CN1112924A - 新的噻嗪或硫代吗啉衍生物 - Google Patents

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CN1112924A
CN1112924A CN95102904A CN95102904A CN1112924A CN 1112924 A CN1112924 A CN 1112924A CN 95102904 A CN95102904 A CN 95102904A CN 95102904 A CN95102904 A CN 95102904A CN 1112924 A CN1112924 A CN 1112924A
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河洋一
太田淳稔
壬生宽之
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及可用于治疗白内障的式(I)化合物， 和式(II)合成中间体，式中各基因定义详见说明书。

Description

本发明涉及新的噻嗪或硫代吗啉衍生物，该类衍生物具有蛋白质稳定作用和对脂质过氧化物形成的抑制作用，并且能够用于治疗白内障。
白内障是一种难以治疗的眼疾，它能够使晶状体浑浊化从而导致急性视力丧失。对白内障的发病因素和机制进行了许多研究，并且因此人们也已制订了治疗方案。但目前几乎没有药物能够有效地治疗白内障。
据报道，晶状体内过氧化物的增加与白内障的起因有关，并且具有抑制脂质过氧化物形成作用的化学物质能够有效地治疗白内障（Current    Eye    ReS.，5，37（1986））。另据报道，在患白内障病人的晶状体中观察到了蛋白质的变性（Ophthalmology，19，1283（1977））。
从以上报道可以看出，既具有抑制脂质过氧化物形成作用，又具有稳定蛋白质作用的化学物质将会非常有效地治疗白内障。但是，具备上述两种作用的化合物尚未研究，而人们渴望开发这样的化合物。
为寻找这种既具有抑制脂质过氧化物形成作用，又具有蛋白质稳定作用的化合物，本发明人作了仔细研究，结果发现，1，4-噻嗪或硫代吗啉的衍生物，其中2位用带有羟基和低级烷基取代基的亚苄基取代，同时4位被一个酸性基团例如羧基、四唑基、膦酰基或磺酰基所取代，表现出上述两种作用。
据报道，一些在2位具有亚苄基取代基的1，4-噻嗪或硫代吗啉衍生物（这种2位取代的化学结构与本发明化合物的基本结构相同）能显示出抗过敏作用或酪氨酸激酶抑制作用（Japanese    Unexamined    patent    Publication    No.29570/1987）亦或紫外光的吸收作用（JapaneseUnexamined    patent    Publication    No.126676/1975和126677/1975）。但是，以上出版物中的描述仅限于1，4-噻嗪或硫代吗啉衍生物，其中1，4-噻嗪或硫代吗啉环上的4位氮原子没有取代基或者只是烷基或芳烷基的取代基，并且现有技术既没有揭示蛋白质的稳定作用也没有公开对脂质过氧化物形成的抑制作用。
据报道，一些2-亚苄基-3-氧代-1.4苯并噻嗪衍生物具有活性氧消除作用或者抑制脂质过氧化物形成的作用。这类衍生物具有一个环系，该环系由噻嗪环和苯环缩合而成。（Japanese    Unexamined    patent    Publication    No.287077/1989）。
同时，近来利用醛糖还原酶抑制剂治疗白内障已引起了人们的注意。本发明的化合物同样也具有抑制醛糖还原酶作用。并且能非常有效地治疗白内障。
本发明涉及式（Ⅰ）化合物及其盐（下文称为本发明的化合物），治疗白内障的药学用途，以及式（Ⅱ）的合成中间体（下文称为本发明的中间体）。
Figure 951029045_IMG28
其中：
R1是能够被一个羟基保护基所保护的羟基;
R2是低级烷基;
R3是氢、低级烷基、能用羟基保护基保护的羟基、或者低级烷氧基;所述低级烷基能被羟基、氨基或低级烷基氨基取代，该羟基可用羟基保护基保护;
R4是可以转化为酯或酰胺的羧基;四唑基;可以转化为酯或酰胺的膦酰基;或者是可以转化为酯或酰胺的磺酰基;
R5是氰基或低级烷氧基;
A是亚烷基;
B是C＝O，C＝S或CH2，和
是单键或双键。
下文中的符号定义同前。
下面更详细地说明本说明书中所用的术语。
术语“低级烷基”意指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其实例包括甲基，乙基，丙基，己基，异丙基和叔丁基。
术语“低级烷氧基”意指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，己氧基，异丙氧基和叔丁氧基。
术语“低级链烷酰基”意指具有2至6个碳原子的直链或支链链烷酰基，其实例包括乙酰基，丙酰基和新戍酰基。
术语“亚烷基”意指具有1至10个碳原子的直链或支链的亚烷基，例如亚甲基，1，2-亚乙基，1，2-亚丙基，甲亚甲基，六亚甲基，七亚甲基，十亚甲基，（二甲，亚甲基和（二乙）亚甲基。
术语“羟基保护基”意指广泛用于保护羟基的基团，例如，低级烷基磺酰基如甲磺酰基;芳基磺酰基如苯磺酰基和对甲苯磺酰基;低级链烷酰基如乙酰基，丙酰基和新戍酰基;低级烷氧甲基如甲氧甲基;苯甲酰基;苄氧甲基;四氢吡喃基;或者三甲基甲硅烷基。
术语“酯”意指广泛应用的酯，例如低级烷基酯如甲酯，乙酯，异丙酯，丁酯和己酯，或者芳基低级烷基如苯甲酯。
术语“酰胺”意指广泛应用的酰胺，例如带有氨的酰胺，带有低级烷基胺的酰胺如甲胺，二甲基胺和乙胺或者带有芳基低级烷基胺的酰胺如苯甲胺。
术语“芳基”意指芳香碳氢物，例如可被低级烷基取代的苯基，萘基和吡啶基等。
本发明药用可接受的盐的例子有碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐和钙盐，铵盐，有机胺盐如二乙胺盐和三乙醇胺盐，或者无机酸的盐如盐酸盐，硫酸盐和硝酸盐。
如下1），-4）显示本发明化合物典型的合成方法。
1）R4为可以转化为酯或酰胺的羧基的化合物的合成，
Figure 951029045_IMG30
其中R6是低级的链烷酰基或苯甲酰基，Y是卤素，烷基磺酰基或芳基磺酰基。以下反应中各符号的定义同前。
首先，式（Ⅲ）化合物和式（Ⅳ）化合物在碱存在的条件下反应生成式（Ⅴ）化合物。随后，以一种常用的方法保护化合物（Ⅴ）的羟基而转变成化合物（Ⅵ）。最后，在碱存在的条件下，式（Ⅵ）化合物与式（Ⅶ）化合物反应并以一种常用的方法脱掉保护基团而生成本发明的式（Ⅸ）化合物。
本发明的化合物（Ⅸ）也可通过将式（Ⅴ）化合物脱水生成的（Ⅷ）化合物与式（Ⅶ）化合在碱存在的条件下反应来制备。
另外，式（Ⅷ）化合物也可按照Japanese    Unexamined    patent    Publication    No.29570/1987中所描述的方法来合成。
2）R4为四唑基的化合物的合成，
Figure 951029045_IMG31
式（Ⅵ）化合物与式（Ⅹ）化合物在碱存在的条件下反应生成式（Ⅺ）化合物。式（Ⅺ）化合物进一步与叠氮化钠反应生成式（Ⅻ）所示的本发明的化合物。
另外，本发明的化合物（Ⅻ）也可以通过式（ⅩⅢ）化合物与叠氮化钠反应而生成，而式（ⅩⅢ）化合物是在碱存在的条件下，由式（Ⅷ）化合物与式（Ⅹ）化合物反应生成的。
化合物（Ⅺ）或化合物（ⅩⅢ）也是一种新的化合物，它是把四唑基引入到R4的特别有用的合成中间体。
3）R4为可以转化为酯或酰胺的膦酰基的化合物的合成。
其中R7是低级烷氧基，R8或R9是羟基或酯或酰胺基的剩余部分。
式（Ⅵ）化合物与式（ⅪⅤ）化合物在碱性条件下反应生成式（ⅩⅤ）化合物。如果化合物（ⅩⅤ）带有一个被保护的羟基，则可以用一种常用的方法脱去保护基生成化合物（ⅩⅥ）。化合物（ⅩⅥ）与卤代三甲基甲硅烷反应，随后再与亚磷酸三烷基酯反应生成本发明的式（ⅩⅦ）化合物。
另外，本发明的式（ⅩⅦ）化合物也可由式（ⅤⅢ）化合物在碱性条件下与式（ⅩⅧ）化合物反应而生成。
化合物（ⅩⅤ）或化合物（ⅩⅥ）也是一种新的化合物，它是把膦酰基引入到R4的一个非常有用的合成中间体。
4）R4为可以转化为酯或酰胺的磺酰基的化合物的合成：
Figure 951029045_IMG33
其中R10是羟基，或者是酯或酰胺的剩余部分。
式（ⅪⅩ）化合物与式（ⅩⅩ）化合物反应即可生成式（ⅩⅪ）化合物。
B为C＝S的本发明化合物，可以由B为C＝0的化合物与Lawesson′s试剂反应而制得。
B为CH2的本发明化合物，可以由B为C＝0的化合物通过还原剂还原而生成，还原剂如卤化铝锂/氯化铝锂。
在亚苄基苯环上的羟基，可以用上述提到的任何一种保护基团在上述合成过程之前或之后通过常用方法来保护。同时也可通过任何常用的方法脱去保护基团。
在1，4-噻嗪或硫代吗啉环上的4位羧基、膦酰基[-p（＝0）（OH）2]或磺酰基，可以通过任何一种常用方法在上述合成过程之前或之后转化为酯或者酰胺。
当然，酯或酰胺也可以通过任何一种常用的方法水解为羧基、膦酰基或磺酰基。
用以上方法制得的化合物可通过任何常用方法转化为它们各自的盐。
本发明的化合物或中间体可能有立体异构体或光学异构体，这些异构体同样也包含在本发明中。例如，由于有亚苄基的存在，本发明的化合物或中间体的构型可以是Z型或E型，因此，本发明也包括这些构型。
本发明化合物或中间体的水合物也包括在本发明中。
可以推测出，既具有抑制脂质过氧化物作用，又具有稳定蛋白质作用的化合物将能十分有效地治疗白内障。但是，同时具备上述两种作用的化合物尚未被研究而人们却渴望开发这样一种化合物。
在2位具有亚苄基取代基的3-氧代-1，4-苯并噻嗪衍生物，对脂质过氧化物的形成具有抑制作用（Japanese    Unexamined    patent    Publication    No.287077/1989）。根据这条信息，本发明人致力于将1，4-苯并噻嗪的环系转变成1，4-噻嗪或硫代吗啉，并且开始着手解决这个问题。
首先，本发明人了解到羟基和叔丁基取代的甲苯衍生物具有抗氧化作用，并且抗氧化剂对脂质/过氧化物的形成有抑制作用。因此，本发明人通过将各种取代基引入亚苄基的苯环中研究了取代基是如何影响脂质过氧化物的抑制作用的。例如，在亚苄基的苯环上引入烷基和羟基。研究结果表明，在亚苄基的苯环上引入羟基和低级烷基，可获得具有很好抑制脂质过氧化物形成作用的化合物。
因此，本发明人确定了本发明化合物的主要化学结构，即该化合物为在2位上有一个亚苄基的1，4噻嗪或硫代吗啉，同时亚苄基的苯环上具有羟基和低级烷基取代基。
其次，本发明人合成了在4位具有各种取代基的新的化合物，并开始研究以找到一种具有蛋白质稳定作用的化合物。研究结果表明，在1，4-噻嗪或硫代吗啉的4位氮原子上有一个烷基取代基，并且这个烷基上同时又有一个酸性取代部分，如羧基、四唑基、膦酰基或磺酰基的化合物显示稳定蛋白质的作用。
本发明人通过以上研究发现，1，4-噻嗪或硫代吗啉化合物，如果在4位被一个带有诸如羧基、四唑基、膦酰基或磺酰基等酸性基团的烷基取代，同时在亚苄基的苯环上有羟基和低级烷基取代基，那么这种1，4噻嗪或硫代吗啉类化合物显示很好的抑制脂质过氧化物形成的作用和稳定蛋白质的作用。这就是说，本发明的化合物有以下基本组成部分：（ⅰ）在1，4-噻嗪或硫代吗啉的4位上被一个带有诸如羧基、四唑基、膦酰基或磺酰基等酸性基团的烷基所取代，（ⅱ）在2位有一个亚苄基取代基，和（ⅲ）这个亚苄基的苯环上还至少有一个羟基和一个低级烷基的取代基。
就一种药物来说，为增加药物吸收，提高药物在体内的持续时间或者使药物更稳定，常常采用一些方法将化合物制成前体药物。即将羧基、膦酰基或磺酰基转化为酯或酰胺，或者在羟基上加上一个合适的保护基团。而且这些方法常用于药物的生产上。换句话说，这种衍生物通常作为合成中间体而存在。因此，在本发明中，羟基可以用广泛使用的羟基保护基来保护;羧基、膦酰基或磺酰基可以转化为酯或酰胺。
本发明化合物的特征结构如上所述。下面解释组成部分的优选实例。
R1：羟基最好。当保护羟基时，优选低级链烷酰氧基、低级烷氧甲氧基或苯甲酸基，更优选低级链烷酰氧基或苯甲酸基，并且低级链烷酰氧基如乙酰氧基是最好的。
R2：甲基，异丙基或叔丁基是优选的，异丙基或叔丁基是更优选的。
R3：氢，可被氨基或低级烷基氨基取代的低级烷基，低级烷氧基，羟基或者四氢吡喃氧基是优选的;更优选氢，低级烷基或低级烷氧基;而低级烷基，尤其是异丙基或叔丁基是最佳的。
R4：羧基，四唑基或膦酰基是优选的。当羧基或膦酰基转化为酯或酰胺后，低级烷基酯如甲酯或乙酯是优选的，且带有氨或低级烷基胺的酰胺是优选的。
B：C＝0是优选的。
A：含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基是优选的。更优选亚甲基或1，2-亚乙基。
下面说明在亚苄基的苯环上的取代基的优选实例。
4位有一个羟基取代基，但在羟基的邻位上至少有一个低级烷基取代基是更优选的。这就是说，在3位或在3位和5位有低级烷基取代基是优选的。
为检验本发明化合物的作用，本发明人首先利用牛血清白蛋白检验了本发明化合物稳定蛋白质的作用。详情参见下文的药理实验报告。结果发现，本发明化合物具有非常好的稳定蛋白质的作用。
第二，进行鼠肝微粒体的实验以便检测本发明化合物抑制脂质过氧化物形成的作用。实验结果表明，本发明化合物具有很好的抑制脂质过氧化物形成的作用。
从以上药理实验的结果可以看出，本发明化合物同时具有抑制脂质过氧化物形成的作用和稳定蛋白质的作用，并且可用于治疗白内障。
另据报道，具有抑制脂质过氧化物形成作用或者稳定蛋白质作用的化学物质，可用于抗炎（Lancet，1，169（1965），Biochem.Biophys.Acta.，489，163（1977））。因此，本发明化合物也有望用作抗炎剂。
此外，本发明人依照Kato等的报告进行实验（Chem    Pharm.Bull.，33，（1）74-83（1985）），结果也发现本发明化合物具有醛糖还原酶抑制作用。该结果进一步说明，本发明化合物能有效地治疗白内障，并且我们也可以预料到该化合物可用于治疗糖尿病并发症。
本发明化合物可以口服或非肠道给药。剂型的例子是片剂，胶囊、颗粒剂、粉剂、注射剂、眼用剂等。这些制剂可由常用的方法来制备。例如，可制备口服制剂如片剂、胶囊、软胶囊和颗粒剂，如果需要，可加入如乳糖、淀粉、结晶纤维素或植物油稀释剂;加入如硬脂酸镁或滑石粉润滑剂;加入如羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮粘合剂;加入如羧甲基纤维素钙崩解剂;或加入如羧丙基甲基纤维素包衣剂。可以加入张力剂如氯化钠;缓冲剂如磷酸钠;增溶剂多乙氧基醚80;或者防腐剂氯化苄烷铵来制备眼用制剂。
给药剂量可依据症状、年龄、剂型等来调节，口服时，通常每日剂量为1到5000mg，优选是1到1000mg，可一次或分几次给药。眼用时，制剂含量为0.001到10%，优选0.01到5%，每日滴入一到数滴。
以下是本发明化合物的制备和制剂实例。这些例子并不限制本发明的范围，意使本发明得到更清楚地了解。
参照例和实施例
参照例1
2-（3，5-二叔丁基-2，4-二羟苄基）-1，4-噻嗪-3-酮
（参照化合物1-1）
Figure 951029045_IMG34
在-70℃氮气环境下，把正丁基锂的正己烷溶液（1.6M，95ml）滴加到二异丙酰胺（24.3ml）的四氢呋喃（120ml）溶液中，在-70℃下搅拌1小时后，加入1.4-噻嗪-3酮（5.0g）的四氢呋喃液（20ml）。在相同温度下，再搅拌1小时后，滴加3.5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛（10.2g）的四氢呋喃（20ml）和六甲基磷酰三胺（100ml）混和液。接着在-70℃下搅拌2小时。加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅酸柱色谱法纯化得标题化合物7.6g（50%）。
mp    216.7-218.7℃
IR（KBr，cm-1）3637，3347，2956，1655，1623，1422，1400，1372，1331，1308，1237，1214，1187。
下述化合物可以按参照例类似的方法制备出：
2-（α，4-二羟基-3，5-二异丙基苯甲基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物1-2）
mp    166.2-167.8℃
IR（KBr，cm-1）3598，3318，3077，2963，2870，1651，1447，1376，1309，1278，1278，1260，1189，1176，1148，1125.
2-（3-叔丁基-α，4-二羟苄基）-1，4-噻嗪-3-酮
（参照化合物1-3）
2-（α，4-二羟基-3，5-二甲基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮
（参照化合物1-4）
2-（α，4-二羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮
（参照化合物1-5）
2-（5-叔丁基-α，4-二羟基-3-二甲胺基甲基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮    （参照化合物1-6）
2-[5-叔丁基-α，4-二羟基-3-[1，1-二甲基-2-（四氢吡喃-2-基氧）乙基]苄基]-1，4-噻嗪-3-酮    （参照化合物1-7）
2-（3，5-乙叔丁基-α-羟基-4-甲氧基甲氧苄基）-1，4-噻嗪-3-酮    （参照化合物1-8）
参照例2
2-（3，5-二叔丁基-α，4-二羟基苄基）-硫代吗啉-3-酮
（参照化合物2-1）
Figure 951029045_IMG35
在-70℃氮气环境下，将正丁基锂的正己烷溶液（1.6M，32ml）滴入含有二异丙基胺（71.8ml）的四氢呋喃（400ml）溶液中。-70℃下搅拌50分钟后，加入硫代吗啉-3-酮（20.0g）的四氢呋喃溶液（200ml），相同温度下再搅拌1小时后，滴入3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛（40.0g）的四氢呋喃（50ml）和六甲基磷酰三胺（200ml）混和液中。接着在-70℃下搅拌2小时，加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化钠洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得苏型标题化合物24.17g（40%）和苏型标题化合物2.84g（5%）。
苏型：mp178.5-179.8℃
IR（KBr，cm-1）3638，3306，3107，2955，1659，1480，1439，1400，1363，1319，1271.
苏型：
mp167.7-168.3℃
IR（KBr，cm-1）3640，3558，3344，2952，2917，2883，1670，1651，1486，1468，1435，1412，1390，1374.
下述化合物可按参照例2类似的方法来制备：
2-（α，4-二羟基-3，5-二异丙基苄基）硫代吗啉-3-酮
（参照化合物2-2）
苏型：
mp    85.5-86.7℃
IR（KBr，cm-1）3304，2962，2869，1657，1470，1362，1342，1284，1200，1153，1123，1032，936.
苏型：
IR（KBr，cm-1）3348，2961，1651，1471，1286，1202，1153，1121，936，881，816，755，665.
2-（3-叔丁基-α，4-二羟基苄基）硫代吗啉-3-酮
（参照化合物2-3）
苏型：
mp    163.5-165.8℃（分解）
IR（KBr，cm-1）3387，3188，2935，1647，1382，1206，1010，834，619.
苏型：
IR（KBr，cm-1）3306，2954，1652，1483，1424，1343，1260，1202，1085，820
2-（α，4-二羟基-3，5-二甲基苄基）硫代吗啉-3-酮
（参照化合物2-4）
苏型：
mp：177.7-179.1℃
IR（KBr，cm-1）3358，3011，2914，1626，1485，1442，1382，1345，1293，1218，1150，1111，1046，1023，997，964，954.
苏型：
mp：178.7-180.0℃
IR（KBr，cm-1）3365，2918，2875，1634，1605，1480，1448，1384，1345，1303，1275，1186，1144，1109，1076，1015
2-（α，4-二羟基-3-甲氧基-5-甲基苄基）硫代吗啉-3-酮
（参照化合物2-5）
苏型：
IR（KBr，cm-1）3494，3360，2986，1670，1644，1613，1466，1302，1221，1090，852，677.
苏型：
mp    173.0-174.8℃（分解）
IR（KBr，cm-1）3375，3184，3042，2917，1654，1645，1487，1429，1319，1075，828，704
2-（5-叔丁基-α，4-二羟基-3-二甲氨基甲基苄基）硫代吗啉-3-酮    （参照化合物2-6）
2-[5-叔丁基-α，4-二羟基-3-[1，1-二甲基-2-（四氢吡喃-2-基氧）乙基]苄基]硫代吗啉-3-酮.    （参照化合物2-7）
2-（3，5-二叔丁基-α-羟基-4-甲氧基甲氧基苄基）硫代吗啉-3-酮    （参照化合物2-8）
参照例3
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮
（参照化合物3-1）
Figure 951029045_IMG36
在用冰冷却的条件下，把三乙胺（0.24ml）和甲磺酰氯（0.07ml）加入到2-（3，5-二叔丁基-α，4-二羟基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物1-1，0.20g）的二氯甲烷（5ml）和四氢呋喃（5ml）的混合液中。冰冷却下搅拌15分钟，加入稀盐酸，用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，所得油状物用硅酸柱色谱法纯化得0.19g（100%）的标题化合物。
mp    208.7-210.6℃
IR（KBr，cm-1）3630，3374，3195，3068，2962，1658，1625，1574，1481，1434，1418，1381，1331.
下述化合物可以利用参考化合物1-7或1-8作为起始原料按照类似于参照例3的方法来制备。
2-[5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-（四氢吡喃-2-基氧）乙基]-4-羟基亚苄基]-1，4-噻嗪-3-酮    （参照化合物3-2）
2-（3，5-二叔丁基-4-甲氧基甲氧基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮    （参照化合物3-3）
参照例4
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮
（参照化合物4-1）
Figure 951029045_IMG37
在用冰冷却的条件下，将三乙胺（11.9ml）和甲磺酰氯（3.3ml）加入到苏型2-（3，5-二叔丁基-α，4-二羟基苄基）硫代吗啉-3-酮（参照化合物2-1，10.0g）的二氯甲烷（40ml）和四氢呋喃（40ml）的混合液中，冰冷下搅拌1小时，加入稀盐酸，用氯仿萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化而得8.13g（87%）的标题化合物。
mp    192-196℃
IR（KBr，cm-1）3616，3168，2960，1640，1580，1472，1418，1390，1362，1339，1290，1262，1197，1120
下述化合物可利用参照化合物2-7或2-8作为起始原料按类似于参照例4的方法制得。
2-[5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-（四氢吡喃-2-基氧）乙基]-4-羟基亚苄基]硫代吗啉-3-酮    （参照化合物4-2）
2-（3，5-二叔丁基-4-甲氧基甲氧基亚苄基）硫代吗啉-3-酮    （参照化合物4-3）
参照例5
2-（α，4-二乙酰氧基-3，5-二异丙基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮  （参照化合物5-1）
在充氮下，将乙酸酐（10.1ml）加入到2-（α，4-二羟基-3，5-二异丙苯甲基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物1-2，3.43g）的吡啶（17.3ml）溶液中，室温下搅拌24小时后，加入1N的盐酸，用乙酸乙酯萃取混和液，有机层用1N氢氧化钠溶液和饱和氯化钠液洗涤，以无水硫酸镁干燥后，真空浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得到3.26g（25%）的标题化合物。
mp    206.8-208.4℃
IR（KBr，cm-1）3359，3084，3030，2965，2872，1757，1725，1627，1631，1457，1372，1335，1319，1306，1244，1213
下述化合物可利用参照化合物1-2至1-6作为起始原料按类似于参照例5的方法制得。
2-（α，4-二苯甲酰氧基-3，5-二异丙基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮    （参照化合物5-2）
2-（3-叔丁基-α，4-二乙酰氧基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮    （参照化合物5-3）
2-（α，4-二乙酰氧基-3，5-二甲基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮    （参照化合物5-4）
2-（α，4-二乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮    （参照化合物5-5）
2-（5-叔丁基-α，4-二乙酰氧基-3-二甲氨基甲基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物5-6）
参照例6
2-（α，4-二乙酰氧基-3，5-二异丙基苄基）硫代吗啉-3-酮    （参照化合物6-1）
Figure 951029045_IMG39
把吡啶（15.00ml）加到2-（α，4-二羟基-3，5-二异丙基苄基）硫代吗啉-3-酮（参照化合物2-2，2.00g）的二氯甲烷（20ml）悬浮液中，并在40℃搅拌8小时。然后在冰冷却的条件下将混和液倒入1N的盐酸中，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和含水碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得1.99g（79%）的标题化合物。
mp    159.3-160.1℃
IR（KBr，cm-1）3180，3043，2961，1768，1749，1664，1488，1471，1429，1368，1346，1302，1277，1233，1213
以下化合物可利用参照化合物2-2至2-6作为原料按类似于参照例6的方法制得。
2-（α，4-二苯甲酰氧基-3，5-二异丙基苄基）硫代吗啉-3-酮    （参照化合物6-2）
2-（3-叔丁基-α，4-二乙酰氧基苄基）硫代吗啉-3-酮
    （参照化合物6-3）
mp    170.5-174℃（分解）
IR（KBr，cm-1）3204，2980，1751，1728，1652，1489，1370，1250，1214，1028，828，
2-（α，4-二乙酰氧基-3，5-二甲基苄基）硫代吗啉-3-酮    （参照化合物6-4）
mp    175.6-184.2℃
IR（KBr，cm-1）3204，3087，2932，2888，1753，1680，1611，1484，1411，
2-（α，4-二乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基苄基）硫代吗啉-3-酮    （参照化合物6-5）
mp    144.5-147.6℃（分解）
IR（KBr，cm-1）3375，3184，3042，2917，1654，1645，1487，1429，1319，1075，828，704
2-（5-叔丁基-α，4-二乙酰氧基-3-二甲氨基甲基苄基）硫代吗啉-3-酮    （参照化合物6-6）
参照例7
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉    （参照化合物7-1）
充氮下，将氯化铝（0.34g）加到氢化铝锂（0.29g）的乙醚（8ml）悬浮液中，室温下搅拌15分钟后，在混合液中加入2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物3-1，0.50g）的乙醚（2ml）和四氢呋喃（6ml）的混合液，室温下再搅拌30分钟后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.26g（54%）的标题化合物。
mp    150.5-151.7℃
IR（KBr，cm-1）3315，2947，1614，1596，1570，1483，1430，1397，1372，1352，1340，1319，1290，1270，1235
实施例1
2-（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮    （化合物1-1）
Figure 951029045_IMG41
在充氮和冰盐冷却的条件下，把2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（参照化合物4-1，4.00g）的四氢呋喃液（50ml）滴加到氢化钠（60%液体石蜡悬浮液0.96g）的四氢呋喃（20ml）悬浮液中，室温下搅拌30分钟后，再加入甲氧基甲基氯化物（1.82ml）的四氢呋喃液（10ml），再搅拌3小时。在混和液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得2.33g（46%）的标题化合物。
IR（Film，cm-1）2957，1644，1574，1469，1430，1390，1189，1166，1111，1081，964.
以下化合物可利用参照化合物4-2作为原料按类似实施例1的方法制得。
2-[5-叔丁基-3[1，1-二甲基-2-（四氢吡喃-2-基氧）乙基]-4-甲氧甲氧基亚苄基]-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮    （化合物1-2）
实施例2
2-（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基亚苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮    （化合物2-1）
Figure 951029045_IMG42
在充氮和冰盐冷却的条件下，将2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物3-1，0.23g）的四氢呋喃溶液（5ml）逐滴加入到氢化钠（60%的液体石蜡悬浮液，0.06g）的四氢呋喃（2ml）悬浮液中，室温下搅拌10分钟，再加入甲氧基甲基氯化物（0.1ml）的四氢呋喃液（1ml），接着搅拌2小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得标题化合物。
下述化合物可利用参照化合物3-2为原料，按类似于实施例2的方法制得。
2-（5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-（四氢吡喃-2-基氧）乙基]-4-甲氧甲氧基亚苄基]-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮    （化合物2-2）
实施例3
2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-甲氧甲基硫代吗啉-3-酮    （化合物3-1）
Figure 951029045_IMG43
在充氮和冰盐冷却的条件下，把2-（α，4-二乙酰氧基-3，5-二异丙基苄基）硫代吗啉-3-酮（参照化合物6-1，1.21g）的四氢呋喃（8ml）液逐滴加入到氢化钠（60%的液状石蜡悬浮液，0.14g）的四氢呋喃（3ml）悬浮液中，室温下搅拌30分钟，加入甲氧基甲基氯化物（0.3ml）的四氢呋喃液（2ml）并再搅拌3小时。加入水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得标题化合物。
下述各化合物可利用参照化合物6-2至6-6为原料，按类似于实施例3的方法制得。
2-（4-苯甲酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮    （化合物3-2）
2-（4-乙酰氧基-3-叔丁基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮    （化合物3-3）
2-（4-乙酰氧基-3，5-二甲基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮    （化合物3-4）
2-（4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮    （化合物3-5）
2-（4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮    （化合物3-6）
实施例4.
2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮    （化合物4-1）
Figure 951029045_IMG44
在充氮和冰盐冷却的条件下，把2-（-α，4-二乙酰氧基-3，5-二异丙基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物5-1，1.35g）的四氢呋喃溶液（8ml）逐滴加入到氢化钠（60%的石蜡液悬浮液，0.16g）的四氢呋喃溶液（3ml）中，室温下搅拌15分钟后，加入甲氧基甲基氯化物（0.3ml）的四氢呋喃（2ml）溶液，再搅拌3小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得标题化合物。
下述各化合物可利用参照化合物5-2至5-6作为原料按类似于实施例4的方法制得。
2-（4-苯甲酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮    （化合物4-2）
2-（4-乙酰氧基-3-叔丁基亚苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮    （化合物4-3）
2-（4-乙酰氧基-3，5-二甲基亚苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮    （化合物4-4）
2-（4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮    （化合物4-5）
2-（4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亚苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮    （化合物4-6）
实施例5
2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮    （化合物5-1）
Figure 951029045_IMG45
在用冰冷却的条件下，把一水合氢氧化锂（0.83g）的水溶液（14ml）逐滴加到2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮（参照化合物3-1，0.83g）的四氢呋喃（18ml）溶液中，搅拌1小时。加入稀盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液萃取，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得标题化合物。
下述各化合物可利用化合物3-3至3-6为原料按类似于实施例5的方法制得。
2-（3-叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮
（化合物5-2）
2-（3，5-二甲基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮
（化合物5-3）
2-（4-羟基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮    （化合物5-4）
2-（5-叔丁基-3-二甲氨基甲基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物5-5）
实施例6
2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物6-1）
在冰冷却的条件下，把一水合氢氧化锂（0.45g）的水溶液（11ml）逐滴加入到2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物4-1，0.42g）的四氢呋喃（14ml）溶液中，搅拌1小时。加入稀盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得标题化合物。
下列各化合物可以化合物4-3至4-6为原料，按类似于实施例6的方法制得。
2-（3-叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物6-2）
2-（3，5-二甲基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物6-3）
2-（4-羟基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物6-4）
2-（5-叔丁基-3-二甲氨基甲基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物6-5）
实施例7
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-膦酰甲基硫代吗啉-3-酮二乙酯（化合物7-1）
Figure 951029045_IMG47
在冰盐冷却的条件下，将三甲基甲硅烷基碘化物（trimethylsilyliodide）（1.97g）逐滴加入到2-（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基亚苄基）-4-甲氧基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物1-1，2.33g）的氯仿（55ml）溶液中，搅拌15分钟后，加入三乙基亚磷酸（5.4ml），再搅拌10分钟。加入水，用氯仿萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得1.40g（56%）的标题化合物。
mp    159.3-162.0℃
IR（KBr，cm-1）3120，2952，1636，1572，1472，1437，1340，1263，1203，1013.
下述各化合物可以化合物5-1，5-2，5-3或5-5为原料，按类似于实施例7的方法制得。
4-膦酰甲基-2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮二乙酯（化合物7-2）
2-（3-叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-膦酰甲基硫代吗啉-3-酮二乙酯（化合物7-3）
4-膦酰甲基-2-（3，5-二甲基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮二乙酯    （化合物7-4）
2-（5-叔丁基-3-二甲氨甲基-4-羟基亚苄基）-4-膦酰甲基硫代吗啉-3-酮二乙酯（化合物7-5）
实施例8
2-（3，5-叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯（化合物8-1）
Figure 951029045_IMG48
在充氮和冰盐冷却的条件下，将2-（-3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物3-1，0.099g）的四氢呋喃（1.4ml）溶液逐滴加入到氢化钠（60%的石蜡悬浮液，0.026g）的四氢呋喃（1ml）悬浮液中，室温下搅拌20分钟。加入2-溴乙基磷酸二乙基酯（0.096g）的四氢呋喃（1ml）溶液，室温搅拌4小时。加入含水氯化铵溶液后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.11g（75%）的标题化合物。
IR（Film，cm-1）3440，2958，1737，1644，1568，1435，1421，1393，1359，1248，1027，970.
下列各化合物可以参照化合物3-2或5-1至5-6为原料按类似于实施例8的方法制得。
2-[5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-（四氢吡喃-2-基氧）乙基]-4-羟基亚苄基]-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯    （化合物8-2）
2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯    （化合物8-3）
2-（4-苯甲酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯    （化合物8-4）
2-（4-乙酰氧基-3-叔丁基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯（化合物8-5）
2-（4-乙酰氧基-3，5-二甲基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯    （化合物8-6）
2-（4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯    （化合物8-7）
2-（4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯    （化合物8-8）
2-（3，5-乙叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（7-膦酰庚基）-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯    （化合物8-9）
实施例9
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-膦酰甲基硫代吗啉-3-酮（化合物9-1）
Figure 951029045_IMG49
把5.8N的盐酸（28ml）加入到2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-膦酰甲基硫代吗啉-3-酮二乙酯（化合物7-1，1.00g）的二噁烷（38ml）溶液中，室温下搅拌1小时后，将混和液倒入稀盐酸中并用乙醚萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.17g（19.2%）的标题化合物。
IR（KBr，cm-1）3626，2958，1608，1564，1476，1438，1421，1343，1209，1156，1008，754.
下列各化合物可以参照化合物7-2至7-5为原料按类似于实施例9的方法制得。
2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）-4-膦酰甲基硫代吗啉-3-酮（化合物9-2）
2-（3-叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-膦酰甲基硫代吗啉-3-酮（化合物9-3）
2-（3，5-二甲基-4-羟基亚苄基）-4-膦酰甲基硫代吗啉-3-酮（化合物9-4）
2-（5-叔丁基-3-二甲氨基甲基-4-羟基亚苄基）-4-膦酰甲基硫代吗啉-3-酮（化合物9-5）
实施例10
4-氰基甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物10-1）
Figure 951029045_IMG50
在充氮下将2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物3-1，0.80g）的四氢呋喃（15ml）液逐滴加入到氢化钠（60%的石蜡液悬浮液，0.19g）的四氢呋喃（5ml）悬浮液中，室温下搅拌20分钟后，加入溴乙腈（0.34ml），再搅拌15小时。加入1N的盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.45g（50%）的标题化合物。
mp    158.9-160.5℃
IR（KBr，cm-1）3625，3082，2956，2365，1636，1582，1557，1438，1420，1386，1362.
下列各化合物可以参照化合物3-1至3-3为原料，按类似于实施例10的方法制得。
4-（3-氰基丙基）-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物10-2）
4-氰基甲基-2-[5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-（四氢吡喃-2-基氧）乙基]-4-羟基亚苄基]-1，4-噻嗪-3-酮（化合物10-3）
4-氰基甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物10-4）
4-（7-氰基庚基）-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物10-5）
4-（6-氰基甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物10-6）
实施例11
4-氰基甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（化合物11-1）
Figure 951029045_IMG51
在充氮和冰盐冷却的条件下，将正丁基锂（1.6M，3.74m）逐滴加入到2-（3，5-二叔丁基乙-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（参照化合物4-1，1.00g）的四氢呋喃（200ml）溶液中，室温下搅拌30分钟后，加入溴乙腈（0.44ml）的四氢呋喃（10ml）溶液，室温下再搅拌18小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.35g（31.4%）的标题化合物。
mp    172.8-173.7℃
IR（KBr，cm-1）3627，2958，1736，1629，1561，1482，1436，1337，1237，1209，1160，1094，904，737.
下述化合物可以参照化合物4-1至4-3为原料，按类似于实施例11的方法制得。
4-（3-氰基丙基）-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-硫代吗啉-3-酮（化合物11-2）
4-氰基甲基-2-[5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-（四氢吡喃-2-基氧）乙基]-4-羟基亚苄基]硫代吗啉-3-酮（化合物11-3）
4-氰基甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（化合物11-4）
实施例12
2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-氰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物12-1）
Figure 951029045_IMG52
在充氮和冰冷却的条件下，将2-（-α，4-二乙酰氧基-3，5-二异丙基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物5-1，1.00g）的四氢呋喃（12ml）溶液加入到氢化钠（60%的石蜡液悬浮液，0.12g）的四氢呋喃（2ml）悬浮液中。室温下搅拌15分钟。加入溴乙腈（019g），并再搅拌1小时。加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.70g（74%）的标题化合物。
mp    181-185℃
IR（KBr，cm-1）3075，2966，2870，2241，1763，1652，1593，1575，1470，1420，1385，1368，1353，1310，1267，1218.
下述各化合物可用参照化合物5-2至5-6为原料，按类似实施例12的方法制得。
2-（4-苯甲酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-氰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮    （化合物12-2）
2-（4-乙酰氧基-3-叔丁基亚苄基）-4-氰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮    （化合物12-3）
2-（4-乙酰氧基-3，5-二甲基亚苄基）-4-氰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮    （化合物12-4）
2-（4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-氰基丙基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物12-5）
2-（4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亚苄基）-4-氰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物12-6）
实施例13
2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-氰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物13-1）
Figure 951029045_IMG53
在充氮下，把2-（α，4-二乙酰氧基-3，5-二异丙基苄基）硫代吗啉-3-酮（参照化合物6-1，1.50g）的四氢呋喃（15ml）溶液加入到氢化钠（60%的石蜡液悬浮液，0.32g）的四氢呋喃（15ml）悬浮液中，室温下搅拌1小时后，加入溴乙腈（0.52ml），再在60℃搅拌2小时后，将混合液倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.67g（47%）的标题化合物。
IR（Film，cm-1）2964，2930，2871，2253，1759，1641，1590，1573，1470，1435，1421，1385，1370.
下述各化合物可用参照化合物6-2至6-6为原料，按类似于实施例13的方法制得。
2-（4-苯甲酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-氰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物13-2）
2-（4-乙酰氧基-3-叔丁基亚苄基）-4-氰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物13-3）
mp    126.5-128.0℃
IR（KBr，cm-1）1703，1674，1490，1375，1330，1254，1234，1188，1167，1134，1094.
2-（4-乙酰氧基-3，5-二甲基亚苄基）-4-氰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物13-4）
mp    141.5-144.5℃
IR（KBr，cm-1）2990，2950，2916，2246，1748，1629，1601，1570，1484，1442，1423，1411.
2-（4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-氰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物13-5）
2-（4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亚苄基）-4-氰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物13-6）
实施例14
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）（-4-（1H-四唑-5-基甲基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物14-1）
Figure 951029045_IMG54
在4-氰基甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物10-1，0.40g）的二甲基甲酰胺（10ml）溶液中加入叠氮化钠（0.14g）和氯化铵（0.12g），在110℃下搅拌2小时后，加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.22g（49%）的标题化合物。
mp    183.8-186.2℃
IR（KBr，cm-1）3627，3090，2956，1651，1612，1560，1541，1438，1422，1392，1352，1316，1282.
下述各化合物可用化合物10-2，10-5，10-6，12-1至12-6或29-1作为原料，按类似于实施例14的方法制得。
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-[3-（1H-四唑-5-基丙基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物14-2）
2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基甲基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物14-3）
mp    177.4-178.6℃（正己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）3212，2964，1617，1584，1561，1536，1470，1427，1395，1356，1294，1271，1241，1202，1176.
2-（3-叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基甲基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物14-4）
2-（3，5-二甲基-4-羟基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基甲基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物14-5）
2-（4-羟基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基甲基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物14-6）
2-（5-叔丁基-3-二甲氨甲基-4-羟基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基甲基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物14-7）
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-[7-（1H-四唑-5-基）庚基]-1，4-噻嗪-3-酮（化合物14-8）
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-[2-（1H-四唑-5-基）乙基]-1，4-噻嗪-3-酮（化合物14-9）
mp    约235℃
IR（KBr，cm-1）3611，3124，3085，2950，2897，1649，1604，1579，1554，1440，1418，1365，1310，1288，1257.
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-[6-（1H-四唑-5-基）己基]-1，4-噻嗪-3-酮（化合物14-10）
实施例15
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基甲基）硫代吗啉-3-酮（化合物15-1）
Figure 951029045_IMG55
在4-氰基甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（化合物11-1，0.29g）的二甲基甲酰胺溶液（7ml）中，加入叠氮化钠（73mg）和氯化铵（60mg），在110℃搅拌8小时后，加入饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.14g（41.4%）的标题化合物。
mp    229.2-230.1℃    （正己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）3618，2956，1607，1563，1536，1482，1438，1420，1316，1267，1209，1148，1084.
下述各化合物可用化合物11-2或13-1至13-6为原料，按类似于实施例15的方法制得。
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-[3-（1H-四唑-5-基丙基]硫代吗啉-3-酮（化合物15-2）
2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基）甲基）硫代吗啉-3-酮（化合物15-3）
mp    197.3-198.5℃    （正已烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）3281，2963，1613，1567，1534，1470，1427，1374，1360，1344，1306，1274，1237，1208，1175，1156.
2-（3-叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基甲基）硫代吗啉-3-酮（化合物15-4）
mp    超过250℃
IR（KBr，cm-1）3315，1631，1585，1557，1341，1228，1096，1057，907，833.
2-（3，5-二甲基-4-羟基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基甲基）硫代吗啉-3-酮（化合物15-5）
mp    225.0-229.0℃    （乙酸乙酯-乙醇）
IR（KBr，cm-1）3299，2981，2907，2768，2640，1605，1589，1554.
2-（4-羟基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基甲基）硫代吗啉-3-酮（化合物15-6）
2-（5-叔丁基-3-二甲氨基甲基-4-羟基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基甲基）硫代吗啉-3-酮（化合物15-7）
实施例16
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物16-1）
Figure 951029045_IMG56
在充氮和冰冷却的条件下，把2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（参照化合物4-1，0.20g）的四氢呋喃（2ml）溶液逐滴加到氢化钠（60%的石蜡液悬浮液，0.05g）的四氢呋喃（2ml）悬浮液中。室温下搅拌30分钟后，加入溴乙酸乙酯（0.06g）并在60℃搅拌2天。加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.24g（99%）的标题化合物。
mp    159.3-163.9℃
IR（KBr，cm-1）3358，2298，2955，2870，1748，1615，1567，1473，1436，1418，1364，1343，1309.
下述各化合物可按类似于实施例16的方法制得。
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-乙氧羰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物16-2）
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（3-甲氧羰基庚基）硫代吗啉-3-酮（化合物16-3）
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（3-甲氧羰基己基）硫代吗啉-3-酮（化合物16-4）
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-[（6-甲氧羰基己基）硫代吗啉-3-酮（化合物16-5）
实施例17
2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物17-1）
Figure 951029045_IMG57
在充氮和冰冷却的条件下，在氢化钠（60%的石蜡液悬浮液，0.12g）的四氢呋喃（3ml）悬浮液中逐滴加入2-（α，4-二乙酰氧基-3，5-二异丙基苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物5-1，1.00g）的四氢呋喃（10ml）液，室温下搅拌10分钟，加入溴乙酸甲酯（0.23ml），室温下再搅拌1小时，加入稀盐酸并用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.95g（92%）的标题化合物。
mp    126.4-133.5℃
IR（KBr，cm-1）3077，3024，2965，2934，2871，1760，1654，1593，1573，1468，1455，1436，1418，1381，1335，1283，1270，1244.
下述化合物可用参照化合物5-1至5-6为原料，按类似于实施例17的方法制得。
2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-乙氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物17-2）
2-（4-苯甲酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-乙氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物17-3）
2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-（3-甲氧羰基丙基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物17-4）
2-（4-乙酰氧基-3-叔丁基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物17-5）
2-（4-乙酰氧基-3，5-二甲基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物17-6）
2-（4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物17-7）
2-（4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亚苄基）-4-甲氧基羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物17-8）
实施例18
2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物18-1）
Figure 951029045_IMG58
在充氮下，将2-（-α，4-二乙酰氧基-3，5-二异丙基苄基）硫代吗啉-3-酮（参照化合物6-1，0.70g）的四氢呋喃（12ml）液逐滴加入氢化钠（60%的石蜡液悬浮液，0.15g）的四氢呋喃（5ml）液中，室温下搅拌40分钟后，加入溴乙酸甲酯（0.18ml）在60℃搅拌3天，冷却后，将混合液倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩得0.65g（90%）的标题化合物。
mp    148.7-149.9℃
IR（KBr，cm-1）2957，2936，2870，1765，1741，1641，1589，1570，1469，1438，1421，1405，1373.
下述各化合物可用参照化合物6-1至6-6为原料，按类似于实施例18的方法制得。
2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-乙氧羰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物18-2）
2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-（3-甲氧羰基丙基）硫代吗啉-3-酮（化合物18-3）
2-（4-苯甲酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物18-4）
2-（4-乙酰氧基-3-叔丁基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基硫代码啉-3-酮（化合物18-5）
2-（4-乙酰氧基-3，5-二甲基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物18-6）
2-（4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物18-7）
mp    110.0-113.5℃
IR（KBr，cm-1）2939，1759，1737，1627，1589，1206，1149，1101，1011，909，844，742.
2-（4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物18-8）
实施例19
4-羟甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物19-1）
Figure 951029045_IMG59
在充氮下，将2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物3-1，2.00g）的四氢呋喃（25ml）溶液逐滴加入到氢化钠（60%的石蜡液悬浮液，0.53g）的四氢呋喃（10ml）液中，室温下搅拌40分钟。加入溴乙酸甲酯（0.74ml），再在室温下搅拌15分钟。加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物溶于四氢呋喃中（10ml），在0℃下，加入一水合氢氧化锂（2.53g）的水（10ml）溶液，并在0℃下搅拌30分钟，然后加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥后，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.76g（63%）的标题化合物。
mp    207.7-209.2℃    （己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）3624，3078，2956，1737，1642，1563，1438，1421，1244，1212，1160.
下述化合物可用参照化合物3-1或3-2为原料，按类似于实施例19的方法制得。
4-（3-羧丙基）-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物19-2）
2-[5-叔丁基-3-[1，1-二甲基-2-（四氢吡喃-2-基氧）乙基]-4-羧甲基-4-羟基亚苄基]-1，4-噻嗪-3-酮（化合物19-3）
4-（7-羧庚基）-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物19-4）
实施例20
4-羟甲基-2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物20-1）
Figure 951029045_IMG60
把一水合氢氧化锂（0.89g）的水（10ml）溶液加入到2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基苄基）-4-甲氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物17-1，0.89g）的四氢呋喃（10ml）和甲醇（4ml）混和液中，并在室温下搅拌2小时。加入稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩得0.62g（81%）的标题化合物。
mp    121.8-123.7℃    （己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）3410，2964，1728，1634，1596，1561，1469，1429，1407，1379，1362，1339，1270，1195.
下述化合物可以化合物17-4至17-8为原料，按类似于实施例20的方法制得。
4-（3-羧丙基）-2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物20-2）
2-（3-叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-羧甲基-1，4噻嗪-3-酮（化合物20-3）
4-羧甲基-2-（3，5-二甲基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物20-4）
4-羧甲基-2-（4-羟基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物20-5）
2-（5-叔丁基-3-二甲氨基基-4-羧基甲亚苄基）-4-羧甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物20-6）
实施例21
4-羧甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（化合物21-1）
Figure 951029045_IMG61
在冰冷却的条件下，将一水合氢氧化锂（0.76g）的水（2ml）溶液加到2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物16-1，0.73g）的四氢呋喃（3ml）溶液中，并搅拌1小时。加入稀盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥并在在真空中浓缩得0.56g（79%）的标题化合物。
mp    212.2-218.5℃    （己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）3618，3580，2957，1736，1607，1558，1479，1440，1421，1397，1374，1359，1338.
下述各化合物可用化合物16-3，16-4或18-1至18-8为原料，按类似于实施例21的方法制得。
4-（3-羧丙基）-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（化合物21-2）
4-（7-羧庚基）-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（化合物21-3）
4-羧甲基-2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（化合物21-4）
mp    151.7-152.8℃    （正已烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）3322，2960，1720，1623，1598，1562，1469，1437，1391，1345，1308，1273，1253，1198.
4-（3-羧丙基）-2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（化合物21-5）
2-（3-叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-羧甲基硫代吗啉-3-酮（化合物21-6）
4-羧甲基-2-（3，5-二甲基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（化合物21-7）
4-羧甲基-2-（4-羟基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）硫代吗啉-3-酮（化合物21-8）
mp    205.5-208.5℃    （乙酸乙酯，分解）
IR（KBr，cm-1）3552，2964，1719，1607，1479，1309，1220，1159，1089，835，620
2-（5-叔丁基-3-二甲氨基甲基-4-羟基亚苄基）-4-羟甲基硫代吗啉-3-酮（化合物21-9）
实施例22
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫吗啉（化合物22-1）
Figure 951029045_IMG62
将Lawesson′s试剂（1.38g）加到2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基硫代吗啉-3-酮（化合物16-1，0.69g）的甲苯（40ml）液中，回流15小时并在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.25g（35%）的标题化合物。
mp    136.4-138.4℃    （己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）3587，2959，1742，1583，1494，1439，1420，1392，1376，1362，1343，1317，1283.
下述各化合物可用化合物18-1或18-4至18-8为原料，按类似于实施例22的方法制得。
2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫代吗啉（化合物22-2）
2-（4-苯甲酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫代吗啉（化合物22-3）
2-（4-乙酰氧基-3-叔丁基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-3-硫代码啉（化合物22-4）
2-（4-乙酰氧基-3，5-二甲基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫代硫代吗啉（化合物22-5）
2-（4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫代吗啉（化合物22-6）
2-（4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫代码啉（化合物22-7）
实施例23
4-羧甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-3-硫代硫代吗啉（化合物23-1）
Figure 951029045_IMG63
在冰冷却的条件下，将一水合氢氧化锂（0.16g）的水（4ml）和甲醇（3ml）混和液加到2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-3-硫代硫代吗啉（化合物22-1，0.16g）的四氢呋喃（5ml）溶液中并在室温下搅拌15分钟。加入6N盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥并在在真空中浓缩得0.12g（77%）的标题化合物。
mp    200-208℃    （己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）3627，2951，1739，1585，1567，1506，1436，1419，1391，1358，1348，1316，1282，1266，1238
下述各化合物可用化合物22-1至22-7作为原料，按类似于实施例23的方法制得。
4-羧甲基-2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）-3-硫代硫代吗啉（化合物23-2）
2-（3-叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-羟甲基-3-硫代吗啉（化合物23-3）
4-羧甲基-2-（3，5-二甲基-4-羟基亚苄基）-3-硫代硫代吗啉（化合物23-4）
4-羧甲基-2-（4-羟基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-3-硫代硫代吗啉（化合物23-5）
2-（5-叔丁基-3-二甲氨基甲基-4-羟基亚苄基）-4-羧甲基-3-硫代硫代吗啉（化合物23-6）
实施例24
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-磺甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物24-1）
Figure 951029045_IMG64
在充氮下，将2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物3-1，0.20g）的二甲基甲醛（2ml）溶液逐滴加入到氢化钠（60%的石蜡液悬浮液，0.10g）的四氢呋喃（2ml）悬浮液中，室温下搅拌10分钟，加入氯代甲磺酸（0.20g）的二甲基甲醛（1ml）溶液并在50℃搅拌过液。加入饱和水合氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得标题化合物。
下述化合物可用参照化合物4-1作为原料，按类似于实施例24的方法制得。
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-磺甲基硫代吗啉-3-酮（化合物24-2）
实施例25
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基硫代吗啉（化合物25-1）
Figure 951029045_IMG65
将碳酸钾（0.26g）和溴乙酸甲酯（0.20ml）加入到2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉（参照化合物7-1，0.60g）的二甲基甲醛（8ml）溶液中。室温下搅拌1小时。加入水并用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.76（100%）的标题化合物。
IR（Film，cm-1）3635，2954，2872，1747，1517，1435，1392，1361，1309，1202，1155，1120，1023.
实施例26
4-羧丙基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉（化合物26-1）
Figure 951029045_IMG66
在冰冷却的条件下，将一水合氢氧化锂（1.98g）的水（13ml）和甲醇（3ml）液加入到2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基硫代吗啉（化合物25-1，0.74g）的四氢呋喃（10ml）溶液中。室温下搅拌15分钟，加入6N的盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩得0.25g（35%）的标题化合物。
IR（KBr，cm-1）3632，3418，2955，1633，1437，1340，1318，1239，1214，1160，1119，1025，890，811，792.
实施例27
4-氨基甲酰甲基-2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物27-1）
Figure 951029045_IMG67
将2-（4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-甲氧羰基甲基-1，4-噻嗪-3-酮（化合物17-1，0.1g）溶于氨/甲醇（17.85N，10ml）中，在此溶液中加入盐酸的甲醇溶液（0.1N，2ml）并在80℃下于一个密封管中将混和液搅拌3天，真空中浓缩，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，再在真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得标题化合物。
IR（Film，cm-1）3337，3080，2961，2926，2869，1682，1634，1557，1302，1075，992，958
下述化合物可以按类似于实施例27的方法制得。
2-（3，5-二异丙基-4-羟基亚苄基）-4-（N，-甲基氨基甲酰甲基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物27-2）
IR（Film，cm-1）3336，2962，2870，1682，1622，1563，1470，1441.
实施例28
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物28-1）
Figure 951029045_IMG68
将5.8N盐酸（14ml）加到2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮二乙酯（化合物8-1，0.50g）的二噁烷溶液（20ml）中，室温下搅拌1小时。将混和液倒入稀盐酸中，用乙醚萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，真空浓缩，所得油状物用硅酸胶柱色谱法纯化得标题化合物。
下述各化合物可用化合物8-2至8-9为原料，按类似于实施例28的方法制得。
2-[5-叔丁基-3-（1，1-二甲基-2-羟基乙基）-4-羟基亚苄基]-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物28-2）
2-[4-乙酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物28-3）
2-（4-苯甲酰氧基-3，5-二异丙基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物28-4）
2-（4-乙酰氧基-3-叔丁基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物28-5）
2-（4-乙酰氧基-3，5-二甲基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物28-6）
2-（4-乙酰氧基-5-甲氧基-3-甲基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物28-7）
2-（4-乙酰氧基-5-叔丁基-3-二甲氨基甲基亚苄基）-4-（2-膦酰乙基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物28-8）
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（7-膦酰庚基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物28-9）
实施例29
4-（2-氰基乙基）-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-5-酮（化合物29-1）
充氮下，将2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物3-1，1.00g）的四氢呋喃（8ml）溶液逐滴加到氢化钠（60%的石蜡液悬浮液，0.24g）的四氢呋喃（5ml）悬浮液中。室温下搅拌20分钟，加入丙烯酰氰（0.50ml），室温下再搅拌3小时。将混和液倒入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥后，真空浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.76g（66%）的标题化合物。
mp    160.5-164.8℃
IR（KBr，cm-1）3628，3564，3084，2959，2252，1638，1586，1564，1438，1420，1393，1359，1328，1308，1289.
实施例30
2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（2-乙氧羰基乙基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物29-1）
Figure 951029045_IMG70
充氮下，将碳酸钾（0.50g）和丙烯酸乙酯（0.49ml）逐滴加到2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（参照化合物3-1，0.60g）的二甲基甲酰胺（13ml）溶液中，在110℃搅拌1小时，冷却后，将混和液倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥后，真空浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.56g（72%）的标题化合物。
mp    101.7-102.6℃
IR（KBr，cm-1）3614，2959，1727，1630，1586，1567，1435，1392，1364，1321，1294，1255，1183，1145.
实施例31
4-（2-羧乙基）-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物31-1）
在冰冷却的条件下，将一水合氢氧化锂（0.50g）的水（8ml）和甲醇（1ml）溶液加到2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（2-乙氧羰基乙基）-1，4-噻嗪-3-酮（化合物30-1，0.51g）的四氢呋喃（8ml）溶液中，室温搅拌50分钟。加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥后，真空中浓缩，所得油状物用硅胶柱色谱法纯化得0.37g（77%）的标题化合物。
mp    200.6-201.5℃    （正己烷-乙酸乙酯）
IR（KBr，cm-1）3620，3207，2956，1732，1650，1617，1584，1559，1434，1401，1362，1333，1282，1263，1149，1120.
制剂实例
下面是本发明化合物的制剂实例。
片剂
本发明化合物    1mg
乳糖    131mg
结晶纤维素    35mg
羟丙基纤维素    2mg
硬脂酸镁    1mg
共计    170mg
本发明化合物    50mg
乳糖    140mg
结晶纤维素    45mg
聚乙烯吡咯烷酮    3mg
硬脂酸镁    2mg
共计    240mg
颗粒剂
本发明化合物    100mg
乳糖    390mg
聚乙烯吡咯烷酮    8mg
硬脂酸镁    2mg
共计    500mg
滴眼剂
本发明化合物    0.5g
浓甘油    1.5g
氢化蓖麻油    1.0g
氯化苄烷铵    0.005g
乙二胺四乙酸钠    0.01g
稀盐酸    q.s
氢氧化钠    q.s
无菌纯化水    q.s
共计    100ml
本发明化合物    3.0g
浓甘油    1.0g
多乙氧基醚80    7.0g
氯化苄烷铵    0.005g
乙二胺四乙酸钠    0.01g
稀盐酸    q.s
氢氧化钠    q.s
无菌纯化水    q.s
共计    100ml
本发明化合物    0.01g
浓甘油    2.0g
多乙氧基醚80    0.5g
氯化苄烷铵    0.005g
乙二胺四乙酸钠    0.01g
稀盐酸    q.s
氢氧化钠    q.s
无菌纯化水    q.s
共计    100ml
眼用软膏
本发明化合物    1.0g
液体石蜡    10.0g
白凡士林    89.0g
共计    100.0g
药理实验.
为研究本发明化合物的实用性，测验了稳定蛋白质作用和抑制脂质过氧化物形成的作用。
1.稳定蛋白质作用
作为检测稳定蛋白质作用的一种方法，测定化合物在稳定牛血清白蛋白对抗热凝聚的作用的方法是已知的（Lanncet，1，169（1965））。
按以上杂志中所述的方法，测定了本发明化合物稳定蛋白质的作用。
实验方法：
在冰冷却的条件下，将牛血清白蛋白（Sigma    Chemical    Company）溶于0.2M的磷酸钾缓冲液（PH5.3）中，将浓度调到0.75%。把0.3ml待检化合物的二甲亚砜溶液加到2.7ml以上白蛋白液中并搅拌。室温下将反应混合物放置15分钟。在67℃的水浴中振摇2分钟后，用冰冷却停止反应。接着升温至室温，在660mm的波长处测得吸收度，此吸收度与热凝聚导致的水溶性蛋白质的白浊度（whiteturbidity）有关。
按下列公式可计算出本发明化合物稳定蛋白质的作用。
稳定蛋白质作用（％）＝ A O -A 1 A 1 × 100
A0：无待检化合物时的吸收度
A1：有待检化合物时的吸收度
实验结果如表1所示。
Figure 951029045_IMG72
本发明化合物可以明显抑制蛋白质的热凝聚，并显示出很好的稳定的蛋白质的作用。
2.抑制脂质过氧化物形成的作用
实验方法：
在含有试验化合物的0.04M Tris缓冲液（含有0.09M的氯化钾，PH7.4）中，把按Biochimi caet Biophysica Acta，618（1980）35-41制备的大鼠肝微粒体与ADP（13.2mM），Fe2+（0.9mm）和抗坏血酸（0.5mM）在37℃下反应15分钟。按TBA法（Yagi等，Biochem.Med.15，212（1976））测定产生的脂质过氧化物的量。
实验结果如表2所示
Figure 951029045_IMG73
由表2可看出，本发明的各化合物都有很好地抑制脂质过氧化物形成的作用。
通过以上药理实验的结果可看出，本发明化合物同时具备稳定蛋白质的作用和抑制脂质过氧化物形成的作用，因此本发明化合物有望成为白内障的极好治疗剂。

Claims (40)

1、一种具有式[Ⅰ]结构的化合物或其盐，
其中：R1是能被羟基保护基保护的羟基；
R2是低级烷基；
R3是氢，低级烷基，能被羟基保护基保护的羟基，或低级烷氧基；且上述低级烷基能被可带有羟基保护基的羟基或者能被氨基或低级烷基氨基所取代；
R4是可以转化为酯或酰胺的羧基；四唑基，可以转化为酯或酰胺的膦酰基；或者是可以转化为酯或酰胺的磺酰基；
      A是亚烷基；
B是C=O，C=S或CH2，和
Figure 951029045_IMG3
是单键或双键。
2、一种具有式[Ⅰ]结构的化合物或其盐，
Figure 951029045_IMG4
其中，R1是羟基，低级链烷酰氧基，低级烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，低级烷氧甲氧基，苯甲酰氧基，苄氧甲氧基，四氢吡喃氧基，或三甲基甲硅烷氧基;
R2是低级烷基;
R3是氢，低级烷基，羟基，低级链烷酰氧基，低级烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，低级烷氧甲氧基，苯甲酰氧基，苄氧甲氧基，四氢吡喃氧基，三甲基甲硅烷氧基或低级烷氧基，其中所述低级烷基可被羟基、低级链烷酰氧基、低级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、低级烷氧甲氧基、苯甲酰氧基、苄氧甲氧基、四氢吡喃氧基、三甲基甲硅烷氧基、氨基或低级烷基氨基所取代;
R4为可以转化为低级烷基酯或芳基低级烷基酯的羧基;可以转化为带有氨基、低级烷基胺或芳基低级烷基胺的酰胺的羧基;四唑基;可以转化为低级烷基酯或芳基低级烷基酯的膦酰基;可以转化为带有氨、低级烷基胺或芳基低级烷基胺的酰胺的膦酰基;可以转化为低级烷基酯或芳基低级烷基酯的磺酰基;可以转化为带有氨、低级烷基胺或芳基低级烷基胺的酰胺的磺酰基;
A是亚烷基;
B是C＝0，C＝S或CH2，和
是单键或双键。
3、一种具有式[Ⅰ]结构的化合物或其盐，
Figure 951029045_IMG6
其中，
R1是羟基，低级链烷酰氧基或苯甲酰氧基;
R2是低级烷基;
R3是氢，低级烷基或低级烷氧基，其中所述低级烷基可被羟基、四氢吡喃氧基、氨基或低级烷基氨基所取代;
R4可以转化为低级烷基酯的羧基;可以转化为带有氨或低级烷基胺的酰胺的羧基;四唑基;可以转化为低级烷基酯的膦酰基;可以转化为低级烷基酯的磺酰基;
A是亚烷基;
B是C＝0，C＝S或CH2，和
是单键或双键。
4、一种具有下式[Ⅰ]结构的化合物或其盐，
Figure 951029045_IMG8
其中，R1是羟基或低级链烷酰氧基;
R2是低级烷基;
R3是氢，低级烷基或低级烷基氧基;
R4是可转化为低级烷基酯的羧基;可转化为带有氨或低级烷基胺的酰胺的酰胺的羧基;四唑基;可以转化为低级烷基酯的膦酰基;
A是亚烷基;
B是C＝0，C＝S，或CH2，和
是单键或双键。
5、权利要求4的化合物或其盐，其中：
R1是羟基或乙酰氧基;
R2是甲基，异丙基或叔丁基;
R3是氢，甲基，异丙基，叔丁基或甲氧基;
R4是可以转化为甲酯或乙酯的羧基;四唑基;可以转化为乙酯的膦酰基;
A是亚甲基或1，2亚乙基;
B是C＝0，C＝S或CH2，和
Figure 951029045_IMG10
是单键。
6、权利要求4的化合物或其盐，其中：
R1是羟基或乙酰氧基;
R2是甲基，异丙基或叔丁基;
R3是氢，甲基，异丙基，叔丁基或甲氧基;
R4是可转化为甲酯或乙酯的羧基;四唑基;可转化为乙酯的膦酰基;
A是亚甲基;
B是C＝0，且
Figure 951029045_IMG11
是单键。
7、权利要求4的化合物或其盐，其中：
R1是羟基或乙酰氧基;
R2是异丙基或叔丁基;
R3是异丙基或叔丁基;
R4是可转化为甲酯或乙酯的羧基;可转化为带有氨或甲胺的酰胺的羧基;四唑基;可转化为乙酯的膦酰基;
A是亚甲基或1，2-亚乙基;
B是C＝0，且
是双键。
8、权利要求4的化合物或其盐，其中：
R1是羟基;
R2是叔丁基;
R3是叔丁基;
R4是可转化为甲酯的羧基;
A是亚甲基;
B是C＝S，且
Figure 951029045_IMG13
是单键。
9、权利要求4的化合物或其盐，其中：
R1是羟基;
R2是叔丁基;
R3是叔丁基;
R4是可转化为甲酯的羧基;
A是亚甲基;
B是CH2，且
Figure 951029045_IMG14
是单键。
10、一种具有下式[Ⅰ]结构的化合物或其盐，
Figure 951029045_IMG15
其中，
R1是羟基;
R2是低级烷基;
R3是低级烷基;
R4是羧基，四唑基或膦酰基;
A是亚甲基;
B是C＝0，且
Figure 951029045_IMG16
是单键或双键。
11、权利要求10的化合物或其盐，其中：
R1是羟基;
R2是叔丁基;
R3是叔丁基：
R4是羧基，四唑基或膦酰基;
A是亚烷基;
B是C＝0，且
Figure 951029045_IMG17
是单键或双键。
12、权利要求2的化合物或其盐，其中R1是羟基，低级链烷酰氧基或苯甲酰氧基。
13、权利要求2的化合物或其盐，其中R1是羟基或低级链烷酰氧基。
14、权利要求2的化合物或其盐，其中R1是羟基或乙酰氧基。
15、权利要求2的化合物或其盐，其中R1是羟基。
16、权利要求2的化合物或其盐，其中R4是可转化为低级烷基酯的羧基;可转化为带有氨或低级烷基胺的酰胺的羧基;四唑基;可转化为低级烷基酯的膦酰基;或可转化为低级烷基酯的磺酰基。
17、权利要求2的化合物或其盐，其中R4是可转化为甲酯或乙酯的羧基;可转化为带有氨或甲胺的酰胺的羧基;四唑基;可转化为乙酯的膦酰基。
18、权利要求2的化合物或其盐，其中R4是羧基，四唑基或膦酰基。
19、权利要求2中化合物或其盐，其中B是C＝0.
20、权利要求2的化合物或其盐，其中
Figure 951029045_IMG18
是单键。
21、权利要求2的化合物或其盐，其中 是双键。
22、权利要求2的化合物或其盐，其中：
R1是羟基;低级链烷酰氧基或苯甲酰氧基;
R2是低级烷基;
R3是氢，低级烷基或低级烷氧基，其中所述低级烷基可被羟基、四氢吡喃氧基、氨基或低级烷基氨所取代。
23、权利要求2的化合物或其盐，其中：
R1是羟基;低级链烷酰氧基或苯甲酰氧基;
R2是低级烷基;
R3是氢，低级烷基或低级烷氧基。
24、权利要求2的化合物或其盐，其中
R1是羟基或乙酰氧基;
R2是甲基，异丙基或叔丁基;
R3是氢，甲基，异丙基，叔丁基或甲氧基。
25、权利要求2的化合物或其盐，其中：
R1是羟基;
R2是叔丁基;
R3是叔丁基。
26、2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-膦酰甲基硫代吗啉-3-酮.
27、2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基甲基）-1，4-噻嗪-3-酮。
28、2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-4-（1H-四唑-5-基甲基）硫代吗啉-3-酮。
29、4-羧甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮。
30、4-羧甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮。
31、一种药物组合物，包括权利要求1的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
32、一种治疗白内障的方法，包括给予权利要求31的药物组合物。
33、一种具有下式[Ⅱ]结构的化合物或其盐，
其中，R1是可以用羟基保护基保护的羟基;
R2是低级烷基;
R3是氢，低级烷基，可以用一个羟基保护基保护的羟基，或低级烷氧基，所述的低级烷基可被羟基、氨基或低级烷基氨基所取代，该羟基可用羟基保护基来保护;
R5是氰基或低级烷氧基;
A是亚烷基;
B是C＝0，C＝S或CH2，且
是单键或双键。
34、一种具有下式[Ⅱ]结构的化合物或其盐，
Figure 951029045_IMG22
其中，R1是羟基，低级链烷酰氧基，低级烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，低级烷氧甲氧基，苯甲酰氧基，苄氧甲氧基、四氢吡喃氧基或三甲基甲硅烷氧基;
R2是低级烷基;
R3是氢，低级烷基，羟基，低级链烷酰氧基，低级烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基，低级烷氧甲氧基，苯甲酰氧基，苄氧甲氧基，四氢吡喃氧基，三甲基甲硅烷氧基或低级烷氧基，其中所述低级烷基可以被羟基、低级链烷酰氧基、低级烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、低级烷氧甲氧基、苯甲酰氧基、苄氧甲氧基、四氢吡喃氧基、三甲基甲硅烷氧基、氨基或低级烷基氨基所取代;
R5是氰基或低级烷氧基;
A是亚烷基;
B是C＝0，C＝S或CH2;且
Figure 951029045_IMG23
是单键或双键。
35、一种具有下式[Ⅱ]结构的化合物或其盐，
Figure 951029045_IMG24
其中：
R1是羟基，低级链烷酰氧基，低级烷氧甲氧基或苯甲酰氧基;
R2是低级烷基;
R3是氢，低级烷基或低级烷氧基，其中所述低级烷基可被羟基、四氢吡喃氧基、氨基或低级烷基氨基所取代;
R5是氰基或低级烷氧基;
A是亚烷基;
B是C＝0，且
是单键或双键。
36、一种具有下式（Ⅱ）结构的化合物或其盐，
Figure 951029045_IMG26
其中：
R1是羟基，低级链烷酰氧基或低级烷氧甲氧基;
R2是低级烷基;
R3是氢或低级烷基;
R5是氰基或低级烷氧基;
A是亚烷基;
B是C＝0，且
是单键或双键。
37、权利要求36的化合物或其盐，其中
R1是羟基，乙酰氧基或甲氧甲氧基;
R2是甲基，异丙基或叔丁基;
R3是氢，甲基，异丙基或叔丁基;
R5是氰基或甲氧基;
A是亚甲基或1，2-亚乙基。
38、2-（3，5-二叔丁基-4-甲氧甲氧基亚苄基）-4-甲氧甲基硫代吗啉-3-酮。
39、4-氰基甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）-1，4-噻嗪-3-酮。
40、4-氰甲基-2-（3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基）硫代吗啉-3-酮。
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