CN1103592C - 含有2－(苯基亚氨基)－3－苯基－1,3－全氢噻嗪的药物组合物及其应用和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用下式I的2-(苯基亚氨基)-3-苯基-1，3-全氢噻嗪防治哺乳动物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的新方法，所述化合物在制备防治炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的药物中的应用，含有所述化合物的新的防治炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的药物组合物，以及制造所述组合物的方法。

Description

含有2-(苯基亚氨基)-3-苯基-1，3- 全氢噻嗪的药物组合物及其应用和制备方法

本发明涉及用2-(苯基亚氨基)-3-苯基-1，3-全氢噻嗪防治哺乳动物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的新方法，所述化合物在制备防治哺乳动物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的药物中的应用，含有所述化合物的新的抗炎及抗由IL-1所引起的疾病的药物组合物，以及制备所述组合物的方法。

炎症是致炎物质对机体的损伤作用所诱发的局部组织反应，它包括血管和结缔组织的复杂反应，主要表现为组织的变质、渗出和组织细胞增生。炎症可发生在身体的任何部位，例如发生在关节(如风湿性关节炎、类风湿性关节炎等)、肠胃(如肠胃炎等)、肺部(如肺炎等)、肾脏(如肾炎等)、脑部(如脑膜炎等)等部位。炎症虽然是以局部的组织反应为主，但其发生、发展与整体密切相关。在致炎物质刺激较为强烈、组织受损较为严重的情况下，常出现不同程度的全身性反应，如发热、白细胞增多、网状内皮细胞增生及其功能增强等。体表的急性炎症临床上表现为红、肿、热、痛和功能障碍。严重的情形是长期严重发炎而致使身体严重衰竭，甚至危及生命。

目前大部分研究认为发炎是由于细胞膜受到刺激后游离出花生四烯酸，再经过两个主要的代谢过程，即环氧加合酶(cyclooxygenase)过程和脂氧合酶(lipoxygenase)过程，产生前列腺素和白细胞三烯所引起。前列腺素被认为是早期发炎的致炎物质，而白细胞三烯则被认为是后期发炎的致炎物质。针对上述发炎的生化过程，已研制出并在临床上使用肾上腺皮质激素和非甾族抗炎剂作为抗炎药进行炎症治疗(参见附图1)。

临床使用的一种抗炎药即肾上腺皮质激素包括可的松、泼尼松、去炎松、强的松龙等，它们能抑制花生四烯酸的游离，即在很高的作用部位抑制了花生四烯酸的游离，因此其抗炎药效较高。但肾上腺皮质激素是激素类抗炎剂，其副作用多且严重，包括对糖、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的影响，免疫抑制作用，消化系统及心血管系统并发症等，并且可能还有一系列的停药反应包括反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌而引起肾上腺皮质萎缩和机能不全以及停药后症状的反跳现象等等，因此除非万不得已，在临床上医生都尽可能避而不使用肾上腺皮质激素用于抗炎。

因而，科研人员都大力致力于非甾族抗炎药物的研制。临床上使用的非甾族抗炎药，从化学结构上可分为水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类以及其它有机酸类等，从功能上讲，一类主要是抑制炎症生化过程中环氧加合酶以防止前列腺素的产生，例如消炎痛、布洛芬、阿斯匹林等；另一类主要是抑制炎症生化过程中脂氧合酶以防止白细胞三烯的产生，例如REV4901、Phenidone、NDGA等(参见附图1)。上述非甾族抗炎剂，由于它们的抗炎作用主要局限于影响前列腺素或白细胞三烯的产生，所以药效不高，但副作用仍然不小，所以它们的使用并不理想，尤其是当使用一种药物只抑制环氧加合酶或脂氧合酶之一时，另一种途径所产生的致炎物质非但不减少，反而会增加，并因而加重炎症。例如某些主要抑制环氧加合酶的非甾族抗炎剂的作用在后期发炎时可能会加重发炎的症状，因为其作用主要使白细胞三烯增多并使趋化性增加(Miyano等人， Ophth.Res 16：256-263，1984；邱等人，J.Ocular Pharmacol，1：283-389，1985；Samuelsson等编Leukotrienes and Other Lipoxygenase Products，RavenPress pp325-330，1982)。至于早期的发炎虽可被环氧加合酶抑制剂如消炎痛所控制得很好，但可被脂氧合酶抑制剂如REV5901或Phenidone所加重(张等人， J.Ocular Pharmacal，5：353-360，1989)。因此，目前临床使用的非甾族抗炎剂并不理想。有必要研制开发更优良的适于临床使用的非甾族抗炎剂。

最近研究表明，多种细胞因子如白细胞介素1(Interleukin-1，IL-1)、白细胞介素6(IL-6)及肿瘤坏死因子(TNF)等有很强的发炎作用，并且发现前列腺素的发炎作用只不过是IL-1所引起的发炎过程的一小部分而已(参见附图2)。在附图2中清楚地示出了急性期炎症诱导过程中和IL-1有关的情况，IL-1参与不同炎症的生化过程，例如它可通过IL-6影响下丘脑发热调节中心而影响炎症部位热反应，通过影响前列腺素E₂(PGE₂)而提高嗜中性溶酶体蛋白酶水平，并且可直接激活破骨细胞导致骨的吸收和提高胶原酶水平而导致类风湿性关节炎中结缔组织的破坏等等。正因为如此，IL-1的抑制剂应该产生强大的抗发炎作用。

本发明人在研究局部麻醉药的过程中，意外地发现下述式I化合物具有良好的抗炎作用。经进一步深入研究，发现式I化合物的抗炎作用乃基于其对IL-1的有效抑制作用，本发明式I化合物是IL-1的有效抑制剂。由于IL-1是体内生成的(即内源性的)强大致病物质，体内IL-1的失调可引起各种炎性疾病和与IL-1有关的疾病，因此IL-1的抑制剂自然能产生对各种炎性疾病和由IL-1所引起的疾病的很有效的防治作用。本发明式I化合物的抗炎作用机制均有异于已知的非甾族抗炎剂，对早期和后期炎症都有良效，其化学结构及抗炎效果比目前临床使用的非甾族抗炎剂强大得多，其效果相当于肾上腺皮质激素抗炎剂，某些式I化合物甚至比肾上腺皮质激素之效果更大，而不发生上述各种已知抗炎剂所产生的副作用。

就本申请人所知，在先有技术领域中未曾发现本发明式I化合物或其类似物具有本发明所述的医药用途。

因此，本发明的第一目的涉及一种防治哺乳动物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的新方法，包括给需要这种防治作用的患者施用有效量的本发明式I化合物和/或其可药用的酸加成盐。

本发明另一目的涉及本发明式I化合物和/或其可药用的酸加成盐在制备用于防治哺乳动物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的药物中的应用。

本发明的另一目的涉及一种新的适用于防治哺乳动物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的药物组合物，其中含有本发明式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及一种或多种药学上可接受的载体。

本发明再一目的涉及所述药物组合物的制备方法，该方法包括将本发明式I化合物和/或其可药用的酸加成盐与一种或多种药学上可接受的载体混合。

本发明式I化合物是具有下列化学结构式I的化合物和/或其可药用的酸加成盐，

该式I化合物的化学名称为2-(苯基亚氨基)-3-苯基-1，3-全氢噻嗪，在本申请中也称之为GC-6101。

本发明式I化合物是已知化合物，可按照有机化学领域中常规的合成方法制备，例如Okawara等人， Chem. Pharm.Bull.31：501-512，1983所述方法及其类似方法制备，所述文献及其中收录的参考文献并入本文作为参考。本发明人按上述文献方法，通过将二苯基硫脲和二溴丙烷在NaOH和氯化苄基三乙基铵存在下，在二氯甲烷中于室温下搅拌数小时，即制得本发明式I化合物，即GC-6101化合物。

本发明式I化合物由于在其分子结构中具有碱性氮原子，因此它可以与任何可药用的酸形成可药用的酸加成盐，本发明包括式I化合物及其可药用的酸加成盐。

本发明术语“患者”是指哺乳动物的炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的防治对象，其中包括人。

本发明术语“炎症疾病及由IL-1所引起的疾病”一般性地包括临床上需要用药物加以防治的各种炎性疾病及由IL-1所引起的疾病。由于本发明式I化合物是内源性致病物质IL-1的有效抑制剂，因此本发明式I化合物对与IL-1有关的炎性疾病及由IL-1所引起的疾病均有效，本发明所防治的炎性疾病及由IL-1所引起的疾病包括所有的这些炎性疾病及由IL-1所引起的疾病，包括但不限于各种关节炎(例如风湿性关节炎、类风湿性关节炎)、肠胃炎、肺炎、肾炎(例如肾小球肾炎)、过敏性炎症、脑炎(例如脑脊髓炎)胸膜炎、绒毛膜羊膜炎以及各种眼炎(例如眼色素层炎)等等，尤其是各种关节炎、过敏性炎症和各种眼炎。由IL-1所引起的疾病还包括各种涉及IL-1的疾病，这些疾病在本申请说明书后部所附录的参考文献中均有详细说明，但所述疾病并不限于此。由IL-1所引起的疾病包括但不限于内毒素血症、早期分娩(早产)(Preterm labor)、由胶原酶激活所引起的炎风湿性关节炎、活动失常、肺过敏症、免疫性结肠炎(Immune colitis)、发烧、肺高血压、肺过敏、慢性肉芽瘤、血管生成、坏血病、肉样瘤病以及趋化性疾病等。所有这些疾病亦能被作为IL-1抑制剂的本发明式I化合物所抑制或治愈。

本发明术语“可药用的酸加成盐”是指本发明化合物与“可药用的酸”形成的适于药学应用的盐，所述盐也包括在本发明范围内。用于生成所述盐的“可药用的酸”包括无机酸和有机酸。典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可以应用由有机酸生成的盐，有机酸例如是脂肪族一或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，以及芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸等等。所述可药用的盐因此包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、氢溴酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、乙炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、盐酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。

可药用的酸加成盐一般可通过式I化合物与等摩尔或过量的酸反应制得。反应物通常于常规有机溶剂如苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或乙醚中或者在水中进行反应。所述盐一般在约1小时～10天内从溶液中析出，并且可以经过滤分离，或者按常规方法除去溶剂而得到。

如上述讨论的那样，式I的化合物和/或其可药用的酸加成盐可用于防治哺乳动物的各种炎性疾病及由IL-1所引起的疾病。此方法包括给需要此防治作用的哺乳动物(优选人)施用足量的一种或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐，以获得所需治疗或预防作用。该化合物可通过多种途径给药，包括口服、局部、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内、鼻腔内或眼内给药等途径。根据不同的治疗目的，采用不同的优选给药方式，例如对于眼前部炎症，优选采用经眼内给药的方式，而对于眼色素层素和其它身体内部器官炎症，则可优选采用口服和静注或肌注等给药途径。给药剂量受多种因素影响，这在下文将进一步详述。无论选择什么途径给药，该给药方式最好是借助药物或药物组合物来完成。

本发明包括本发明式I化合物和/或其可药用的酸加成盐在制备用于防治哺乳动物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的药物中的应用。在下文药理实验部分将进一步证实，本发明式I化合物和/或其可药用的酸加成盐对内毒素、白细胞介素1所诱导的病症有很强大的防治炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的作用，本发明式I化合物和/或其可药用的酸加成盐能有效地抑制或遮断白细胞介素1，对白细胞介素1所参与的炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的防治有良效，可用于制备防治哺乳动物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的药物。

所述药物包括临床上使用的各种剂型的药物，根据防治炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的实际情况，例如病症种类及其发生部位和给药方式，所述药物包括适于口服给药的药物剂型、非胃肠给药的药物剂型和经眼给药的药物剂型等，这些药物剂型对本领域普通技术人员来说是已知的，在下文药物组合物中也有详述，本发明药物包括其中所述的各种药物剂型。一种特例的实施方案是将本发明式I化合物和/或其可药用的酸加成盐本身作为药物用于防治炎性疾病及由IL-1所引起的疾病。

本发明式I化合物和/或其可药用的酸加成盐是白细胞介素1的有效抑制剂。由于白细胞介素1参与所有的所述病症生化过程，因此，用本发明式I化合物和/或其可药用的酸加成盐制备的药物对各种炎性疾病及由IL-1所引起的疾病均有效，可用于防治各种炎性疾病及由IL-1所引起的疾病，所述炎性疾病及由IL-1所引起的疾病是如上文所述的一般性和具体的各种炎性疾病及由IL-1所引起的疾病。

本发明药物组合物含有本发明式I化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。适宜的载体或赋形剂和稀释剂是无毒的药学上适用的载体、赋形剂和稀释剂，其实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄耆胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯或丙酯类、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油等等。所述组合物中另外可包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或芳香剂，这些添加剂对于本领域普通技术人员都是熟知的。在本发明组合物中还可任选含有其它活性化合物例如抗生素、镇痛药、其它抗炎药等，以对某些具体炎性疾病进行综合治疗。

这些药物组合物是运用药物科学领域熟知的技术制备的。在制备这些组合物时，常将本发明式I化合物和/或其可药用的酸加成盐与一种或多种药学上可接受的载体混合，并可包封在诸如胶囊、香囊、纸状或其它载体中。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它作为该活性成分的载体，赋形剂或介质。因此，该组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液及无菌包装的粉针剂和各种眼药输送装置等剂型。通过使用本领域熟悉的方法可配制该组合物的各种剂型，以使该组合物施用后给患者提供速释、缓释或延迟释放的该活性成分。所述控释制剂可以这样构成，即使得它们最好在肠道的特定部位或者其它特定的给药部位，在一定时间内以所需的方式连续释放活性成分，并在一定时间内维持有效的血药浓度，例如可将本发明的活性成分制成包衣小丸的胶囊剂或制成包衣颗粒，或将活性成分包藏在溶蚀性骨架材料或亲水性胶体物质中，或者利用离子交换树脂或多孔性载体及海绵通道型载体材料配制制剂，这些制剂技术都是本领域普通技术人员熟知的，可参见任何有关药剂学教科书和手册。

本发明组合物中可含有0.1～99％、优选0.5～95％、更优选1～10％(重量)的本发明活性化合物。优选以单位剂量形式配制该组合物，这样每剂含有约1～1000mg、更经常是约25～500mg的本发明活性成分。术语“单位剂量形式”是指适宜用于人或其它哺乳动物单次剂量使用的物理独立单元，每单位含有依计算产生所需防治效果的预定量的活性成分，以及一种或多种适宜的稀释剂、赋形剂或载体。

口服制剂是本发明组合物的一种优选剂型。所用载体或赋形剂是如上文所述的任何药学上无毒的适宜物质。口服制剂包括溶液剂、悬浮液剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂和片剂等，所述口服制剂，包括片剂、胶囊剂、粒剂、丸剂、粉剂等在内，均可以制成缓释制剂，例如按Ariens等人，Drug Design，Vol IV p37-73，Academic Press，NewYork and London，1973中所述方法制成多聚物树脂珠粒、多孔性载体型或海绵通道型制剂等等，上述文献内容并入本文作为参考。非胃肠道给药剂型也是本发明优选的剂型，包括注射给药例如皮下注射、肌肉注射或静注等所用制剂，例如是溶液剂、乳剂或悬浮液剂，或者是粉针剂，其在注射前即时配制成便于注射用的溶液剂，乳剂或悬浮液剂，其适当的溶剂或载体包括无菌水、生理盐水、葡萄糖、甘油、酒精等，如果需要也可加入其它药学上适用的添加剂如表面活性剂、乳化剂、缓冲剂(如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。上述制剂包括口服制剂和非胃肠道给药的制剂的制法对于本领域普通技术人员是熟知的，可参见Remingten′s PharmaceuticalSciences，Mack Publ.Co.Easton PA，15th版，1975。

本发明药物组合物可配制成局部给药制剂，例如是适于外用、局部植入(例如手术部位植入等)和各种适于经眼给药的药物剂型。所述制剂也是本发明组合物的优选剂型，例如是液剂(如溶液、悬浮液、胶体等)、膏剂(如油膏等)或植入给药制剂(如眼用药物输送装置、局部手术植入制剂等)等，其中含有药学上可接受的载体或赋形剂，这种载体或赋形剂与药物组合物的活性成分应该是相容的。所有局部给药之药剂中适用的载体或赋形剂在本发明中都应是适用的。例如：眼科所用合适的赋形剂例如是无菌等渗溶液，如等渗氯化钠溶液或硼酸溶液，这些眼科赋形剂，含氯化钠或硼酸以及氯化苄烷铵和无菌蒸馏水或纯水，也常用磷酸缓冲液，pH7.4，其他可用的赋形剂包括硝酸苯汞、硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠及磷酸单纳等。组合物还可包含一些辅助性物质，包括抗微生物药物如氯丁醇、Parabans和有机汞化合物，pH调节剂如氢氧化钠、盐酸或硫酸，和一些增稠剂，如甲基纤维素，上述这些辅助剂原料有市售，是可以很容易得到的。最终的药液应是无菌，基本不含外来物质的，pH应是使药物稳定的最佳pH，一般pH在4～8之间最好，pH应尽量接近泪液的pH，也就是pH7.4。眼药膏包含基质，该基质由白色的凡士林和矿物油组成，通常还包含脱水羊毛脂，聚乙二醇-矿物油也很好，与其他物质一样，是一种对眼睛没有刺激性，并促使药物扩散进入眼睛的液体，而在贮存情况下，仍能在相当长时间内保留活性。如用悬浮液，颗粒的大小应在10μm以下，以减少对眼的刺激性，再者给患者的使用量应少于50μl，最好是25μl或更少，以避免从眼睛中溢出。

所述眼用药物输送装置包括，亲水性隐形镜片、可溶性眼植入物、巩膜缔结物等。通过将药物浸透在固体载体中而制得。如使用这种载体，则可无需上述赋形剂。有大量的多聚物，可采用作为眼科药物载体形式，Saettone等人在J.Pharm.Pharmacol.36：229-234，(1984)中以及Park等人在Recent Advance in Drug  DeugverySystems，Anderson等人Ed.Plenum Press，163-183(1984)中描述了一些作此用途的多聚物，该两篇文献的相关内容并入本文作为参考。通常药物的释放，受多聚物生物崩解或溶解和渗透性的影响，该制剂应按处方配制，使本发明的活性化合物以一定速率释放，而不明显改变泪液的张力。这种剂型的详细内容由Ueno等人在Controlled DrugDelivery，Vol  II，Clinical Application’s，Bruck Ed.CRCPress Inc.，Florida，89-109(1983)中做过详细地叙述，该文献相关内容并入本文作为参考，其中的剂型包括亲水性的隐形眼镜片，浸透或吸收所需药物，以及可以崩解或溶解的剂型，植入眼睛后不需再取出，这些可以溶解的植入物，可由一些生物崩解物质所组成，它们包括以下一些物质，但绝非仅限于此，这些物质是聚(乙烯基醇)、聚丙烯酰胺，丙烯酸乙酯和乙烯基吡咯烷(啉)酮的聚合物和共聚物以及和多肽或多糖类交叉结合的多聚物，如甲壳质。

本发明还引用了胶囊型输送系统的剂型，Ueno等人(1983)(文献同上)对此已有叙述，这种技术适于制备植入给药制剂，其采用多聚体以控制药物的释放，这种技术特别适用于亲水性药物的释放，亲水型药物可经由Ueno等(文献同上)描述的硅胶技术以投用。

通常给药的方式和次数取决于缓释、控释剂型、普通剂型及其组成处方而定，以维持适当的血药浓度，一般均需遵医嘱，例如就眼炎而言，对于眼睛前部的各种原因的眼炎，可通过施用各种经眼给药的制剂例如滴眼剂或药膏进行有效的局部治疗，但对于治疗眼色素层炎，则优选通过全身性给药进行有效治疗，而不能有效地利用滴眼剂等。局部给药的滴眼剂或药膏可每日分2～4次给药，每次5～50μl，其药物浓度一般为0.1～5％、优选0.5～2％之间，对于植入物制剂例如眼用膜剂等，可每日植入一次或数日植入一次等，其药物含量应能维持治疗有效的局部药物浓度；对于全身性给药，为达到有效的防治炎性疾病效果，本药剂量大致为0.1～50mg/kg/天，优选为0.5～20mg/kg/天，每日一次或分次施用。  当用于手术部位以防止该部位的炎症发生时，可在手术前给药，如2～5小时前给药，最好本药应每日分成多次即每2-6小时给药一次；优选在手术前10-15小时前开始给药，通常是在手术前12、8及2小时给药。同样，手术后应多次给药，例如手术后每4-8小时给药3-10天之久，通常是每6小时给药一次共给5-7天左右。本药也可在手术后植入手术部位，控制其药物释放剂量为0.1～20mg/kg/天，以预防炎症的发生，新的植入物可在3-10天植入一次而维持例如60天左右，最常用的剂量是每5-7天植入一次并维持例如30天左右。但应当明白，上述剂量、治疗方式和治疗期限可由主治医生根据患者的具体情况例如年龄、体重、炎症的严重性、炎症的类型及部位等情况作出相应的调整或改变，对于某些严重的疾患，可能要使用高于本发明例举的上限剂量并作更长时间的治疗，而对某些轻微的疾患，亦可能使用低于本发明例举的下限剂量就足以达到所预期的效果。

下文通过附图和药理学实验进一步说明本发明化合物的抗炎效果。

图1是发炎与抗发炎的机理之一。

图2是急性期炎症诱导中和IL-1有关的情形。

图3表示1％消炎痛对眼前房内注射晶状体蛋白(lensprotein)所引起的眼炎的效果与未接受药物治疗的对照的效果之间的比较。每一数值点均是眼前房内荧光素浓度的9次数值的平均值，线条代表均值标准误差(SEM)。

图4表示1％REV5901对眼前房内注射晶状体蛋白所引起的眼炎的效果与未接受药物治疗的对照的效果之间的比较。每一数值点均是眼前房内荧光素浓度的9次数值的平均值，线条代表均值标准误差。

图5表示1％GC-6101对眼前房内注射晶状体蛋白所引起的眼炎的效果与未接受药物治疗的对照的效果之间的比较。每一数值点均是眼前房内荧光素浓度的5次数值的平均值，线条代表均值标准误差，星号表示与相应对照的数值有显著性差异，p＜0.05。

图6表示1％强的松龙(prednisolone)对眼前房内注射晶状体蛋白所引起的眼炎的效果与未接受药物治疗的对照的效果之间的比较。每一数值点均是眼前房内荧光素浓度的5次数值的平均值，线条代表均值标准误差。

图7表示一日三次腹膜内施用10mg/kg GC-6101对玻璃体内注射内毒素所引起的眼色素层炎的效果与未接受药物治疗的对照的效果之间的比较，每一数值点均是眼后部荧光素浓度的6次数值的平均值，线条代表均值标准误差，星号表示与相应对照的数值有显著性差异，p＜0.05。

图8表示一日三次腹膜内施用20mg/kg强的松龙对玻璃体内注射内毒素所引起的眼色素层炎的效果与未接受药物治疗的对照的效果之间的比较，每一数值点均是眼后部荧光素浓度的8次数值的平均值，线条代表均值标准误差，星号表示与相应对照的数值有显著性差异，p＜0.05。

图9表示一日三次腹膜内施用10mg/kg GC-6101对玻璃体内注射IL-1所引起的眼色素层炎的效果与未接受药物治疗的对照的效果之间的比较，每一数值点均是眼后部荧光素浓度的6次数值的平均值，线条代表均值标准误差，星号表示与相应对照的数值有显著性差异，p＜0.05。

图10表示一日三次腹膜内施用20mg/kg强的松龙对玻璃体内注射IL-1所引起的眼色素层炎的效果与未接受药物治疗的对照的效果之间的比较，每一数值点均是眼后部荧光素浓度的6次数值的平均值，线条代表均值标准误差，星号表示与相应对照的数值有显著性差异，p＜0.05。

药理实验

为了预测药物防治炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的疗效，人们常用眼睛作为实验模型，因为眼前部发炎可局部给药治疗，而眼后部发炎例如眼色素层炎的治疗必须使用全身性给药才行，这样以眼睛作为实验模型是特别有利的，对病症的局部给药和全身性给药之疗效均能进行测定；另外，哺乳动物的两只眼睛对于对照实验也是很有利的。本发明采用眼睛作为实验模型。但正如上文所述，本发明的药理效果不限于抗眼发炎，而是对身体各部位的各种炎性疾病及由IL-1所引起的疾病均有效。

一、各种药物对晶状体蛋白所引起的眼炎的抑制

                   A实验物质

消炎痛购自Sigma(St Louis MO)公司，而REV5901则由Revlon Health Care Group(Tuckahoe NY)所提供。1％强的松龙(1％Econopred)购自Alcon(Ft Worth TX)，GC-6101乃由本发明人研究室按上文所述文献方法合成，消炎痛及REV 5901系溶解于聚乙二醇-200(60％)中后再给水稀释到最终浓度为1％。GC-6101溶于DMSO和聚乙二醇200(PEG-200)之20∶80的混合液中。用荧光素标记的分子量为70000的葡聚糖(FD70)系由Sigma所购用，100mg的FD70先溶入磷酸盐缓冲液(Phosphate buffer saline，PBS)后再通过PD10柱子(Pharmacia)处理，这个处理过的溶液再用含有肝素的生理盐水稀释到最终浓度为10mg FD70/ml及100U肝素/ml。

晶状体蛋白(lens protein)系用Miyono等人方法(Ophth.Res.16：256-263，1984)所配制，其制剂中所含晶状体蛋白之量为29.67mg/ml。

                   B.实验方法

新西兰白兔体重2.0-3.0公斤，雌雄皆用，将兔子先用25mg/kg氯胺酮及5mg/kg甲苯噻嗪肌注麻醉后每小时补注半剂量之麻醉剂以维持兔子麻醉，麻醉后15分钟在右眼滴入50μl之药液而左眼滴入安慰液(对照)，再过60分钟后用30号针注射24μl之蛋白液于眼睛前房中，注射时应十分小心以避免针头伤害虹膜，蛋白液注射后15分钟即注射FD70(1.4mg/kg)，由耳缘静脉注入，实验完成后用10ml的空气由耳缘静脉注入以结束其生命。

眼睛之扫描系用荧光测定仪(FluorotronMaster，Coherent Corp.Palo Alto，CA)，测定时间在给药后0，30，60，90，120，180，240及300分钟进行，实验结果用FD70在眼前房中之含量以ng/ml为单位表示(图3～6)。

                   C.实验结果

所有两个数据之比较皆用Student氏之t-法以分析，如果数据为两个以上则用方差分析法(ANOVA)分析，每数据用平均值±均值标准误差(SEM)以表示，当p值小于0.05则认定为有显著性差异。

图3-6描述不同化合物对晶状体蛋白所引起的炎症的抑制作用，越多的荧光素由血液进入眼内表示发炎的程度越大。

早期(0-3小时)发生的由晶状体蛋白引起的炎症可被消炎痛很有效的抑制下来，不过后期(4-5小时)的发炎则不然(图3)；相反的，REV 5901能抑制晚期的发炎而对早期的发炎不但不抑制，反而加强之(图4)，GC-6101(图5)能和强的松龙(图6)一样有效地抑制早期和后期的炎症，因此，GC-6101的作用既不像环化加氧酶抑制剂(消炎痛)亦与脂氧合酶抑制剂(REV5901)不同，它是一种新的作用强大的有效抗炎剂。

二、GC-6101对内毒素及IL-1所引起的眼后部发炎的抑制作用

                A.实验物质

GC-6101系用Okawara等人之方法所合成( Chem. Pharm.Bull.31：501-512，1983)。由于GC-6101并不溶于水中所以它是被调制成含有下列溶剂之悬浮液：吐温80(6％)，聚乙二醇400(20％)，DMSO(20％)，蒸馏水加足至100％。

荧光素(FD70)之制备及来源(Sigma)已详述于上文药理实验一中，在此不再详述。

                B.实验方法

Sprague-Dawley大鼠体重250-350公克，用35mg/kg氯胺酮及5mg/kg甲苯噻嗪肌注麻醉后再把10ng内毒素/10μl或50单位IL-1/10μl注射入玻璃体内，之后让动物恢复清醒过来。之后，在0，4，10小时注射强的松龙(10mg/kg)或GC-6101(3mg/kg或10mg/kg)于腹腔内。眼后发炎系在内毒素或IL-1注入后12小时测量。测量方法用上文相同的荧光测定仪(Fluorotron)测定，实验做完后用100mg/kg之戊巴比妥钠以结束动物生命。

                C.实验结果

所有实验数据皆用Student氏之t-法分析两个数据，而用AWOVA分析两个以上之数据，数据皆用平均值±均值标准误差以表示，当p值在0.05以下时即认为有显著性差异。

当荧光素在注入内毒素12小时后被静注入大鼠后，荧光素在6-8小时后达到高峰，这个荧光素高峰可被3mg/kg及10mg/kg之GC-6101分别抑制40％及60％，(图7)，在实验期间，GC-6101并未产生可见到的副作用。

内毒素引起的眼炎可用20mg/kg之强的松龙抑制42％左右，这个结果显示强的松龙之抗炎作用比GC-6101更为弱小(图8)。

IL-1系细胞因子当中发炎作用最强大的，许多对内毒素引起的炎症有抑制作用的化合物对IL-1所引起的炎症并不能抑制，相反地，能抑制IL-1引起的炎症的化合物对内毒素引起的炎症也一定能抑制，从本实验发现GC-6101在剂量3-10mg/kg即能有效地抑制IL-1引起的炎症(图9)，而此炎症需要10-20mg/kg的强的松龙才能有效地抑制(图10)，可见GC-6101还是比强的松龙的作用强大。此外在实验的过程中并未发现GC-6101产生任何副作用。

三、 PG’s和LTB₄放射免疫测定(RIA)

                 A.实验物质

为了探讨化合物GC-6101的作用机理，我们用RIA以测定各种前列腺素(PG′s)和白细胞三烯B₄(LTB₄)之产生，RIA系用Advanced Magnetics(Cambridge，MA)所制售之试剂盒，而测定的眼组织包括虹膜，睫状体及视网膜，测定的物质包括PGE₂，PGF_2α及LTB₄。

                 B.实验方法

新西兰白兔雌雄皆用，体重2.0-2.5公斤，用35mg/kg，氯胺酮及5mg/kg甲苯噻嗪肌注麻醉后每小时用半剂量之麻醉剂以维持麻醉，当动物麻醉后即把50μl之药液滴入一眼而在另一只眼内滴入50μl之安慰液(对照)，一小时之后用30号针把晶状体蛋白液25μl注射入前房以引发炎症。注射时要特别小心不使针头碰伤虹膜，实验做完时用过量之戊巴比妥钠致死动物。

有一组动物在注射晶状体蛋白液2小时后致死而另一组动物在4小时后致死。动物致死后立即把眼睛取出分解并测定虹膜，睫状体及视网膜之湿重，之后把各组织分别放于1ml的生理盐水(pH3-4)中匀浆。再加入2ml的乙酸乙酯并激摇30秒，之后把匀浆物在1000×g离心20分钟之后，把乙酸乙酯层液取出用氮气流以蒸发到干燥，之后再把它重新悬浮在缓冲液中(在试剂盒中供应者)，缓冲液之使用如测定PG′s时使用0.5ml，测定LTB₄时则使用0.3ml，RIA的方法系使用试剂盒所提供者，简言之，RIA样品经1000×g离心20分钟后加入活性碳(试剂盒中供应者)，把上清液倒弃后加入5ml之闪烁混合液(Universal cocktail ICN Biochem.Irving，CA)，然后把样品用液体闪烁计数器(LS 5000CE Beckman，Fullerton，CA)计数10分钟，所得结果数据系用PG′s及LTB₄的浓度用pg/mg组织之单位以表示。

                C.实验结果及讨论

所有数据皆用Student氏之t-法以分析两个数值，而用ANOVA分析三个以上之数值显著性，每个数值皆用平均值±均值标准误差以表示，p值在0.05以下即表示有显著性差异。

由表1可以看出，消炎痛能使PGE₂在虹膜及睫状体中显著地抑制下来(在2小时及4小时皆是)，REV5901则只使睫状体之PGF₂在4小时减少下来，至于强的松龙则未能使PGE₂或PGF_2α发生变化。GC-6101亦未能使PGE₂产生显著性的变化(表1)。

PG在视网膜的浓度比在虹膜和睫状体中少得多(表1)，这表示晶状体蛋白打入眼前房时对眼后之视网膜产生的炎症不会大，因此药物在视网膜的作用亦不强。

眼组织中的LTB₄测定经过多次尝试后未能成功而放弃，主因RIA之灵敏度在6pg/mg以上而眼组织内之LTB₄经过8小时的生成亦未能达到此值，因此无法测定，眼房液中之LTB₄在打入晶状体蛋白后亦试图测定过但亦未能有效地测定出来。

                表1各种抗炎剂在炎症早期(2小时)和后期(4小时)对晶状

     体蛋白诱导的PGE₂产生的影响

     对照组                                                    治疗组药物(1％)       N     虹膜      睫状体       视网膜       虹膜         睫状体      视网膜早期强的松龙    4  95.9±25.1   35.1±1.0    10.0±1.0   1112±4.1    59.1±12.1   10.0±1.7消炎痛      6  183.1±42.0  93.5±117.0  26.7±19.0  22.5±14.0^* 11.0±2.0^* 103±2.0REV5901     8  183.8±343   1573±35.5   39.0±14.7  123.0±46.0  120.0±45.1  46.7±18.0GC-6101     4  181.1±283   190.6±21.5  17.6±113   195.6±264   163.6±22.6  16.9±5.6后期强的松龙    4  122.1±483   613±17.1    31.5±12.2  61.5±19.6   114.0±45.5  22.9±8.9消炎痛      4  1583±22.0   129.1±41.0  6.9±2.6    27.5±12.5^* 22.0±8.5^* 33.3±27.8REV5901     6  185.5±46.8  90.5±22.8   13.3±2.4   112.6±433   51.6±12.7^*76.8±18.1GC-6101     4  161.9±40.6  89.6±33.6   18.6±17.6  1733±17.9   128.6±28.6  90.2±8.6

^*表示与对照与显著性差异，p＜0.05。

由本实验得知，环氧加合酶抑制剂如消炎痛的抗炎作用主在抑制前列腺素的生成，  至于肾上腺皮质激素如强的松龙和本发明之GC-6101抗炎作用则并非经由前列腺素的抑制而来，其作用机理乃因IL-1的遮断而来。

四、对于眼房液中白细胞增加之抑制作用

                  A.实验物质

为了测定本发明化合物之抗炎机理，我们也测定了发炎时眼房液内增加的白细胞被本发明化合物GC-6101所抑制的情况。

                  B.研究方法

新西兰白兔，体重2.0-3.5公斤，雌雄两性皆可，将白免以35mg/kg氯胺酮、及5mg/kg甲苯噻嗪肌注麻醉后每小时再肌注半剂量之麻醉剂以维持麻醉，动物麻醉后在一眼滴入50μl之药液而另一眼滴入50μl之慰安液(对照)，再过一小时后用30号针注射25μl之晶状体蛋白液进入眼前房，注射时应特别小心不得用针头碰伤虹膜，实验结束后以过量之戊巴比妥钠结束动物生命。

动物在注射晶状体蛋白4小时后处死，之后用23号针和3ml的针桶以取样眼房液，把针插入前房取样时为了使眼房液中之白细胞均匀，可用针桶把眼房液吸入与压出数次才把眼房液吸入针桶内，之后把眼房液样品放在改进过的Newbauer Chamber中以计数白血球的数目。

             C.实验结果与讨论

所有数据皆用Student氏之t-法以分析两个数据之比较，而用ANOVA分析二个以上数据之显著性，每个数据用平均值±均值标准值误差以表示，而p值少于0.05即认为有显著性差异。

表2表示白细胞数目之计数，强的松龙产生最大的抑制作用，GC-6101及REV5901亦产生显著的抑制作用，不过消炎痛则相反地产生增强作用。

                  表2

  各种抗炎剂在炎症后期对晶状体蛋白诱导的

           白细胞趋化性的影响药物(1％)    N      对照组      治疗组       百分变化强的松龙     4    90.0±20.4   10.0±4.1^*     -89消炎痛       6    158.0±41.0  298.0±70.0^*   +89REV5901      6    395.0±90.5  140.0±30.5^*   -65GC-6101      4    225.0±35.9  130.0±28.3^*   -42

^*表示与对照有显著性差异，P＜0.05

由本实验得知，脂氧合酶抑制剂如REV5901的抗炎作用主在抑制白细胞三烯的生成和白细胞之亲化学性游移而来(趋化性)，消炎痛因只抑制环氧加合酶，所以只使前列腺素的生成减少，但使白细胞三烯的生成增多和白细胞趋化性增强，至于GC-6101虽能部分抑制趋化性，但其作用比REV5901小得多。所以GC-6101的抗炎作用机理主要不在花生四烯酸代射的增减而在IL-1受体的遮断。

下面是本发明制剂的说明性的一些具体实施例，应当明白，本发明制剂绝不仅限于此，并且它不以任何方式限制本发明的范围，如上文所述，通过阅读本申请，参照或模仿本发明方法，或者采用本领域或常规技术，本领域普通技术人员能作出各种变化，将本发明化合物制成适于各种给药方式的各种制剂，所有这些制剂均包括在本发明范围内。制剂中活性成分是指本发明式I化合物或其可药用的酸加成盐。

           实施例1             片剂

成分                          量(mg/片)

活性成分                      250mg

微晶纤维素                    120mg

无水乳糖                      85mg

二氧化硅                      30mg

硬脂酸镁                      15mg

将上述成分(除硬脂酸镁外)混合25分钟，筛入硬脂酸镁后混匀，然后冲压成片。

           实施例2              片剂

成分                           量(mg/片)

活性成分                       120mg

淀粉                           85mg

微晶纤维素                     35mg

聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)      4mg

羧甲基纤维素钠                 4.5mg

硬脂酸镁                       0.5mg

滑石                           1mg

将活性成分、淀粉和纤维素通过45目网筛，并充分地混合，使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，过筛并于50～60℃干燥并再过18目筛。将预先通过60目网筛的羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒中，混合以后压制成片。

           实施例3                胶囊剂

成分                             量(mg/粒)

活性成分                           120mg

羟丙基甲基纤维素                   150mg

硬脂酸镁                           9mg

将上述成分混合制粒，通过45目网筛，并将其装入硬明胶胶囊中。

      实施例4                     胶囊剂

成分                             量(mg/粒)

活性成分                          5000mg

聚四氟乙烯硅橡胶                  适量

将活性成分密封于聚四氟乙烯制成的硅橡胶管中，填装于胶囊中而成。使用时置水中加热灭菌，待胶壳溶解，即可将胶管植入人体组织例如炎症手术部位中。

      实施例5                    粉针剂

成分                           量(mg/安瓿)

活性成分                           120mg

聚乙二醇400                        2ml

二甲亚砜                           2ml

注射用水                           2ml

将活性成分，聚乙二醇400和二甲亚砜以及注射用水分装在两个独立的安瓿瓶中，在给药前混合溶解，用于注射。

      实施例6                    滴眼剂

成分                               量

活性成分                           0.5g

硝酸苯汞                           0.01g

硼酸                               2.0g

羧甲基纤维素钠                     0.2g

灭菌蒸馏水                  适量至  100ml

NaOH/Hcl                     调pH  7.4

取0.01g硝酸苯汞溶于总量约50ml灭菌蒸馏水中，加热到40～50℃，加入2.0g硼酸溶解，并充分混合。将2.0g羧甲基纤维素钠溶于约20ml蒸馏水中，过滤。加入活性成分，并与配好的硝酸苯汞溶液混合，添加剩余的蒸馏水，用少量NaOH/HCl调pH至7.4。分装在10ml小瓶中并灭菌，即制得内含0.5％活性成分的滴眼剂。

  实施例7                       眼药膏

  成分                            量

  活性成分                        1.0g

  液体石蜡                        2.5g

  无水羊毛脂                      10g

  凡士林                          76.0g

取1.0g活性成分之精细粉末置于研钵内，加入适量经灭菌冷却的液体石蜡，研磨成细糊状，通过6号筛，逐渐加入灭菌并过滤的羊毛脂、凡士林混合物，混匀即得。

  实施例8                        眼用膜剂

  成分                              量

  活性成分                          15g

  聚乙烯醇(05-88)                   28g

  甘油                              3g

  蒸馏水                            40ml

称取28g聚乙烯醇、3g甘油与40ml水混合，待聚乙烯醇膨胀后于90℃水浴上加热使之溶解，趁热经80目筛过滤，冷却后加入15g活性成分并搅拌溶解。在涂膜机上制成宽10mm，厚0.15mm，含活性成分约20％的药膜带，经含量测定后划痕分格(10×5mm²)，每格含药2.5mg(±10％)，最后在紫外灯下灭菌即得。

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pathol.Lab.Med.118：52-55.29  Moldawer，L.L.1993 IL-1，TNFαand their naturally occurring antagonists in sepsis.

Blood purif.11：128-133.30  Rolfe，M.W.，Standiford，T.J.，Kunkel，S.L.，Burdick，M.D.，Gilbert，A.R.，Lynch，J.P.，

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1993 Human recombinant IL-lra inhibits leukotriene B₄ generation from human

monocyte suspensions stimulated by LPS  Clin.Exp.Immunol.91：526-531.32  Conti，P.，Panara，M.R.，Barbacane，R.C.，Reale，M.，Bongrazio，M.，Dempsey，R.A.

1992 Inhibition of leukotriene B₄ by recombinant IL-lra on human monocytes.

Agens Actiovs Spec.No：C93-95.33  Conti P.，Panara，M.R.，Barbacane，R.C.，Placido，F.C.，Bongrazio，M.，Reale，M.，

Dempsey，R.A.，Fiore，S.1992 Blocking the IL-1 recePtor inhibits leukotriene B₄ and

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inhibits endotoxin and IL-1 induced acute inflammation. Am.J.Pathol.138：521-524.

Claims (15)

1.下式I化合物和/或其可药用的酸加成盐在制备用于防治哺乳动物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的药物中的应用，

2.根据权利要求1的应用，其中所述哺乳动物是人。

3.根据权利要求1的应用，其中所述的炎性疾病选自各种关节炎、肠胃炎、肺炎、肾炎、脑脊髓炎、过敏性炎症、胸膜炎、绒毛膜羊膜炎以及各种眼炎；由IL-1所引起的疾病选自内毒素血症、早期分娩、由胶原酶激活所引起的类风湿性关节炎、活动失常、肺过敏症、免疫性结肠炎、发烧、肺高血压、肺过敏、慢性肉芽瘤、血管生成、坏血病、肉样瘤病以及趋化性疾病。

4.根据权利要求3的应用，其中所述炎性疾病是各种眼炎、各种关节炎和过敏性炎症。

5.根据权利要求4的应用，其中所述关节炎是风湿性关节炎、类风湿性关节炎；所述眼炎是眼色素层炎。

6.一种适用于防治哺乳动物炎性疾病及由IL-1所引起的疾病的药物组合物，其中含有有效量的下列式I化合物和/或其可药用的酸加成盐以及一种或多种药学上可接受的载体，

7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述哺乳动物是人。

8.根据权利要求6的药物组合物，其中式I化合物和/或其可药用的酸加成盐在药物组合物中的含量为0.1～99％(重量)。

9.根据权利要求6的药物组合物，其中所述炎性疾病选自各种关节炎、肠胃炎、肺炎、肾炎、脑脊髓炎、过敏性炎症、胸膜炎、绒毛膜羊膜炎以及各种眼炎；由IL-1所引起的疾病选自内毒素血症、早期分娩、由胶原酶激活所引起的类风湿性关节炎、活动失常、肺过敏症、免疫性结肠炎、发烧、肺高血压、肺过敏、慢性肉芽瘤、血管生成、坏血病、肉样瘤病以及趋化性疾病。

10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述关节炎是风湿性关节炎、类风湿性关节炎；所述眼炎是眼色素层炎。

11.根据权利要求6的药物组合物，它是一种口服制剂。

12.根据权利要求6的药物组合物，它是一种非胃肠给药的制剂。

13.根据权利要求6的药物组合物，它是一种局部给药制剂。

14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述制剂是各种眼用制剂。

15.权利要求6-14中任一权项的药物组合物的制备方法，该方法包括将所述式I化合物和/或其可药用的酸加成盐与一种或多种药学上可接受的载体混合。

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