. Pridá sa ďalší podiel vody na vytvorenie granúl. Potom sa Collette Gral zapne na 2 minúty so zhŕňačom na nízke a sekacími nožmi na vysoké rýchlosti. Potom sa granuly sušia vo fluidnej sušiarni a pri vstupnej teplote vzduchu 70 °C tak dlho, až kým sa dosiahne strata sušením nižšia ako 4 %. Sušené granuly sa potom preosejú sitom 800 mikrometrov a miešajú sa s vopred preosiatym stearátom horečnatým 5 minút v spádovom mixéri. Táto zmes sa potom lisuje na tablety s hmotnosťou 178 mg s použitím obdĺžnikovej raznice 10 x 5,2 mm na vhodnom tabletovacom lise.
B. Filmový poťah
Najskôr sa pripravia dva roztoky pre dva filmy. 499 g acetátu celulózy 398-10, 499 g acetátu celulózy 320S a 53 g HPMC 3 mPa.s sa rozpustí v zmesi rozpúšťadiel zloženej zo 70 % acetónu, 20 % etanolu a 10 % prečistenej vody tak, aby vznikol 7,5 % roztok, vztiahnuté na hmotnosť pevných komponentov. 441 g etylcelulózy N10 a 49 g HPMC 3 mPa.s sa rozpustí v zmesi rozpúšťadiel zo 60 % acetónu a 40 % etanolu tak, aby vznikol 5 % roztok, vztiahnuté na hmotnosť pevných komponentov. Až 5 % roztoku navyše sa môže pripraviť na vyrovnanie straty sušením v priebehu poťahovacieho procesu. Pripravené tablety sa poťahujú vo vhodnej perforovanej poťahovacej panvici najprv rozprašovaním roztoku acetátu celulózy a potom roztoku etylcelulózy do dosiahnutia hmotností filmov. Je možné použiť taktiež iné rozpúšťadlové systémy ako dichlórmetán/ metanol.
C. Kompozícia
| Zloženie | Množstvo na tabletu (mg) | |
| Rivastigmín hta | 4,8 | 4,8 |
| chlorid sodný | 44,2 | 44,2 |
| Avicel PH 102 | 23,712 | 23,712 |
| PVPP-XL | 99,11 | 99,11 |
| a-tokoferol | 0,178 | 0,178 |
| Aerosil 200 | 5,0 | 5,0 |
| stearát horečnatý | 1,0 | 1,0 |
| Hmotnosť jadra | 178,0 | 178,0 |
| Acetát celulózy 398-10 | 7,125 | 7,125 |
| Acetát celulózy E320 | 7,125 | 7,125 |
| HPMC 603 | 0,750 | 0,750 |
| Etylcelulóza N10 | 4,5 | 6,3 |
| HPMC 5 mPa.s | 0,5 | 0,7 |
| Celková hmotnosť | 198 | 200 |
V ďalšej zmesi sa môže α-tokoferol nahradiť BHT (butylovaný hydroxytoluén).
| Zloženie | Množstvo na tabletu (mg) |
| Rivastigmín hta | 4,8 |
| chlorid sodný | 44,2 |
| Avicel PH 102 | 23,0 |
| PVPP-XL | 99,11 |
| BHT | 0,890 |
| Aerosil 200 | 5,0 |
| stearát horečnatý | 1,0 |
| Hmotnosť jadra | 178,0 |
| Acetát celulózy 398-10 | 9,5 |
| Acetát celulózy E320 | 9,5 |
| HPMC 603 | 1,0 |
| Etylcelulóza N10 | 2,7 |
| HPMC 5 mPa.s | 0,3 |
| Celková hmotnosť | 201 |
D. Stanovenie uvoľňovania rivastigmínu
Tabuľka 1: Uvoľňovanie liečiva vo vode (%), 50 ot.min.’1, obdĺžniková tableta (približná veľkosť 10,25 mm x x 5,5 mm x 4,80-4,85 mm)
| Minúty | cela 1 | cela 2 | cela 3 | cela 4 | cela 5 | cela 6 |
| 240 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 300 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 360 | 58,1 | 0,0 | 0,0 | 59,8 | 0,0 | o,o |
| 420 | 89,6 | 62,4 | 58,9 | 83,4 | 0,0 | 60,6 |
| 480 | 92,0 | 96,0 | 85,4 | 97,2 | 97,1 | 85,5 |
| 540 | 99,0 | 97,9 | 95,2 | 100,9 | 95,8 | 97,6 |
| 600 | 99,4 | 100,2 | 102,7 | 101,0 | 100,2 | 99,9 |
| 660 | 100,4 | 100,9 | 103,0 | 102,3 | 102,1 | 102,5 |
| 720 | 102,1 | 101,8 | 103,2 | 99,4 | 104,2 | 101,6 |
Tabuľka 2: Uvoľňovanie liečiva vo vode (%), 50ot.min.·', guľatá tableta (približná veľkosť 8,57 mm x x 5,58 mm)
| Minúty | cela 1 | cela 2 | cela 3 | cela 4 | cela 5 | cela 6 |
| 240 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 300 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 96,5 | 0,0 |
| 360 | 92,5 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 99,4 | 0,0 |
| 420 | 100,9 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 99,8 | 0,0 |
| 480 | 101,6 | 89,5 | 0,0 | 0,0 | 100,3 | 0,0 |
| 540 | 101,5 | 98,0 | 0,0 | 0,0 | 100,2 | 88,7 |
| 600 | 100,9 | 100,1 | 94,4 | 0,0 | 99,4 | 97,0 |
| 660 | 101,7 | 101,7 | 100,1 | 0,0 | 98,8 | 101,0 |
| 720 | 102,1 | 100,7 | 101,8 | 76,2 | 99,2 | 102,1 |
Príklad 6
Zmes s dvojstupňovým uvoľňovaním (v mg na tabletu)
| Prvá zložka | |
| Rivastigmín hta | 4,8 |
| prášková mikrokryštalická celulóza | 17,30 |
| HPMC 100000 mPa.s | 30,05 |
| prášková mikrokryštalická celulóza | 22,10 |
| stearát horečnatý | 0,375 |
| Aerosil 200 | 0,375 |
| Hmotnosť jadra | 178,0 |
| Druhá zložka | |
| Rivastigmín hta | 4,8 |
| chlorid sodný | 44,2 |
| Avicel PH 102 | 23,69 |
| PVPP-XL | 99,11 |
| Tokoferol | 0,18 |
| Aerosil 200 | 5,02 |
| stearát horečnatý | 1,0 |
| Poťah | |
| Prvý poťah | |
| Acetát celulózy 398-10 | 7,125 |
| Acetát celulózy E320 | 7,125 |
| HPMC 603 | 0,75 |
| Druhý poťah | |
| Etylcelulóza | 7,8 |
| HPMC | 0,3 |
Príklad 7
Náplň kapsúl
Plniaca zmes do kapsúl zložená z prvej a druhej zložky spolu (alebo prípadne samotná) sa plní v automatickom plniacom stroji (Zanasi® LZ 5) do prázdnych plášťov kapsúl z tvrdej želatíny (CONIS-NAP® 6 jamiek, veľkosť 3).
Nominálna plniaca hmotnosť je uvedená pred týmto. Parametre procesu sú nasledujúce:
rýchlosť: 3000 kapsúl za hodinu dávkovač/piest:
- veľkosť: # 4
- výška: 12-14 mm vákuum: 70 kPa (0,7 bar) zásobovací násypník: žiadny
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že sa skladá z jadra obsahujúceho rivastigmín ako farmaceutický aktívnu látku a poťahu obsahujúceho vnútorný film a vonkajší film, pričom5 vnútorný film obsahuje acetát celulózy a je priepustný vzhľadom na vodu alebo telové tekutiny a bráni výstupu rozpusteného rivastigmínu von z jadra, a vonkajší film obsahuje etylcelulózu a je priepustný vzhľadom na vodu a telové tekutiny.
- 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že poťah má hrúbku 50 až 800 mikrometrov.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9923045.0A GB9923045D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-09-29 | New oral formulations |
| PCT/EP2000/009455 WO2001022944A1 (en) | 1999-09-29 | 2000-09-27 | Oral controlled release formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4132002A3 SK4132002A3 (en) | 2002-10-08 |
| SK286651B6 true SK286651B6 (sk) | 2009-03-05 |
Family
ID=10861819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK413-2002A SK286651B6 (sk) | 1999-09-29 | 2000-09-27 | Perorálna kompozícia s riadeným uvoľňovaním |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060246101A1 (sk) |
| EP (1) | EP1216032B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003510268A (sk) |
| KR (2) | KR20050100710A (sk) |
| CN (1) | CN1213737C (sk) |
| AR (1) | AR025792A1 (sk) |
| AT (1) | ATE384517T1 (sk) |
| AU (1) | AU769646B2 (sk) |
| BR (1) | BR0014440A (sk) |
| CA (1) | CA2379595A1 (sk) |
| CO (1) | CO5210867A1 (sk) |
| CY (1) | CY1107923T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ301455B6 (sk) |
| DE (1) | DE60037897T2 (sk) |
| DK (1) | DK1216032T3 (sk) |
| EC (1) | ECSP003685A (sk) |
| ES (1) | ES2299438T3 (sk) |
| GB (1) | GB9923045D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0202744A3 (sk) |
| IL (2) | IL148908A0 (sk) |
| MY (1) | MY128759A (sk) |
| NO (1) | NO331480B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ517335A (sk) |
| PE (1) | PE20010568A1 (sk) |
| PL (1) | PL200822B1 (sk) |
| PT (1) | PT1216032E (sk) |
| RU (1) | RU2281758C2 (sk) |
| SK (1) | SK286651B6 (sk) |
| TR (1) | TR200200683T2 (sk) |
| WO (1) | WO2001022944A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200202369B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY142204A (en) | 2002-07-25 | 2010-10-29 | Pharmacia Corp | Pramipexole once-daily dosage form |
| CN101005830B (zh) | 2004-08-13 | 2010-09-29 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂、其制备方法及用途 |
| NZ553645A (en) * | 2004-08-13 | 2010-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof |
| US8481565B2 (en) * | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| GB0606562D0 (en) * | 2006-03-31 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101797236B (zh) * | 2010-03-23 | 2012-05-23 | 西南大学 | 重酒石酸卡巴拉汀口腔崩解片及其制备方法 |
| JP6173912B2 (ja) | 2010-09-20 | 2017-08-02 | エスピーアイ ファーマ，インコーポレイテッド | マイクロカプセル化プロセスおよび製品 |
| KR101990951B1 (ko) | 2015-04-27 | 2019-06-20 | 주식회사 네비팜 | 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물 |
| CN106000294B (zh) * | 2016-07-04 | 2019-04-30 | 三峡大学 | 一种高膨胀低收缩率膨润土及制备方法 |
| CN115192538B (zh) * | 2022-08-02 | 2023-09-15 | 沈阳信康药物研究有限公司 | 一种压制包衣型硝苯地平缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8404467D0 (sv) * | 1984-09-06 | 1984-09-06 | Ferrosan Ab | Controlled-release medical preparations |
| IL74497A (en) * | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| NL195004C (nl) * | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
| DE3805744C2 (de) * | 1987-03-04 | 1999-09-23 | Novartis Ag | Phenylcarbamate zur Hemmung der Acetylcholinesterase |
| US4984807A (en) * | 1990-01-12 | 1991-01-15 | Baruch Shiryon | Board game |
| US5229131A (en) * | 1990-02-05 | 1993-07-20 | University Of Michigan | Pulsatile drug delivery system |
| EP0542926B1 (en) * | 1990-08-07 | 1995-02-15 | Pfizer Inc. | Use of interfacially-polymerized membranes in delivery devices |
| US5407686A (en) * | 1991-11-27 | 1995-04-18 | Sidmak Laboratories, Inc. | Sustained release composition for oral administration of active ingredient |
| US5260069A (en) * | 1992-11-27 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Pulsatile particles drug delivery system |
| US5358502A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-25 | Pfizer Inc | PH-triggered osmotic bursting delivery devices |
| DE69425453T2 (de) * | 1993-04-23 | 2001-04-12 | Novartis Ag, Basel | Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe |
| US5500227A (en) * | 1993-11-23 | 1996-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating |
| US5962535A (en) * | 1997-01-17 | 1999-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition for alzheimer's disease |
| AU7706598A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. | Multi-layered osmotic device |
| GB9711643D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| IL152330A0 (en) * | 1997-07-01 | 2003-05-29 | Pfizer | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| SE9704870D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| PT1121104E (pt) * | 1998-10-01 | 2005-05-31 | Novartis Ag | Novas formulacoes orais de libertacao controlada |
| US6632451B2 (en) * | 1999-06-04 | 2003-10-14 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Delayed total release two pulse gastrointestinal drug delivery system |
-
1999
- 1999-09-29 GB GBGB9923045.0A patent/GB9923045D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-09-27 JP JP2001526156A patent/JP2003510268A/ja active Pending
- 2000-09-27 BR BR0014440-1A patent/BR0014440A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 WO PCT/EP2000/009455 patent/WO2001022944A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-27 SK SK413-2002A patent/SK286651B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 CA CA002379595A patent/CA2379595A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-27 CZ CZ20021028A patent/CZ301455B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 AU AU10197/01A patent/AU769646B2/en not_active Ceased
- 2000-09-27 AR ARP000105065A patent/AR025792A1/es unknown
- 2000-09-27 DE DE60037897T patent/DE60037897T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 AT AT00971290T patent/ATE384517T1/de active
- 2000-09-27 NZ NZ517335A patent/NZ517335A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 RU RU2002109236/15A patent/RU2281758C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 PE PE2000001020A patent/PE20010568A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 PL PL354075A patent/PL200822B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 KR KR1020057018185A patent/KR20050100710A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 IL IL14890800A patent/IL148908A0/xx unknown
- 2000-09-27 PT PT00971290T patent/PT1216032E/pt unknown
- 2000-09-27 DK DK00971290T patent/DK1216032T3/da active
- 2000-09-27 ES ES00971290T patent/ES2299438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-27 CN CNB008134529A patent/CN1213737C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-27 HU HU0202744A patent/HUP0202744A3/hu unknown
- 2000-09-27 KR KR1020027004024A patent/KR100661441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 TR TR2002/00683T patent/TR200200683T2/xx unknown
- 2000-09-27 CO CO00073349A patent/CO5210867A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-27 EP EP00971290A patent/EP1216032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-28 MY MYPI20004521A patent/MY128759A/en unknown
- 2000-09-28 EC EC2000003685A patent/ECSP003685A/es unknown
-
2002
- 2002-03-22 NO NO20021452A patent/NO331480B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 ZA ZA200202369A patent/ZA200202369B/en unknown
- 2002-03-26 IL IL148908A patent/IL148908A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-30 US US11/479,020 patent/US20060246101A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-04-17 CY CY20081100432T patent/CY1107923T1/el unknown
-
2010
- 2010-10-27 US US12/913,399 patent/US20110038897A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1121104B1 (en) | New controlled release oral formulations for rivastigmine | |
| US20030133982A1 (en) | Zero-order sustained release dosage forms and method of making same | |
| US20110038897A1 (en) | Oral controlled release formulations | |
| RU2286766C2 (ru) | Новые композиции пролонгированного действия для перорального введения | |
| MXPA01002365A (en) | New sustained release oral formulations | |
| ZA200101932B (en) | New sustained release oral formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20130927 |