JPH05201866A - 配合製剤 - Google Patents
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- JPH05201866A JPH05201866A JP4234294A JP23429492A JPH05201866A JP H05201866 A JPH05201866 A JP H05201866A JP 4234294 A JP4234294 A JP 4234294A JP 23429492 A JP23429492 A JP 23429492A JP H05201866 A JPH05201866 A JP H05201866A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】高血圧治療用のジルチアゼムとヒドロクロロチ
アジドとの配合剤を、1日1回投与製剤とすること。 【構成】 制御放出形態のジルチアゼム(又はその薬学
的に許容可能な塩)及び正常放出形態のヒドロクロロチ
アジドを含有する固体経口製剤。好ましくは、制御放出
成分はジルチアゼムとスフェロイド形成物質とを含有す
る複数のスフェロイドを含む。
アジドとの配合剤を、1日1回投与製剤とすること。 【構成】 制御放出形態のジルチアゼム(又はその薬学
的に許容可能な塩)及び正常放出形態のヒドロクロロチ
アジドを含有する固体経口製剤。好ましくは、制御放出
成分はジルチアゼムとスフェロイド形成物質とを含有す
る複数のスフェロイドを含む。
Description
【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、固体経口製剤及びその製造方法
に係る。特に本発明は、ジルチアゼムとヒドロクロロチ
アジドとを配合した高血圧治療用固体経口製剤に係る。
に係る。特に本発明は、ジルチアゼムとヒドロクロロチ
アジドとを配合した高血圧治療用固体経口製剤に係る。
【0002】チアジド利尿薬、特にヒドロクロロチアジ
ドは抗高血圧療法で広く使用されている。ジルチアゼム
は、狭心症及び高血圧のような慢性心臓疾患の治療に有
用であることが認められているカルシウムアンタゴニス
トである。ジルチアゼムをヒドロクロロチアジドと共に
投与すると、毎日2回の投薬で軽度から中度の高血圧に
顕著な添加効果を生じることが報告されている(Bur
ris et al,JAMA, 263,(11),
1507−12, 1990参照)。
ドは抗高血圧療法で広く使用されている。ジルチアゼム
は、狭心症及び高血圧のような慢性心臓疾患の治療に有
用であることが認められているカルシウムアンタゴニス
トである。ジルチアゼムをヒドロクロロチアジドと共に
投与すると、毎日2回の投薬で軽度から中度の高血圧に
顕著な添加効果を生じることが報告されている(Bur
ris et al,JAMA, 263,(11),
1507−12, 1990参照)。
【0003】本発明の目的は、高血圧の治療用として1
日1回投与するのに適切なジルチアゼムとヒドロクロロ
チアジドの配合製剤を提供することである。
日1回投与するのに適切なジルチアゼムとヒドロクロロ
チアジドの配合製剤を提供することである。
【0004】従って本発明は、制御放出形態のジルチア
ゼム又はその薬学的に許容可能な塩と、即時放出形態の
ヒドロクロロチアジドとを含有する固体経口製剤を提供
する。
ゼム又はその薬学的に許容可能な塩と、即時放出形態の
ヒドロクロロチアジドとを含有する固体経口製剤を提供
する。
【0005】本発明で使用するのに適切なジルチアゼム
の薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加
塩を含む。塩酸塩が特に好適である。
の薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加
塩を含む。塩酸塩が特に好適である。
【0006】本発明の製剤は、制御放出形態のジルチア
ゼム又はその薬学的に許容可能な塩を使用する。本発明
に従って使用され得る既知の制御放出システムは、拡散
(diffusion)、侵入(erosion)又は
浸透(osmosis)の各制御放出システムを含む。
溶解は速度制御バリヤーを介して又はマトリックスシス
テムから行われ得る。バリヤーを通る有効成分の拡散を
調節することが可能な膨潤性ポリマーを含有する制御放
出マトリックスも知られている。
ゼム又はその薬学的に許容可能な塩を使用する。本発明
に従って使用され得る既知の制御放出システムは、拡散
(diffusion)、侵入(erosion)又は
浸透(osmosis)の各制御放出システムを含む。
溶解は速度制御バリヤーを介して又はマトリックスシス
テムから行われ得る。バリヤーを通る有効成分の拡散を
調節することが可能な膨潤性ポリマーを含有する制御放
出マトリックスも知られている。
【0007】侵入型制御放出システムは、緩慢な溶解又
はマトリックスの破壊により有効成分を放出する。親水
性ゲル形成アジュバント又は疎水性アジュバントのよう
な適切なアジュバントを加えてもよい。親水性マトリッ
クスにおいて有効成分の放出は、水又は消化液との接触
時に形成されるゲル層により制御される。疎水性アジュ
バントを使用する場合、その侵入性により放出速度が制
御される。
はマトリックスの破壊により有効成分を放出する。親水
性ゲル形成アジュバント又は疎水性アジュバントのよう
な適切なアジュバントを加えてもよい。親水性マトリッ
クスにおいて有効成分の放出は、水又は消化液との接触
時に形成されるゲル層により制御される。疎水性アジュ
バントを使用する場合、その侵入性により放出速度が制
御される。
【0008】浸透型システムにおいて、有効成分の放出
は膜の透過性及びコアマトリックスにより生じる浸透圧
により制御される。
は膜の透過性及びコアマトリックスにより生じる浸透圧
により制御される。
【0009】また、有効成分の放出をpH又は時間によ
り制御することもできる。
り制御することもできる。
【0010】制御放出マトリックスに配合するのに適切
な材料は、例えば以下の材料を含む。
な材料は、例えば以下の材料を含む。
【0011】(a) 例えばガム、セルロースエステ
ル、セルロースエーテル、タンパク質から誘導される材
料、ナイロン、アクリル樹脂、ポリ酪酸、ポリ塩化ビニ
ル、澱粉、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテー
トフタレートのような親水性又は疎水性ポリマー。これ
らのポリマーのうちでは、セルロースエーテル類特にア
ルキルセルロース及びアクリル樹脂(例えばメタクリル
酸コポリマーのようなメタクリレート)のような置換セ
ルロースエーテル類が好適である。制御放出マトリック
スは、1〜80重量%の親水性又は疎水性ポリマーを含
有すると適切である。
ル、セルロースエーテル、タンパク質から誘導される材
料、ナイロン、アクリル樹脂、ポリ酪酸、ポリ塩化ビニ
ル、澱粉、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテー
トフタレートのような親水性又は疎水性ポリマー。これ
らのポリマーのうちでは、セルロースエーテル類特にア
ルキルセルロース及びアクリル樹脂(例えばメタクリル
酸コポリマーのようなメタクリレート)のような置換セ
ルロースエーテル類が好適である。制御放出マトリック
スは、1〜80重量%の親水性又は疎水性ポリマーを含
有すると適切である。
【0012】(b) 消化可能な長鎖(C8−C50、特
にC8−C40)置換又は非置換炭化水素、例えば脂肪
酸、Cutina(登録商標)のような水素化植物油、
脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、例えば
グリセリルモノステアレート鉱物油及びろう(例えばみ
つろう、糖ろう、ヒマシろう又はカルナウバろう)。2
5〜90℃の融点を有する炭化水素が好適である。これ
らの長鎖炭化水素材料のうちでは、脂肪(脂肪族)アル
コール類が好適である。マトリックスは、60重量%ま
での少なくとも1種の消化可能な長鎖炭化水素を含有し
得る。
にC8−C40)置換又は非置換炭化水素、例えば脂肪
酸、Cutina(登録商標)のような水素化植物油、
脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、例えば
グリセリルモノステアレート鉱物油及びろう(例えばみ
つろう、糖ろう、ヒマシろう又はカルナウバろう)。2
5〜90℃の融点を有する炭化水素が好適である。これ
らの長鎖炭化水素材料のうちでは、脂肪(脂肪族)アル
コール類が好適である。マトリックスは、60重量%ま
での少なくとも1種の消化可能な長鎖炭化水素を含有し
得る。
【0013】(c) ポリアルキレングリコール類。マ
トリックスは60重量%までの少なくとも1種のポリア
ルキレングリコールを含有し得る。
トリックスは60重量%までの少なくとも1種のポリア
ルキレングリコールを含有し得る。
【0014】適切なマトリックスは1種以上のセルロー
スエーテル又はアクリル樹脂、1種以上のC12−C36、
好ましくはC14−C22脂肪族アルコール及び/又は1種
以上の水素化植物油を含有し得る。
スエーテル又はアクリル樹脂、1種以上のC12−C36、
好ましくはC14−C22脂肪族アルコール及び/又は1種
以上の水素化植物油を含有し得る。
【0015】特に適切なマトリックスは、1種以上のア
ルキルセルロース、1種以上のC12−C36(好ましくは
C14−C22)脂肪族アルコール及び場合により1種以上
のポリアルキレングリコールを含有し得る。
ルキルセルロース、1種以上のC12−C36(好ましくは
C14−C22)脂肪族アルコール及び場合により1種以上
のポリアルキレングリコールを含有し得る。
【0016】セルロースエーテルは好ましくはアルキル
セルロースのような置換セルロースエーテルであり、好
ましくは置換アルキルセルロース、例えばエチルセルロ
ース又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルセルロース、
例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、特にヒドロキシエチルセルロースで
ある。好ましくは、マトリックスは2〜60重量%、特
に3〜50重量%のセルロースエーテルを含有する。
セルロースのような置換セルロースエーテルであり、好
ましくは置換アルキルセルロース、例えばエチルセルロ
ース又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルセルロース、
例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、特にヒドロキシエチルセルロースで
ある。好ましくは、マトリックスは2〜60重量%、特
に3〜50重量%のセルロースエーテルを含有する。
【0017】アクリル樹脂は好ましくはメタクリル酸コ
ポリマーUSNFタイプA(Eudragit L、登
録商標)、タイプB(Eudragit S、登録商
標)、タイプC(Eudragit L 100−5
5、登録商標)、Eudragit NE 30D、E
udragit E、Eudragit RL及びEu
dragit RSのようなメタクリレートである。好
ましくは、マトリックスは2〜60重量%、特に3〜5
0重量%のアクリル樹脂を含有する。
ポリマーUSNFタイプA(Eudragit L、登
録商標)、タイプB(Eudragit S、登録商
標)、タイプC(Eudragit L 100−5
5、登録商標)、Eudragit NE 30D、E
udragit E、Eudragit RL及びEu
dragit RSのようなメタクリレートである。好
ましくは、マトリックスは2〜60重量%、特に3〜5
0重量%のアクリル樹脂を含有する。
【0018】脂肪族アルコールは例えば、ラウリルアル
コール、ミリスチルアルコール又はステアリルアルコー
ルであるが、好ましくはセチルアルコール又はセトステ
アリルアルコールである。脂肪族アルコール又は水素化
植物油の量は、所要のジルチアゼムの正確な放出速度
と、ポリアルキレングリコールの有無により決定され
る。ポリアルキレングリコールの不在下では、マトリッ
クスは好ましくは8〜40重量%、特に12〜36重量
%の脂肪族アルコールを含有する。ポリアルキレングリ
コールが経口製剤中に存在する場合、脂肪族アルコール
とポリアルキレングリコールの合計量は好ましくはマト
リックスの2〜40重量%、特に8〜36重量%を構成
する。
コール、ミリスチルアルコール又はステアリルアルコー
ルであるが、好ましくはセチルアルコール又はセトステ
アリルアルコールである。脂肪族アルコール又は水素化
植物油の量は、所要のジルチアゼムの正確な放出速度
と、ポリアルキレングリコールの有無により決定され
る。ポリアルキレングリコールの不在下では、マトリッ
クスは好ましくは8〜40重量%、特に12〜36重量
%の脂肪族アルコールを含有する。ポリアルキレングリ
コールが経口製剤中に存在する場合、脂肪族アルコール
とポリアルキレングリコールの合計量は好ましくはマト
リックスの2〜40重量%、特に8〜36重量%を構成
する。
【0019】ポリアルキレングリコールは例えばポリプ
ロピレングリコール、又は好ましくはポリエチレングリ
コールであり得る。少なくとも1種のポリアルキレング
リコールの数平均分子量は、好ましくは200〜150
00、特に400〜12000である。
ロピレングリコール、又は好ましくはポリエチレングリ
コールであり得る。少なくとも1種のポリアルキレング
リコールの数平均分子量は、好ましくは200〜150
00、特に400〜12000である。
【0020】上記成分以外に、制御放出マトリックスは
適切な量の他の材料、例えば製薬業界で慣用の希釈剤、
潤滑剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、界面活性剤、付
着防止剤、矯味矯臭剤及びグライダントを含有し得る。
適切な量の他の材料、例えば製薬業界で慣用の希釈剤、
潤滑剤、結合剤、顆粒化助剤、着色剤、界面活性剤、付
着防止剤、矯味矯臭剤及びグライダントを含有し得る。
【0021】本発明のジルチアゼムを含有する制御放出
マトリックスは、湿粒法、乾式ブレンディング、乾粒法
又は共沈のような慣用の製薬技術を使用して制御放出シ
ステムに有効成分を分散させることにより容易に製造す
ることができる。
マトリックスは、湿粒法、乾式ブレンディング、乾粒法
又は共沈のような慣用の製薬技術を使用して制御放出シ
ステムに有効成分を分散させることにより容易に製造す
ることができる。
【0022】本発明の好適実施態様によると制御放出成
分は、ジルチアゼム又はその薬学的に許容可能な塩と場
合によりビーズ形成物質とを含有する複数のビーズを含
む。
分は、ジルチアゼム又はその薬学的に許容可能な塩と場
合によりビーズ形成物質とを含有する複数のビーズを含
む。
【0023】「ビーズ」なる用語は薬学分野で慣用通
り、0.1mm〜2.5mm、特に0.5mm〜2mm
の直径を有する球形顆粒を意味する。有効成分でコーテ
ィングされた賦形剤から構成される不活性コアも含まれ
る。適切な不活性賦形剤はショ糖、澱粉及び微結晶セル
ロースを含む。ただし、好ましくはビーズは有効成分と
場合によりスフェロイド形成物質を含有するスフェロイ
ドを含む。
り、0.1mm〜2.5mm、特に0.5mm〜2mm
の直径を有する球形顆粒を意味する。有効成分でコーテ
ィングされた賦形剤から構成される不活性コアも含まれ
る。適切な不活性賦形剤はショ糖、澱粉及び微結晶セル
ロースを含む。ただし、好ましくはビーズは有効成分と
場合によりスフェロイド形成物質を含有するスフェロイ
ドを含む。
【0024】ビーズは好ましくは、40〜98重量%、
より好ましくは60〜85重量%、特に70〜85重量
%のジルチアゼム又はその薬学的に許容可能な塩を含有
する。
より好ましくは60〜85重量%、特に70〜85重量
%のジルチアゼム又はその薬学的に許容可能な塩を含有
する。
【0025】本発明の特に好適な実施態様によると、制
御放出成分は、ジルチアゼム又はその薬学的に許容可能
な塩と、スフェロイド形成物質とを含有する複数のスフ
ェロイドを含む。
御放出成分は、ジルチアゼム又はその薬学的に許容可能
な塩と、スフェロイド形成物質とを含有する複数のスフ
ェロイドを含む。
【0026】スフェロイド形成物質は、有効成分と共に
スフェロイド化してスフェロイドコアを形成し得る任意
の薬学的に許容可能な物質であり得る。好適なスフェロ
イド形成物質は微結晶セルロースである。使用される微
結晶セルロースは例えば、Avicel PH 101
又はAvicel PH 102(登録商標、FMCコ
ーポレーション)である。スフェロイド形成物質が存在
するとき、その配合量はスフェロイドコアの1〜60重
量%、好ましくは15〜40重量%である。
スフェロイド化してスフェロイドコアを形成し得る任意
の薬学的に許容可能な物質であり得る。好適なスフェロ
イド形成物質は微結晶セルロースである。使用される微
結晶セルロースは例えば、Avicel PH 101
又はAvicel PH 102(登録商標、FMCコ
ーポレーション)である。スフェロイド形成物質が存在
するとき、その配合量はスフェロイドコアの1〜60重
量%、好ましくは15〜40重量%である。
【0027】更に、スフェロイドは結合剤も含有し得
る。使用可能な適切な結合剤は当業者に周知であり、親
水性ポリマー又はセルロースポリマーのようなハイドロ
コロイド、特にセルロースエーテル、アクリル樹脂及び
ガムを含む。ヒドロキシプロピルセルロースのような水
溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好適である。
結合剤の配合量は好ましくはスフェロイドコアの1〜4
0重量%である。
る。使用可能な適切な結合剤は当業者に周知であり、親
水性ポリマー又はセルロースポリマーのようなハイドロ
コロイド、特にセルロースエーテル、アクリル樹脂及び
ガムを含む。ヒドロキシプロピルセルロースのような水
溶性ヒドロキシ低級アルキルセルロースが好適である。
結合剤の配合量は好ましくはスフェロイドコアの1〜4
0重量%である。
【0028】場合により、スフェロイドコアは糖類(例
えばショ糖、ブドウ糖、麦芽糖又は乳糖)又は糖アルコ
ール類(例えばマンニトール、キシリトール又はソルビ
トール)のようにスフェロイド形成を助長する他の薬学
的に許容可能な賦形剤及び希釈剤も含有し得る。着色剤
もスフェロイドコアに含めてもよい。
えばショ糖、ブドウ糖、麦芽糖又は乳糖)又は糖アルコ
ール類(例えばマンニトール、キシリトール又はソルビ
トール)のようにスフェロイド形成を助長する他の薬学
的に許容可能な賦形剤及び希釈剤も含有し得る。着色剤
もスフェロイドコアに含めてもよい。
【0029】スフェロイドコアは好ましくは、水性媒質
中に制御された速度でジルチアゼムを放出し得る材料で
フィルムコートされている。適切なフィルムコーティン
グ材料は、非水溶性ワックス及びポリマー、例えばポリ
メタクリレート(例えばEudragitポリマー、登
録商標)、又は好ましくは非水溶性セルロース、特にエ
チルセルロースを含む。このフィルムコートは更に、ポ
リビニルピロリドンのような水溶性ポリマー又は好まし
くはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキ
シプロピルセルロースのような水溶性セルロースも含
む。非水溶性材料と水溶性材料との比は所要の放出速度
と選択された材料の溶解度とに依存する。水溶性ポリマ
ーと非水溶性ポリマーとの比は好ましくは1:20〜
1:2である。制御放出コーティングは好ましくは、当
業界で常用の1種以上の可塑剤(例えばジエチルフタレ
ート、特にセバシン酸ジブチル)、界面活性剤(例えば
ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノラウレー
ト、又は好ましくはポリソルベート80(Tween
80、登録商標))及び粘着調節剤(例えばタルク、好
ましくはコロイド無水シリカ)を含む。
中に制御された速度でジルチアゼムを放出し得る材料で
フィルムコートされている。適切なフィルムコーティン
グ材料は、非水溶性ワックス及びポリマー、例えばポリ
メタクリレート(例えばEudragitポリマー、登
録商標)、又は好ましくは非水溶性セルロース、特にエ
チルセルロースを含む。このフィルムコートは更に、ポ
リビニルピロリドンのような水溶性ポリマー又は好まし
くはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキ
シプロピルセルロースのような水溶性セルロースも含
む。非水溶性材料と水溶性材料との比は所要の放出速度
と選択された材料の溶解度とに依存する。水溶性ポリマ
ーと非水溶性ポリマーとの比は好ましくは1:20〜
1:2である。制御放出コーティングは好ましくは、当
業界で常用の1種以上の可塑剤(例えばジエチルフタレ
ート、特にセバシン酸ジブチル)、界面活性剤(例えば
ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノラウレー
ト、又は好ましくはポリソルベート80(Tween
80、登録商標))及び粘着調節剤(例えばタルク、好
ましくはコロイド無水シリカ)を含む。
【0030】可塑剤が存在する場合、その配合量は選択
される可塑剤の種類に依存する。一般に、可塑剤の配合
量は制御放出フィルムコートの1〜25重量%である。
界面活性剤が存在する場合、その配合量は制御放出フィ
ルムコートの1〜25重量%が適切である。粘着調節剤
が存在する場合、同様に制御放出フィルムコートの1〜
25重量%が適切である。
される可塑剤の種類に依存する。一般に、可塑剤の配合
量は制御放出フィルムコートの1〜25重量%である。
界面活性剤が存在する場合、その配合量は制御放出フィ
ルムコートの1〜25重量%が適切である。粘着調節剤
が存在する場合、同様に制御放出フィルムコートの1〜
25重量%が適切である。
【0031】好適な制御放出フィルムコーティングは、
50〜95%のエチルセルロース、5〜15%のコロイ
ド無水シリカ、5〜15%のセバシン酸ジブチル及び5
〜15%のポリソルベート80(Tween80、登録
商標)を含有する。
50〜95%のエチルセルロース、5〜15%のコロイ
ド無水シリカ、5〜15%のセバシン酸ジブチル及び5
〜15%のポリソルベート80(Tween80、登録
商標)を含有する。
【0032】制御放出フィルムコート層は、例えば流動
床又はパンコーティングのような常用コーティング方法
を使用してジルチアゼムを含むスフェロイドコアの表面
に形成され得る。コーティング材料は溶液又は懸濁液と
して塗布され得る。適切な溶媒系は水、ジクロロメタ
ン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール
及びアセトン又はその混合物を含む。コーティング溶液
又は懸濁液は好ましくは2〜60重量%、好ましくは2
〜20重量%のコーティング材料を含有する。
床又はパンコーティングのような常用コーティング方法
を使用してジルチアゼムを含むスフェロイドコアの表面
に形成され得る。コーティング材料は溶液又は懸濁液と
して塗布され得る。適切な溶媒系は水、ジクロロメタ
ン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール
及びアセトン又はその混合物を含む。コーティング溶液
又は懸濁液は好ましくは2〜60重量%、好ましくは2
〜20重量%のコーティング材料を含有する。
【0033】制御放出コーティング材料の量は所望の放
出速度に依存するが、一般に制御放出コートスフェロイ
ドの1〜25重量%、好ましくは2〜8重量%である。
出速度に依存するが、一般に制御放出コートスフェロイ
ドの1〜25重量%、好ましくは2〜8重量%である。
【0034】本発明のジルチアゼムを含むスフェロイド
は、 (a) ジルチアゼム又はその薬学的に許容可能な塩、
水及び場合によりスフェロイド形成物質を含有する混合
物を顆粒化し、 (b) 顆粒化した混合物を押出して押出物を得、 (c) スフェロイドコアが形成されるまで押出物をス
フェロイド化し、 (d) スフェロイドコアを乾燥させ、場合により (e) スフェロイドコアをフィルムコーティングする ことにより製造され得る。
は、 (a) ジルチアゼム又はその薬学的に許容可能な塩、
水及び場合によりスフェロイド形成物質を含有する混合
物を顆粒化し、 (b) 顆粒化した混合物を押出して押出物を得、 (c) スフェロイドコアが形成されるまで押出物をス
フェロイド化し、 (d) スフェロイドコアを乾燥させ、場合により (e) スフェロイドコアをフィルムコーティングする ことにより製造され得る。
【0035】本発明の固体経口製剤は2層タブレットと
して調剤され得る。もっとも、好適態様によると固体経
口製剤は、制御放出形態のジルチアゼム又はその薬学的
に許容可能な塩を含むコアと、即時放出のためのヒドロ
クロロチアジドを含む外側コーティング層とを含む。
して調剤され得る。もっとも、好適態様によると固体経
口製剤は、制御放出形態のジルチアゼム又はその薬学的
に許容可能な塩を含むコアと、即時放出のためのヒドロ
クロロチアジドを含む外側コーティング層とを含む。
【0036】ヒドロクロロチアジド外側コーティング層
は、セルロースエーテル(例えばヒドロキシプロピルセ
ルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、
ポリビニルピロリドン又はキサンタンガムのような水溶
性親水性ポリマーを含む。ポリマーとヒドロクロロチア
ジドとの比は好ましくは10:1〜1:10である。可
塑剤、界面活性剤、粘着調節剤、不透明剤及び着色剤の
ような他のコーティング賦形剤も存在し得る。ヒドロク
ロロチアジドと賦形剤との比は好ましくは10:1〜
1:10である。
は、セルロースエーテル(例えばヒドロキシプロピルセ
ルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、
ポリビニルピロリドン又はキサンタンガムのような水溶
性親水性ポリマーを含む。ポリマーとヒドロクロロチア
ジドとの比は好ましくは10:1〜1:10である。可
塑剤、界面活性剤、粘着調節剤、不透明剤及び着色剤の
ような他のコーティング賦形剤も存在し得る。ヒドロク
ロロチアジドと賦形剤との比は好ましくは10:1〜
1:10である。
【0037】ヒドロクロロチアジドを含有する外側コー
ティング層は、流動床コーティング又はパンコーティン
グのような常用のコーティング技術を使用してジルチア
ゼム含有制御放出スフェロイド上に形成され得る。コー
ティング溶液に適切な溶媒は、水、エタノール、メタノ
ール、イソプロパノール又はジクロロメタンを含む。コ
ーティング溶液中のコーティング材料の量は薬剤とポリ
マーの比及び溶液の粘度に依存する。コーティング溶液
は1〜60重量%のコーティング材料を含むと適切であ
る。
ティング層は、流動床コーティング又はパンコーティン
グのような常用のコーティング技術を使用してジルチア
ゼム含有制御放出スフェロイド上に形成され得る。コー
ティング溶液に適切な溶媒は、水、エタノール、メタノ
ール、イソプロパノール又はジクロロメタンを含む。コ
ーティング溶液中のコーティング材料の量は薬剤とポリ
マーの比及び溶液の粘度に依存する。コーティング溶液
は1〜60重量%のコーティング材料を含むと適切であ
る。
【0038】本発明の製剤中のジルチアゼムとヒドロク
ロロチアジドとの重量比は典型的には約30:1〜4:
1、好ましくは20:1〜6:1である。本発明の製剤
は1日に1回又は2回投与すると適切である。1日1回
投与する場合、製剤は120mg〜480mgのジルチ
アゼム又はその薬学的に許容可能な塩、好ましくはジル
チアゼム塩酸塩と、6.25mg〜25mgのヒドロク
ロロチアジドとを含有する。1日に1回投与する場合、
本発明の好適製剤は150mgのジルチアゼム塩酸塩と
12.5mgのヒドロクロロチアジドとを含有する。
ロロチアジドとの重量比は典型的には約30:1〜4:
1、好ましくは20:1〜6:1である。本発明の製剤
は1日に1回又は2回投与すると適切である。1日1回
投与する場合、製剤は120mg〜480mgのジルチ
アゼム又はその薬学的に許容可能な塩、好ましくはジル
チアゼム塩酸塩と、6.25mg〜25mgのヒドロク
ロロチアジドとを含有する。1日に1回投与する場合、
本発明の好適製剤は150mgのジルチアゼム塩酸塩と
12.5mgのヒドロクロロチアジドとを含有する。
【0039】1日に2回投与する場合、製剤は60mg
〜240mgのジルチアゼム又はその薬学的に許容可能
な塩、好ましくはジルチアゼム塩酸塩と、3.125m
g〜12.5mgのヒドロクロロチアジドとを含有す
る。1日に2回投与する場合に好適な製剤は、75mg
のジルチアゼム塩酸塩と6.25mgのヒドロクロロチ
アジドとを含有する。
〜240mgのジルチアゼム又はその薬学的に許容可能
な塩、好ましくはジルチアゼム塩酸塩と、3.125m
g〜12.5mgのヒドロクロロチアジドとを含有す
る。1日に2回投与する場合に好適な製剤は、75mg
のジルチアゼム塩酸塩と6.25mgのヒドロクロロチ
アジドとを含有する。
【0040】本発明の組成物は、常用の製薬技術を使用
してカプセルもしくはサッシェに充填してもよいし、タ
ブレットに圧縮してもよい。
してカプセルもしくはサッシェに充填してもよいし、タ
ブレットに圧縮してもよい。
【0041】本発明の製剤を経口投与する場合、外側コ
ーティング層に配合されたヒドロクロロチアジドは迅速
に放出される。コア中のジルチアゼムの放出及び溶解速
度は制御される。投与時に製剤はヒドロクロロチアジド
の迅速な放出により迅速な利尿をもたらすが、ジルチア
ゼムをコアから制御下に放出するので長時間にわたって
抗高血圧作用を維持する。
ーティング層に配合されたヒドロクロロチアジドは迅速
に放出される。コア中のジルチアゼムの放出及び溶解速
度は制御される。投与時に製剤はヒドロクロロチアジド
の迅速な放出により迅速な利尿をもたらすが、ジルチア
ゼムをコアから制御下に放出するので長時間にわたって
抗高血圧作用を維持する。
【0042】以下、実施例により本発明を非限定的に説
明する。
明する。
【0043】
【実施例】実施例1 以下の組成を有するカプセルを製造した。
【0044】ジルチアゼムスフェロイドコア 材料 mg ジルチアゼム塩酸酸 U.S.P. 150 微結晶セルロース E.P.(Avicel PH101) 37.5 精製水 E.P. 適量 187. 5 制御放出フィルムコート 材料 mg ジルチアゼム塩酸塩スフェロイドコア 187.5 エチルセルロース N10 U.S.N.F. 9.225 コロイド無水シリカ E.P.(Aerosil 130) 1.235 セバシン酸ジブチル U.S.N.F. 0.928 ポリソルベート 80 E.P.(Tween 80) 0.989 ジクロロメタン BS 1994 適量 メタノール B.P. 1973 適量 200 ヒドロクロロチアジドフィルムコート 材料 mg ジルチアゼム塩酸塩制御放出フィルムコートスフェロイド 200 ヒドロクロロチアジド E.P. 12.5 ヒドロキシプロピルメチルセルロース5cps E.P. (Methocel E5) 2.5 精製水 E.P. 適量 215 高剪断ミキサを使用してジルチアゼム及び微結晶セルロ
ースをブレンドした。混合物を湿潤顆粒化し、押出し、
スフェロイド状の押出物を得、流動床ドライヤーで乾燥
した。スフェロイドを粒径0.85〜1.7mmに篩別
した。
ースをブレンドした。混合物を湿潤顆粒化し、押出し、
スフェロイド状の押出物を得、流動床ドライヤーで乾燥
した。スフェロイドを粒径0.85〜1.7mmに篩別
した。
【0045】制御放出フィルムコーティング成分をジク
ロロメタン/メタノール溶媒系に分散させ、流動床コー
ターでジルチアゼムスフェロイドコアに塗布した。得ら
れたフィルムコートスフェロイドを篩別した。ジルチア
ゼム含有制御放出スフェロイドをその後、流動床コータ
ーを用いてヒドロクロロチアジド及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの分散液でフィルムコートした。
ロロメタン/メタノール溶媒系に分散させ、流動床コー
ターでジルチアゼムスフェロイドコアに塗布した。得ら
れたフィルムコートスフェロイドを篩別した。ジルチア
ゼム含有制御放出スフェロイドをその後、流動床コータ
ーを用いてヒドロクロロチアジド及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの分散液でフィルムコートした。
【0046】得られた製剤の溶解をpH4.5のEPリ
ン酸緩衝液中100rpmでEPバスケット装置により
測定した。得られた結果を以下に記録する。
ン酸緩衝液中100rpmでEPバスケット装置により
測定した。得られた結果を以下に記録する。
【0047】
【表1】 ジルチアゼム放出速度はヒドロクロロチアジド層の塗布
により変わらなかった。
により変わらなかった。
【0048】実施例2 以下の組成を有する制御放出ジルチアゼムコアを同様に
製造した。
製造した。
【0049】 (i)材料 mg ジルチアゼム塩酸塩 Jap.P. 120.0 乳糖 E.P. −− ヒドロキシエチルセルロース E.P. 45.0 ポビドン K25 B.P. 10.0 精製水 E.P. N.D. セトステアリルアルコール B.P. 30.0 精製タルク E.P. 6.0 ステアリン酸マグネシウム E.P. 6.0 合計重量(mg) 217.0 (ii)材料 mg ジルチアゼム塩酸塩 Jap.P. 120.0 微結晶セルロース E.P. 44.5 コロイド無水シリカ E.P. 20.0 Eudragit NE40D 80.0* セトステアリルアルコール B.P. 52.5 ステアリン酸マグネシウム E.P. 3.0 合計重量(mg) 320.0 *mg固体 ジルチアゼム含有制御放出コアを実施例1に記載の手順
に従ってヒドロクロロチアジドでフィルムコートした。
に従ってヒドロクロロチアジドでフィルムコートした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 //(A61K 31/55 31:54) 7252−4C (72)発明者 ヘレン・クリツチリー イギリス国、ケンブリツジ、ヒストン、マ ートン・ロード・17 (72)発明者 スチユワート・トーマス・レスリー イギリス国、ケンブリツジ、ベイブラハ ム・ロード・4 (72)発明者 サンドラ・テレス・アントワネツト・マル コウスカ イギリス国、ケンブリツジ、エリー、ウイ ルバートン、ブロードウエイ・21 (72)発明者 デレク・アラン・プラター イギリス国、ケンブリツジ、ミルトン、ピ アソン・クローズ・28 (72)発明者 ロナルド・ブラウン・ミラー スイス国、バーゼル・4059、ブルデルホル ザレー・191
Claims (15)
- 【請求項1】 制御放出形態のジルチアゼム又はその薬
学的に許容可能な塩と、即時放出形態のヒドロクロロチ
アジドとを含有する固体経口製剤。 - 【請求項2】 制御放出成分が、ジルチアゼム又はその
薬学的に許容可能な塩を含有する複数のビーズを含むこ
とを特徴とする請求項1に記載の製剤。 - 【請求項3】 ジルチアゼム又はその薬学的に許容可能
な塩の配合量が、ビーズの40〜98重量%であること
を特徴とする請求項2に記載の製剤。 - 【請求項4】 制御放出成分が、ジルチアゼム又はその
薬学的に許容可能な塩及びスフェロイド形成物質を含有
する複数のスフェロイドを含むことを特徴とする請求項
2又は3に記載の製剤。 - 【請求項5】 スフェロイド形成物質が微結晶セルロー
スを含むことを特徴とする請求項4に記載の製剤。 - 【請求項6】 スフェロイド形成物質の配合量が、スフ
ェロイドコアの15〜40重量%であることを特徴とす
る請求項4又は5に記載の製剤。 - 【請求項7】 スフェロイドが制御放出フィルムコーテ
ィング材料で被覆されていることを特徴とする請求項4
から6のいずれか一項に記載の製剤。 - 【請求項8】 フィルムコーティング材料が非水溶性ポ
リマーを含むことを特徴とする請求項7に記載の製剤。 - 【請求項9】 フィルムコーティング材料がエチルセル
ロースを含むことを特徴とする請求項8に記載の製剤。 - 【請求項10】 フィルムコーティング材料が更に1種
以上の可塑剤、界面活性剤及び粘着調節剤を含有してい
ることを特徴とする請求項7から9のいずれか一項に記
載の製剤。 - 【請求項11】 フィルムコーティング材料が、50〜
95%のエチルセルロース、5〜15%のコロイド無水
シリカ、5〜15%のセバシン酸ジブチル及び5〜15
%のポリソルベート80を含有していることを特徴とす
る請求項10に記載の製剤。 - 【請求項12】 制御放出形態のジルチアゼム又はその
薬学的に許容可能な塩を含むコアと、即時放出形態のヒ
ドロクロロチアジドを含む外側被覆層とを含むことを特
徴とする請求項1から11のいずれか一項に記載の製
剤。 - 【請求項13】 ジルチアゼム又はその薬学的に許容可
能な塩とヒドロクロロチアジドとの重量比が30:1〜
4:1であることを特徴とする請求項1から12のいず
れか一項に記載の製剤。 - 【請求項14】 ジルチアゼム塩酸塩150mg及びヒ
ドロクロロチアジド12.5mgを含有することを特徴
とする請求項13に記載の製剤。 - 【請求項15】 請求項1から14のいずれか一項に記
載の製剤を含むカプセル。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919117361A GB9117361D0 (en) | 1991-08-12 | 1991-08-12 | Oral dosage form |
GB9117361.7 | 1991-10-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05201866A true JPH05201866A (ja) | 1993-08-10 |
Family
ID=10699854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4234294A Pending JPH05201866A (ja) | 1991-08-12 | 1992-08-10 | 配合製剤 |
Country Status (14)
Country | Link |
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US (1) | US5508044A (ja) |
EP (1) | EP0527638A1 (ja) |
JP (1) | JPH05201866A (ja) |
KR (1) | KR930003905A (ja) |
CN (1) | CN1069191A (ja) |
AU (1) | AU658209B2 (ja) |
CA (1) | CA2075355A1 (ja) |
FI (1) | FI923581A (ja) |
GB (1) | GB9117361D0 (ja) |
IL (1) | IL102777A (ja) |
IN (2) | IN173839B (ja) |
NO (1) | NO300797B1 (ja) |
PH (1) | PH30666A (ja) |
ZA (2) | ZA926020B (ja) |
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