HU219580B - Napi egyszeri adagolással alkalmazható, nyújtott hatóanyag-leadású, minociklint szabályozottan szabaddá tevő gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil- tetraciklin (minociklin) vagy nemtoxikus savaddíciós sója terápiásan hatékony vérkoncentráció-szintjének mintegy 24 óra időtartamon át való biztosítására, amelykészítmény 51–80 tömeg% gyors hatóanyag-felsza- badítású granulumokbólálló (A) komponenst és 20–49 tömeg% bevonattal ellátott gömb formájúgranulumokból álló (B) komponenst tartalmaz, ahol az (A) komponenslegalább egy hatásos mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadhatóhordozóanyagot és antibakteriális szempontból hatékony mennyiségű 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklint vagy nem toxikussavaddíciós sóját tartalmazza a fenti tetraciklinnek vagy fentisójának 3,9 vagy ez alatti pH-jú közegben - való lényegében teljesszabaddá tételére alkalmas formában, és a (B) komponens legalább egyhatásos mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagotés a 7-- dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikussavaddíciós sója antibakteriális szempontból hatékony mennyiségéttartalmazza gömb formájú, legalább két polimer elegyéből álló,lényegében egyenletes bevonattal ellátott granulumokban vagygranulumokon, ahol a bevonatot alkotó polimerek egyikének oldhatóságapH-tól független, vízben gyorsan lebomló, a másik pH-érzékeny, ésmintegy 4,5–6,5 pH-tartományban lebomló polimer; és ezek a bevonattalellátott gömb formájú granulumok a fenti tetraciklinnek vagy fentisójának egy részét mintegy 1,0–3,0 pH-tartományban szabaddá váló,maradék részét mintegy 4,5–6,5 pH-tartományban gyorsan felszabadulóformában tartalmazzák. A találmány tárgyát képezi a fentigyógyszerkészítményt tartalmazó orális dózisegység formájára hozottkapszulák előállítása is. ŕ

Description

A találmány tárgyát olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetiltetraciklin (minociklin) vagy nem toxikus savaddíciós sói tartós, szabályozott kibocsátására képesek. A találmány szerinti, naponta egyszer adagolandó gyógyszerkészítmény a betegben a gyógyszer terápiás vérszint-koncentrációját 24 órán át fenntartja olyan javított, kívánság szerint tervezett készítmények napi egyszeri adagolásával, amelyek nagyobb részben kezdeti terhelést vagy első impulzust kiváltó, gyors hatóanyagfelszabadítású granulumokban lévő minociklint, és kisebb részben egy másodlagos terhelést vagy második impulzust kiváltó, pH-érzékeny és pH-tól független, polimerrel bevont, gömb formájú granulumok elegyét tartalmazzák, amelyeket ily módon egyidejűleg adagolunk. A találmány részét képezik a gömb alakúra formált, nagyobb részben gyors hatóanyag-felszabadítású kezdeti és kisebb részben lassú hatóanyag-felszabadítású másodlagos minociklinterhelést nyújtó gyógyszerkészítmények, valamint a fenti készítmények orális egységdózisformái.

A fenti gyógyszerkészítmények és orális egységdózisformáik több mint 10%-kal magasabb minociklinplazmaszint-koncentrációt nyújtanak az antibakteriális aktivitásban hatékony terápiás tartományban mintegy 24 órán át, mint azok a készítmények, amelyek csak kisebb arányban tartalmazzák a kezdeti gyors felszabadítású hozzáférhető minociklint, és kiváló abszorpciós jellemzőkkel bírnak függetlenül attól, hogy a betegeknek táplálkozást vagy éhezést követően adagoljuk-e ezeket.

A 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklint és nem toxikus savaddíciós sóit széleskörűen alkalmazzák terápiás célra, elsősorban mikrobaellenes hatásuk alapján. A minociklin előállítását a 3 148 212 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Boothe és munkatársai, a 3 226 436 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Pesti és munkatársai ismertetik. Bár a fenti vegyületek orális formái széleskörűen elteqedtek, néhány hátránnyal bírnak. A minociklinnek emberben a minimális terápiásán hatékony vérszérumvagy plazmakoncentráció-szintje a fertőzést okozó organizmustól függően változó. A koncentrációt in vivő klinikai vizsgálatokkal és in vitro mikrobiológiai vizsgálatokkal határozzák meg. Jelenleg a mintegy 0,1-1,0 meg minociklin/ml szérumtartományt tekintik a minimális terápiásán hatékony koncentrációnak.

Azon mikroorganizmusok körébe, amelyeket minociklinre érzékenynek tartanak, a Gram-negatív és Grampozitív baktériumok széles köre tartozik, ezek között például a rickettsiák (sziklás-hegységi foltos láz, tífuszláz és a tífüszcsoport, Q-láz, rickettsiás kiütés, kullancsláz); Mycoplasma pneunomias (PPLO, Eaton kórokozó); a papagájkor és az omithózis kórokozói; a Nicolas-Favre-betegség és a lágyéki granuloma kórokozói; a visszatérő láz spirochéta kórokozója (Borrelia recurrentis); a Lyme-kór kórokozója (Borrelia burgdorferi), az akne kórokozói (Propionibacterium, Corynebacterium acnes); Haemophilus ducreyi (chancroid), Yersinia pestis és Francisella tularensis, korábban Pasteurella pestis és Pasteuralla tularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroides species,

Vibrio cormna és Vibrio fetus, Brucella species, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes (korábban Aerobacter aerogenes), Shigella species, Mima species, Herellea species, Haemophilus influenzás (légzőszervi fertőzések), Klebsiella species (légzőszervi és húgyúti fertőzések), és számos Streptococcus species, köztük a Streptococcus pyogenes és a Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumonias, Staphylococcus aureus törzsek (bőr és lágyszövetek fertőzései), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponoma pallidum és Treponema pertenue (szifilisz és treponematózis), Listeria monoeytogenes, Clostridium species, Bacillus anthracis, Fusobacterium fusiforme (Vincent-féle fertőzés), Actinomyces species; továbbá alkalmas a minociklinterápia akut bélamőbózis és zárványos kötőhártya-gyulladás kezelésére [Physician’s Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ (PDR 43.)].

A legújabb felismerések szerint a minociklint a gasztrointesztinális traktus különböző részei különböző arányban abszorbeálják. Humán vizsgálatokban a betegekbe történő csőbevezetések alkalmazásával kimutatták, hogy a minociklin gasztrointesztinális traktusban való biológiai hozzáférhetősége - a gyomorban való abszorpcióját 100%-nak tekintve - 106% a duodénumban, 80% az éhbélben (jejunum) és 58% a csípőbélben (ileum), jelezve ezzel, hogy a minociklin a gasztrointesztinális traktus alsóbb szakaszaiban csökkent abszorpcióval bír. Az emberi gyomor éhező egyénnél mintegy 1 óra alatt ürül, míg táplálkozás mellett 1 -4 óra alatt. A minociklin felezési, ideje táplálék jelenléte nélkül mintegy 10 óra. Tápláléka jelenlétében a felezési idő mintegy 14-16 órára nyúlik;

Ez ideig nem sikerült elérni minociklin napi egyszeri adagolás melletti terápiás vérszintjét kizárólag nyújtott felszabadítású minociklingranulumok adagolásával', akár táplálékfogyasztás esetén, akár anélkül. A minociklint tartalmazó hagyományos gyógyszerformák szükségessé tették a gyógyszer gyakori fogyasztását naponta több dózisban, ennek eredményeként a kezelés folyamán a szérumkoncentráció széles tartományban változó, és a beteg rossz alkalmazkodása, valamint a hagyományos, nyújtott hatóanyag-felszabadítású minociklint tartalmazó készítmények folytán a minociklin nem abszorbeálódik tökéletesen a gasztrointesztinális traktusban. Ez annak a szükségességét jelzi, hogy ki kell alakítani egy kívánság szerint tervezett, napi egyszeri bevitelre szolgáló minociklinadagoló rendszert, amellyel optimális terápiás hatás érhető el, és amely a beteg számára elviselhető.

A Lederle Laboratories a legutóbbi időben gyógyászati célra rendelkezésre bocsátotta a MINOCIN® márkanevű kapszulákat, amelyek speciálisan bevont minociklin-hidrogén-klorid-szemcséket tartalmaznak, és orális adagolásra szolgálnak (lásd a PDR 44. kiadás, 1168-1170. oldal). Ellentétben a tablettákkal és a porral töltött kapszulákkal, a szemcsésített minociklin-hidrogén-klorid tejtermékkel és élelmiszerekkel gyakorlatilag tökéletesen abszorbeálódik. Ezek a kapszulák azonban nem alkalmasak a napi egyszeri adagolás céljára.

Valorose és munkatársai a 4 837 030 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban gömb

HU 219 580 Β formájú minociklingranulumokkal töltött keményzselatin vagy lágyzselatin kapszulákat ismertetnek. Olyan szabályozottan felszabaduló minociklinkészítményt írnak le, amelynek a gyomorban és a belekben való felszabadulási sebessége szabályozott. Ez a rendszer állhat bevonattal ellátott vagy bevonat nélküli gömbökből. A gyógyszer lehet a bevonatban vagy a gömbben. Valorose kitanítást ad továbbá a gömb formájú granulumok hidroxi-propil-metil-cellulózzal és hidroxi-propilmetil-cellulóz-ftaláttal történő bevonására. Azonban nem szerepel Valorose munkájában arra vonatkozó kitanítás, hogy a hatást 24 óráig el lehetne nyújtani.

A 3 080 294 számú amerikai egyesült államokbeli leírásban Sephard arra vonatkozó kitanítást ad, hogy nyújtott hatóanyag-felszabadítású gyógyászati célra szolgáló tabletták készíthetők egy belső magból, amelyet hatóanyag-keverék több rétegével vonnak be, minden réteg fokozatos oldódása során a hatóanyag egy részét teszi szabaddá. Ezeket a rétegeket azonban nem adaptálták a pH-hoz. Kitanítást ad Sephard továbbá olyan nyújtott hatóanyag-felszabadítású gyógyászati készítményekre vonatkozóan, amelyekben gyógyszerrel bevont szemcsék vagy bevonat nélküli gyógyszerszemcsék tartják fenn hosszabb időtartamon át a terápiás vérkoncentrációszintet. A gyógyszer lehet a bevonatban vagy a magban. Sephard ismerteti még a cellulóz-észterekből álló bevonatokat, valamint a pH-érzékeny polimer bevonatokat. Amint az Sephard szabadalmi leírásának 4. példájában szerepel, a dózisformákat úgy formálják, hogy a hatóanyagnak előre meghatározott mennyisége szabaduljon fel a gyomorban (3,9 pH alatt), és előre meghatározott mennyisége szabaduljon fel a belekben (pH=4-7,5).

A 07/410 708 számú függő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetik, hogy olyan sajátos minociklinkészítmény formálható, amely a minociklint embernek 24 órán át legalább terápiás szérumszinten biztosítja egy naponta egyszeri bevételre szolgáló kétimpulzusú adagolórendszer révén, amely egy kezdeti, az első impulzust adó terhelőkomponenst tartalmaz, ez 100%-ban a gyomorban abszorbeálódik, és egy második, a másodlagos impulzust adó komponenst is tartalmaz, amely 100%-ban a duodénumban és a vékonybél felső részében abszorbeálódik. Olyan példákat mutatnak be, amelyek kisebb arányban tartalmazzák a kezdeti terhelőkomponenst, és nagyobb arányban a másodlagos terhelést kiváltó komponenst. Ezenkívül a példákban eljárásokat mutatnak be a másodlagos terhelőkomponens granulumainak bevonására, bevonóanyagként vegyes polimer bevonókompozíciót alkalmaznak, ezzel biztosítják a lassú felszabadulási jellemzőket. A fenti függő bejelentésben arra vonatkozó kitanítás szerepel, hogy a készítmények orális dózisegységformaként alkalmas kapszulákká formálhatók. A fenti bejelentésben in vivő adatokat mutatnak be egy olyan előnyös megvalósítási módra vonatkozóan, amelyben a kapszulák össz-hatóanyagtartalmának 46%-a bevonat nélküli, gyors felszabadulású szemcsék formájában, 54%-a egy egyetlen polimerrel (hidroxi-propil-metil-cellulózftaláttal) bevont, lassú felszabadulású szemcsék formájában van jelen, és egyszeri beadással 24 órán át jó biológiai hozzáférhetőséget mutat, amely megközelíti a szokásos minociklintabletták két dózisra osztott adagolásával elérhető eredményt.

Arra a felismerésre jutottunk, hogy a biológiai hozzáférhetőség még tovább javítható a gyors hatóanyag-felszabadítású kezdeti terhelést szolgáló szemcsék lassú hatóanyag-felszabadítású, másodlagos terhelést biztosító bevonatos szemcsékhez viszonyított arányának növelésével és az utóbbi bevonatának módosításával. így például a biológiai hozzáférhetőség több mint 10%-kal növelhető azáltal, hogy nagyobb, például 60% arányban alkalmazzuk a gyors hatóanyag-felszabadítású granulumokat, és kisebb arányban a lassú hatóanyag-felszabadítású granulumokat, és az utóbbit olyan bevonattal látjuk el, amely a korábbi megoldás szerint önmagában alkalmazott pH-érzékeny polimer mellett kis mennyiségben vízben oldódó polimert is tartalmaz. Ezen túlmenően, multidózisvizsgálatokban, a találmány szerinti vegyes szemcsés dózisformák biológiai hozzáférhetősége meglepő módon megőrződik táplálék emésztését követően, összehasonlítva a technika állása szerinti tabletták esetén tapasztalattal. Adatokat mutatunk be arra vonatkozóan, hogy a találmány szerinti dózisformák esetében a táplált betegeknél az abszorpció 100% az éheztetett betegek abszorpciójára vonatkoztatva, míg ez az érték a technika állása szerinti tabletták szedése esetén csak 90,6%.

Ezek az eredmények annál inkább meglepőek, mivel pont ellenkező eredmény volt várható. A minociklin nagyobb részének a gyomorban való korai szabaddá válásának csökkentenie kellett volna a hosszú távú hatékonyságot, azonban, amint az láthatóvá fog válni, az egyetlen dózisban beadott hatóanyag biológiai hozzáférhetősége a referenciaként alkalmazott, naponta kétszer beadott tablettáéhoz viszonyítva 79%-ról 89%-ra nőtt, míg ez utóbbi értéket a táplálékbevitel nem befolyásolta, amint az a multidózisvizsgálatokban megmutatkozik.

A következőkben az ábrák rövid leírását adjuk.

Az 1. ábrán vázlatosan ábrázoljuk a találmány szerinti bevonat nélküli gyors hatóanyag-felszabadítású granulumok és a vegyes polimerrel bevont, gömb alakú granulumok prekurzorainak előállítási eljárását.

A 2. ábrán a gömb alakú granulumok vegyes polimer bevonattal való ellátásának folyamatát mutatjuk be.

A 3. ábrán a találmány szerinti, vegyes polimerrel bevont, gömb alakú granulumok formájában lévő minociklin szabaddá válási sebességét mutatjuk be két, a találmány oltalmi körén kívül eső készítményéhez hasonlítva mintegy pH=4,0 érték mellett.

A 4. ábrán a 3. ábrához hasonló módon mutatjuk be minociklin-hidrogén-klorid felszabadulásának sebességét a vegyes polimerrel bevont gömb alakú granulumokból és az összehasonlító mintákból, de pH=6,0 közeget alkalmazunk.

Az 5. ábrán a vérszérumkoncentráció-szintek grafikus összehasonlítása látható a találmány szerinti orális dózisegységforma embernek naponta egyszeri adagolással való alkalmazása esetén, és két ismert, naponta kétszer adagolt minociklin orális dózisegységforma adagolásakor, amely utóbbiak a Lederle Laboratories termékei.

HU 219 580 Β

A találmány tárgyát javított gyógyszerkészítmények képezik, amelyek 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sója terápiásán hatékony vérkoncentráció-szintjének tartósan, mintegy 24 órán át való biztosítására alkalmasak a készítmény összetevői:

51-80 tömeg% gyors hatóanyag-felszabadítású granulumokból álló (A) komponens és 20-49 tömeg% késleltetett hatóanyag-felszabadítású, bevonattal ellátott, gömb formájú granulumokból álló (B) komponens, ahol az (A) komponens legalább egy hatásos mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz, és antibakteriális szempontból hatékony mennyiségű 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklint vagy nem toxikus savaddíciós sóját tartalmazza a granulumokban vagy a granulumokon a fenti tetraciklinnek vagy fenti sójának 3,9 vagy ez alatti pH-jú közegben való, lényegében teljes szabaddá tételére alkalmas formában, és a (B) komponens legalább egy hatásos mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz, amely az (A) komponens hordozóanyagával azonos vagy attól különböző, és 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklint vagy nem toxikus savaddíciós sója antibakteriális szempontból hatékony mennyiségét tartalmazza gömb formájú, legalább két polimer elegyéből álló, lényegében egyenletes bevonattal ellátott granulumokban vagy granulumokon, ahol a bevonatot alkotó polimerek egyikének oldhatósága pH-tól független, vízben gyorsan lebomló, a másik pH-érzékeny, és mintegy 4,5-6,5 pH-tartományban lebomló polimer és ezek a bevonattal ellátott gömb formájú granulumok a fenti tetraciklinnek vagy fenti sójának egy részét mintegy 1,0-3,0 pH-tartományban szabaddá váló, maradék részét mintegy 4,5-6,5 pH-tartományban gyorsan felszabaduló formában tartalmazzák.

A találmány előnyös képviselői azok a gyógyszerkészítmények, amelyekben az (A) komponens mintegy 55-70 tömeg%, a (B) komponens mintegy 55-70 tömeg%, a (B) komponens mintegy 20-45 tömeg% mennyiséget képvisel az (A) és (B) komponensek együttes 100 tömeg% mennyiségére vonatkoztatva, különösen előnyösen azok, amelyekben az (A) komponens mintegy 60 tömeg%, a (B) komponens mintegy 40 tömeg% mennyiséget tesz ki a két komponens 100 tömeg% együttes mennyiségére vonatkoztatva.

A találmány tárgyát képezik továbbá orális dózisegységek, amelyek a fenti gyógyszerkészítményeket gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóanyagokban tartalmazzák, kemény vagy lágy héjú kapszulák, amelyek legalább részben töltöttek a fenti kompozíciókkal vagy rendszerekkel, továbbá a fenti készítményekből formált tabletták.

A találmány lehetővé teszi a minociklin vagy fenti sóinak meleg vérű állatok véráramában mintegy 24 órán át a terápiás vérkoncentráció szinten való tartását az emlősnek a fenti gyógyszerkészítményt vagy orális dózisegységet beadva.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítási eljárásának lépései:

(I) egy gyors hatóanyag-felszabadítású (A) komponenst formálunk (i) legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag hatásos mennyiségének és 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sója antibakteriálisan hatékony mennyiségének elegyítésével;

(ii) a kapott elegyet granulálófolyadék jelenlétében granuláljuk;

(iii) a granulátumot extrudáljuk;

(iv) a kapott extrudátumot gyors hatóanyag-felszabadítású granulumokká gömbösítjük; és (v) a kapott gyors hatóanyag-felszabadítású granulumokat szárítjuk;

(II) egy késleltetett hatóanyag-felszabadítású (B) komponenst formálunk oly módon, hogy (i) legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, amely lehet a fenti (I) (i) lépésben alkalmazottal azonos vagy attól eltérő, és 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sója antibakteriálisan hatékony mennyiségét elegyítjük;

(ii) a kapott elegyet granulálófolyadék jelenlétében granuláljuk;

(iii) a kapott granulátumot extrudáljuk;

(iv) a kapott extrudátumot gömbösítjük;

(v) a kapott gömb alakú granulátumot szárítjuk; majd (vi) a kapott szárított, gömb alakú granulátumot lényegében egyenletes bevonattal látjuk el, amely bevonat legalább két polimer elegyéből tevődik össze, a komponensek egyike pH-ra nem érzékeny, vízben gyorsa» lebomló, a másik pH-érzékeny, mintegy 4,5 és 6,5 kéri zötti pH-tartományban bomló; és (III) a fenti összetevőkből szabályozott hatóanyagfelszabadítású orális dózisegység formájú gyógyszerkészítményt formálunk egy kemény vagy lágy héjú kapszulának a fenti készítménnyel való legalább részleges megtöltésével az (I) lépés szerint előállított gyors hatóanyagfelszabadítású (A) komponenst mintegy 51-80 tömeg%, a (II) lépés szerint előállított késleltetett hatóanyag-felszabadítású (B) komponenst mintegy 20-49 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk, és a kapszulákat kívánt esetben lezárjuk.

A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módját képviseli az a megoldás, amelyben a kapszulát mintegy 55-70 tömeg% gyors hatóanyag-felszabadítású (A) komponenssel és mintegy 30-45 tömeg% késleltetett hatóanyag-felszabadítású (B) komponenssel töltjük meg az (A) és (B) komponens együttese 100 tömeg% mennyiségére vonatkoztatva, különösen előnyös az eljárásnak az a megvalósítási módja, amelyben a kapszulákat mintegy 60 tömeg% (A) komponenssel és mintegy 40 tömeg% (B) komponenssel töltjük meg az (A) és (B) komponens együttese 100 tömeg% összmennyiségére vonatkoztatva.

Az előzőekben ismertetett gyógyszerkészítmények és kapszula orális dózisegységformák naponta egyszeri adagolás mellett nyújtott hatású, szabályozottan felszabaduló minociklinformát nyújtanak, amely 24 órán át tartó időtartamon át javított terápiás vérszintet biztosít,

HU 219 580 Β ezzel lehetővé teszi a kívánt és hatékony antibakteriális terápiát a betegnek való ritkább adagolás mellett. Ezekkel a készítményekkel elkerülhetők a magas helyi koncentrációk, amelyek mellékhatásokat, például gyomorirritációt okozhatnak. Új gyógyszerkészítményeket ismertünk fel, amelyek kezdeti terhelést kiváltó, terápiásán hatékony mennyiségű gyors hatóanyag-felszabadítású granulumok és másodlagos terhelést kiváltó, terápiásán hatékony mennyiségű, vegyes polimerrel bevont gömb formájú granulumok elegyéből állnak. Ezek a rendszerek és készítmények kapszulákba töltve orális dózisegységekké formálhatók. Az új készítmények és orális dózisegységformák számos előnnyel bírnak a szokásos szabályozott hatóanyag-felszabadítású készítményekkel szemben. A betegnek jobban szabályozott formában és nyújtottabb időtartamon át adagolják a minociklint, aminek eredményeként a 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sóit naponta egyszeri dózisban kompozícióik és orális dózisegységformáik alakjában adagolva a betegben viszonylag hosszú időtartamon át, 24 óráig terjedően, fenntartják a kívánt vérkoncentráció-szintet. Ezért a betegnek a minociklin ritkábban adagolható, feltehetően kevesebb, csökkent mellékhatással bír, ezek között említhető a gyomor kisebb mértékű irritációja, és a gyógyszer adagolási rendjével a beteg számára jobb elfogadhatóság biztosítható.

Az orális dózisegységformák azok, amelyeket orálisan adagolunk, és amelyek a tápcsatornából a véráramba abszorbeálódó hatóanyagot tartalmaznak.

A gyors hatóanyag-felszabadítású granulumok [(A) komponens] kezdeti terhelést biztosító, terápiásán hatékony mennyisége vagy száma az a mennyiség vagy szám, amely mintegy 3,9 alatti pH-jú, előnyösen mintegy 1,0-2,5 pH-jú közegben, például az emberi gyomorban azonnal vagy gyorsan és lényegében teljesen szabaddá válik, ezáltal 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sója koncentrációjának szintjét a beteg véráramában vagy plazmájában az ajánlott időtartamon át a javasolt dózisvagy koncentrációszinten tartja, vagy egy további ajánlott szinten tartja egy további javasolt időtartamon át. Ezek a granulumok egy első minociklinimpulzust adnak, előnyösen a gyomorban, amely gyorsan eléri a plazmahatóanyag-szintet, azaz legalább azt a legkisebb mennyiséget, amelyet in vivő klinikai értékelésben vagy in vitro mikrobiológiai értékelésben a támadó organizmus vagy organizmusok által kiváltott fertőzés eredményes kezelésére megállapítottak.

A vegyes polimer bevonattal ellátott gömb alakú granulumok [(B) komponens] másodlagos terhelést létrehozó terápiásán hatékony mennyisége vagy száma az a mennyiség vagy szám, amely egy kis mennyiség lassú felszabadulását hozza létre a gyomorban, és teljes hatóanyag szabaddá válást hoz létre mintegy 4,0 és 7,5 közötti, előnyösen mintegy 4,0 és 6,0 közötti pH-tartományú közegben, például ember felső bélszakaszában, különösen a duodénum/jejunum szakaszban. Feltételezésünk szerint a gyors hatóanyag-felszabadítású granulumoknak a lassú hatóanyag-felszabadítású granulumokhoz viszonyított nagyobb aránya azt eredményezi, hogy a minociklin abszorpciója megnő, mivel a minociklin előnyösen a duodénumban és a jejunumban abszorbeálódik. Ennek folytán ez a beteg véráramába vagy plazmájába egy független javasolt időtartamon át szállítja vagy fenntartja egy további ajánlott 7-dimetilamino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sója dózisát vagy koncentrációszintjét, és ezt a szintet vagy egy ettől eltérő ajánlott szintet egy független további ajánlott időtartamon át fenntartja. Ez a második impulzus a minociklin egy késleltetett és szabályozott felszabadulását adja előnyösen a duodénumban, amely a kezdetben az első impulzus által elért terápiás plazmahatóanyag-szintet megnöveli, azaz a teljes nyújtott időtartamon, azaz mintegy 24 órán át biztosítja a fertőzést okozó, az adott organizmus ellen hatásos meghatározott mennyiséget.

Az elsődleges minociklinterhelést a minociklint tartalmazó, gyors hatóanyag-felszabadítású granulumok adagolásával éqük el. A másodlagos terhelés az elsődleges terhelést és a másodlagos terhelést kiváltó komponensek kevert elegyének adagolásával érhető el. Az a teljes idő, amelyen át a két különböző típusú granulum kombinálásával a terápiás plazmahatóanyag-szintet fenntartjuk, előnyösen mintegy 24 óra. Ennek folytán egyetlen dózisegységgel hatékony mikrobaellenes terápiát folytathatunk egy teljes napon át, ahol a terápiás mennyiség, azaz az elsődlegesen terhelő terápiásán hatékony mennyiség vagy szám és a másodlagosan terhelő terápiásán hatékony mennyiség vagy szám olyan mennyiség és/vagy szám, amely a 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sójának a kezelendő ember vérszérumának vagy plazmájának, milliliterében 24 órán át legalább a terápiásán hatékony koncentrációt fenntartja.

A találmány szerint megfelelő minociklinsók a nem toxikus savaddíciós sók, például szulfonsavval vagy triklór-ecetsawal vagy hidrogén-kloriddal alkotott sók.

Az utóbbiként említett savval alkotott sók minociklin-hidrogén-kloridként ismertek. A minociklinhidrogén-klorid jellemző orális napi dózisa mintegy 100-400 mg legalább két-, gyakran többnapi részre elosztva felnőtt ember számára. Több formában található kereskedelmi forgalomban a Minocin® márkanéven [Lederle Laboratories, Wayne, New Jersey (PDR 44. kiadás)].

Kiegészítőleg megjegyezzük, hogy a minociklin-hidrogén-klorid könnyen epimerizálódik, és oxidatív lebomláson megy át, minek során epiminociklin képződik, ez a vegyület farmakológiailag inaktív, nem kívánt tetraciklinszármazék. Az ilyen epimer mennyiségét minimális szinten kell tartani, de a mintegy 1,5-10% mennyiséget elérheti anélkül, hogy a találmány szerinti naponta egyszeri adagolást károsan befolyásolná.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények és orális dózisegységformák különösen mintegy 25-400 mg 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklint vagy nem toxikus savaddíciós sóját, még előnyösebben mintegy 80-280 mg fenti vegyületet vagy nem toxikus savaddíciós sóját tartalmazzák. Az elsődleges terhelést lét5

HU 219 580 Β rehozó (A) komponens, azaz minociklinpor, gyorsan felszabaduló granulumok, gyorsan felszabaduló bevonatok stb. aránya a másodlagos terhelést létrehozó (B) komponenshez, azaz a vegyes polimerrel bevont, gömb alakú granulumokhoz vagy egyetlen bevonattal ellátott maghoz, mintegy 51:80 és mintegy 20:49 tömeg% közötti az elsődleges terhelést és a másodlagos terhelést kiváltó komponensek összmennyiségére vonatkoztatva, előnyösen ez az arány mintegy 55:70 és mintegy 30:45 közötti. Előnyösen az elsődleges terhelést kiváltó (A) komponens, a másodlagos terhelést kiváltó (B) komponens vagy mindkettő, egymástól függetlenül mintegy 20-200 mg minociklint tartalmaz.

Az elsődleges terhelést kiváltó (A) komponens gyors és lényegében teljes szabaddá válása úgy megy végbe, hogy ez a komponens a minociklinnek több mint 70%-át, előnyösen több mint 80%-át 90 percnél, előnyösen 60 percnél rövidebb idő alatt teszi szabaddá vizes pufferközegben, például hidrogén-klorid- és/vagy acetátpufferben, amelynek pH-ja 3,9 alatti. Ezért az elsődleges terhelést létrehozó komponensen adott esetben előforduló polimer bevonatnak sajátosan gyorsan és lényegében teljesen le kell bomlania vagy oldhatónak kell lennie, hogy a kezdeti terhelést kiváltó komponens a fenti követelményeknek eleget tehessen.

A másodlagos terhelést kiváltó (B) komponensmag gyors és lényegében teljes szabaddá válása olyan, hogy a másodlagos terhelést létrehozó komponens vagy egyetlen bevonattal ellátott mag a minociklinnek több mint mintegy 40%-át, előnyösen több mint mintegy 70%-át tegye szabaddá mintegy 90 percnél rövidebb idő alatt vizes pufferközegben, például acetát- és/vagy foszfátpufferben, amelynek pH-ja mintegy 4,5-6,5 tartományba esik. Ezért a vegyes polimer bevonatnak mind részlegesen vízoldhatónak kell lennie, mind ezt követően gyorsan és lényegében teljesen lebomlónak vagy oldhatónak kell lennie a meghatározott pH-tartományban, hogy a másodlagos terhelést kiváltó komponens kielégíthesse ezeket a követelményeket.

A találmány további előnyös megvalósítási módjai lehetővé teszik továbbá, hogy a másodlagos terhelést kiváltó komponensből a minociklinnek mintegy 5-20%a mintegy 2 órán belül váljon szabaddá egy, a gyomornedveket szimuláló, mintegy 1,2 pH-jú közegben szuszpendálva 37 °C hőmérsékleten, vagy a másodlagos terhelést kiváltó komponensből mintegy 20-50% váljon szabaddá mintegy 2 óra alatt a gyomorfolyadékot szimuláló, mintegy 1,2 pH-jú közegben szuszpendálva mintegy 37 °C hőmérsékleten.

A hatóanyagot felszabadultnak tekintjük, ha standardvizsgálattal meghatározható.

A találmány szempontjából számos hordozóanyag megfelelő. Ezek hozzáértő megválasztása egyszerűen megoldható az alábbiakban szereplő követelmények és vizsgálati eljárások figyelembevételével. Olyan hordozóanyagot kell alkalmazni, amelynek vízben való oldhatósága, és a megfelelő gyomorfolyadékban, valamint a vékonybél felső szakaszában, különösen a duodénumban való oldékonysága és duzzadóképessége ismert mértékű. Ilyen hordozóanyagok a gyorsan szabaddá váló granulumokban, a lassan szabaddá váló vegyes polimer bevonatú gömb formájú granulumokban vagy ezek kombinációiban lehetnek például laktóz vagy más mono- vagy diszacharidok, mikrokristályos cellulóz, keményítő, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, kroszkarmellóz-Na, előzselatinált keményítő, poli(vinil-pirrolidon), keresztkötéses poli(vinil-pirrolidon), hidroxi-propil-metil-cellulóz, cellulózacetát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, poli(vinilacetát)-ftalát, mikrokristályos cellulóz laktózzal kombinálva, mikrokristályos cellulóz nátrium-karboxi-metilcellulózzal kombinálva, mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-Na-mal kombinálva, valamint ezek elegyei, és további, szakember számára ismert egyéb hasonló anyagok, amelyek többsége szakirodalmi referenciákban szerepel, például megtalálható a Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1985,17. kiadás, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 68. fejezet, Pharmaceutical Necessities, 1278-1320. oldal szakirodalmi helyen.

Bár használható egyetlen kötőanyag, például mikrokristályos cellulóz, ahhoz, hogy a kívánt eredményeket eléijük, több gondosságra van szükség a gömbökben alkalmazandó minociklin megfelelő mennyiségének megválasztására. Ezért kívánatos lehet egynél több kötőanyag kombinációjának alkalmazása.

A mikrokristályos cellulóz megfelelő formái közé tartoznak például az Avicel® PH-101 és Avicel® PH-105 (FMC Corporation - American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA, USA) márkanéven árusított termékek. Az Avicel® ΡΗ-101-re az jellemző, hogy átla.gos részecskemérete 50 pm, részecskeméret-specifiká^ ciója szerint kevesebb mint 1%-a +60 mesh és kevesebb mint 30,0%-a +200 mesh, nedvességspecifikációjai 5,0% alatti, és megfelelő folyási jellemzőkkel bír. Az Avicel® ΡΗ-105-re az jellemző, hogy átlagos részecskemérete 20 pm, részecskeméret-specifikációja <1,0% +400 mesh, nedvességspecifikációja 5,0% alatti, és gyenge folyási jellemzőkkel bír.

A mikrokristályos cellulóz és a nátrium-karboximetil-cellulóz egy megfelelő elegye például az Avicel® RC-581 márkanéven forgalomba hozott (FMC Corporation) termék. Az Avicel® RC-581-re az jellemző, hogy átlagos részecskemérete 0,02 p alatti, részecskeméret-specifikációja szerint 0,1% vagy az alatti a 60 mesh részecske, nedvességtartalom-specifikációja 6% alatti.

A „gömb” megjelölés a gyógyszerkészítésben jól ismert olyan gömb alakú granulumokat jelöl, amelyek átmérője a mintegy 0,1-2,5 mm, előnyösen a mintegy 0,5-2 mm, még előnyösebben a mintegy 0,8-1,5 mm tartományba esik. Előnyösen a gyors hatóanyag-felszabadítású granulumok is gömb formájúak. Ha olyan gyógyászati készítményeket kívánunk előállítani, amelyek a gyógyszert a felszíni rétegben tartalmazzák, bevonattal ellátott magokat, például finom magokat vagy cukorkristályokat alkalmazunk. Az ilyen finom magok általában mintegy 0,1-2,0 mm, jellemzően mintegy 1,0 mm méretűek. Ezek közé tartoznak például a cukor és keményítő elegyei. Az ilyen kristályok általában mintegy 0,01 és mintegy 0,1 mm közötti méretűek. A több bevo6

HU 219 580 Β nattal ellátott kompozíciók magvai általában ilyen magok. Azonban a mag tartalmazhatja a minociklint önmagában vagy a hordozóanyaggal kombináltan is.

A gyorsan felszabaduló granulumok jellemzően bevonat nélküliek.

A bevonattal ellátott gömb formájú granulumok [(B) komponens] polimer bevonatát elegyítjük, hogy olyan oldhatósági jellemzőket nyeljünk, amelyek függetlenek a pH-tól és pH-érzékenyek is. A bevonatnak képesnek kell lennie arra, hogy elkezdjen duzzadni, és lassan tegye szabaddá a minociklint a gyomorban. A duodénum/jejunum elérése után a pH-érzékeny polimer oldódik, és a minociklin a bevonattal ellátott szemcsékből teljesen felszabadul, és a polimer gyorsan és teljesen lebomlik, mivel a közeg pH-ja mintegy 4,0 és

7,5 közötti, ahol az erózió gátolt, de a gyomorban uralkodó pH-η kívüli tartományban nem kizárt. így bekövetkezik a vékonybél felső szakaszában, azaz a duodénumban a maradék hatóanyag gyors, szabályozott felszabadulása a bevonattal ellátott gömb alakú granulumokból.

A filmképző polimerek típusukat és mennyiségüket tekintve széles körben változóak lehetnek, összefüggésben állnak a film vagy bevonat vastagságával.

A szemcsék bevonatául alkalmas polimerek példáiként említjük a korlátozás szándéka nélkül a metil-cellulózt, az etil-cellulózt, a hidroxi-etil-cellulózt, a hidroxi-propil-cellulózt, a hidroxi-propil-metil-cellulózt, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot, a cellulóz-acetátftalátot, a hidroxi-propil-metil-cellulóz-szukcinátot, a (met)akrilsav vagy (met)akrilsav-metil-észter polimerjeit vagy kopolimerjeit, a poli(vinil-acetát)-ftalátot vagy a poli(vinil-acetát) polimeqeit vagy kopolimerjeit, a cellulóz-acetátot, a zsírsavakat és észtereiket, a cellulózacetát-trimellitátot, valamint az előzőek elegyeit. A bevonatok tartalmazhatnak bármely, az előzőekben említett szokásosan alkalmazott adalékot. A hidroxi-propilmetil-cellulóznak egy megfelelő formája az, amelynek viszkozitása a 3-100 cps tartományba esik 20 °C hőmérsékleten (U. S. National Formulary XIII), különösen előnyös, ha viszkozitása 6 cps 20 °C hőmérsékleten. Előnyösen a bevonat hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát és hidroxi-propil-metil-cellulóz kombinációja, még előnyösebben ezek a bevonatok alkalmasak arra, hogy lényegében teljesen oldódjanak pH=5,0 pHjú vagy 5,5 fölötti pH-jú közegben.

Bár megfelelő, ha a vegyes polimer bevonat felvitelekor a bevonat nélküli gömb alakú granulumok tömegéhez viszonyított mintegy 5-35 tömeg% a tömeggyarapodás, előnyösen ez a tömeggyarapodás mintegy 5-25 tömeg%, még előnyösebben mintegy 10-25 tömeg%.

A polimer bevonat lehet egymástól függetlenül előbevonat, felső bevonat vagy ezek kombinációja. Vizes készítmény alkalmazásakor a legjobb eredmény a standardbevonaton kívüli 1-10 tömeg%-os tömeggyarapodással érhető el.

A gyorsan felszabaduló granulumokat alkotó minociklin és hordozóanyag mennyisége széles körben változhat, általában a minociklin és a hordozóanyag kombinációjának 100 tömeg% mennyiségére vonatkoztatva a minociklin mennyisége mintegy 10-70 tömeg%, a kötőanyag mennyisége mintegy 90-30 tömeg%. Előnyösen a gyors hatóanyag-felszabadítású granulumok mintegy 50 tömeg% minociklint és mintegy 50 tömeg% hordozóanyagot tartalmaznak 100 tömeg% minociklin/hordozóanyag kombinációra.

A minociklin és a vegyes polimerrel bevont, gömb alakú granulumok még bevonat nélküli formái vagy a több bevonattal bíró készítmények magjai a hordozóanyag és minociklin 100 tömeg% együttes mennyiségében mintegy 10-80 tömeg% minociklin és mintegy 90-20 tömeg% hordozóanyag-mennyiségben vannak jelen. A gömb alakú granulumon vagy magon lévő vegyes polimer bevonat mennyisége a fentiekben leírt széles körben változó lehet. Előnyösen a bevonattal ellátott gömb alakú granulumok mintegy 60 tömeg% minociklint és mintegy 40 tömeg% hordozóanyagot tartalmaznak a minociklin és a hordozóanyag együttesének 100 tömeg% mennyiségére, és a vegyes polimer bevonat mintegy 10-25 tömeg% tömeggyarapodást jelent a minociklin és a kötőanyag együttesének 100 tömeg% mennyiségére vonatkoztatva.

A gyógyszerkészítmény komponenseit kemény héjú zselatin vagy lágy héjú zselatinkapszulákba töltjük önmagukban vagy további hatóanyagokkal, csúszást elősegítő anyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal, lágyítószerekkel, színezékekkel, pigmentekkel, ízesítőanyagokkal, további segédanyagokkal vagy ezek bármely kom-» binációjával együtt, ezeket az anyagokat bármely szokásos kapszulaformázó és/vagy -töltő géppel formáljuk,, és adott esetben a gyógyszerkészítésben jártas szakem-. bér számára ismert bármely eljárással lezárjuk, a lezá“ rás példáiként említjük - a korlátozás szándéka nélkül'. - a ponthegesztést, a zselatinsávokat és az illesztett zárógyűrűket.

A találmány szerint alkalmazott kemény héjú kapszulák általában zselatinból, vízből és adott esetben FD&C színezékekből, opálossá tevő szerekből, például titán-dioxidból vagy kén-dioxidból állnak, hogy az előbbi anyagok vagy kombinációik bomlását megelőzzék. A kapszulák általában két részből állnak, egyik a másikra rácsúszik, teljesen körülvéve a töltetet.

A találmány szerint alkalmazott lágy héjú kapszulák általában lágy, globurális zselatinhéjú kapszulák, héjuk némileg vastagabb mint a kemény héjú kapszuláké. A zselatin általában glicerin, szorbit vagy hasonló poliolok adagolásával lágyított. Ezek a kapszulák tartalmazhatnak a gombák szaporodását megakadályozó tartósítószereket is.

A találmány szerinti készítmények vagy orális dózisegységek mindegyike előállítható bármely, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott gyártóberendezés alkalmazásával.

Az 1. ábrán azokat a jellemző lépéseket mutatjuk be, amelyekkel azok a gömb alakú bevonat nélküli granulumok állíthatók elő, amelyek vagy gyors hatóanyagfelszabadítású granulumokként alkalmazhatók bevonat nélkül, vagy a pH-érzékeny polimer bevonatú gömb alakú granulumok bevonat nélküli alapjaként szolgálnak.

HU 219 580 Β

Első lépésként legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag és a 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sója antibakteriálisan hatékony mennyiségét elegyítjük egy keverőben. A kapott elegyet először egy folyékony közeggel, például egy vizes oldattal vagy egy szerves oldószerrel, előnyösen vízzel granuláljuk, míg állaga extrudáláshoz megfelelővé válik. A kapott granulált masszát extruderben vagy extruder és a gömb formák kialakítására alkalmas berendezés kombinációjában extrudáljuk megfelelő méretű, például 1,0 mm-es perforált lapon át, és a gömbökké alakítást nagy sebességgel annyi ideig végezzük, hogy gömb alakú granulumokat nyerjünk. A nedves gömb alakú granulumokat ezután szokásos berendezésen megfelelő hőmérsékleten szárítjuk, például tálcás szárítón 55-65 °C hőmérsékleten, vagy szokásos fluid ágyas szárítórendszerben 65-70 °C hőmérsékleten alacsony nedvességtartalomig, például mintegy 1-7%, előnyösen mintegy 2-5% nedvességtartalomig.

A 2. ábrán bemutatjuk, hogy a bevonattal ellátott gömb alakú granulumokat egymástól függetlenül lényegében egyenletes vegyes polimer bevonattal látjuk el, amely gyorsan és részlegesen bomlik vízben, és ezt követően lényegében teljesen bomlik egy mintegy 4,0 és

7,5 közötti pH-jú közegben az előzőekben ismertetett módon.

Ezután egy alacsony fordulatszámú keverőben elegyíthetünk elsődleges terhelést kiváltó, terápiásán hatékony számú, bevonat nélküli gyors hatóanyag-felszabadítású granulumokat vagy adott esetben bevonattal ellátott gyors hatóanyag-felszabadítású granulumokat [(A) komponens] és másodlagos terhelést kiváltó, terápiásán hatékony számú vegyes polimerrel bevont gömb alakú granulumokat [(B) komponens].

Kemény héjú vagy egy lágy héjú kapszulákat legalább részben megtöltünk és adott esetben lezárjuk az előzőekben leírt módon, így készítjük az orális dózisegységforma kapszulákat.

A gyógyszerkészítmények vagy ezeket tartalmazó orális dózisegységformák emésztés útján adagolhatok, ezáltal a meleg vérű állat véráramában a terápiás minociklinszint mintegy 24 órán át fenntartható, azaz 24 órán át fenntartható a terápiás vérszint naponta egyszeri adagolású rendszer alkalmazásával.

A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül. Minden „rész”-megjelölésen tömegrészt értünk, ha más megjelölés nem szerepel. A biológiai hozzáférhetőség a hatóanyagnak az adagolt dózisformából a véráramba jutásának sebessége és a hatóanyag teljes mennyiségének függvénye, és egy abszolút viszony, amely annak mértékét megjelöli.

l.A) összehasonlító példa

Embernek beadunk 1 db, 50 mg minociklin-hidrogén-kloridot tartalmazó tablettát [(Minocin® - Lederle Laboratories), és a minociklin-hidrogén-klorid szérumkoncentráció-szintjét 12 órás időszakon át mérjük. Egy második, 50 mg minociklin-hidrogén-kloridot tartalmazó tablettát (Minocin®) a 12 órás időszak leteltével adunk be az illető személynek, és a minociklin-hidrogén-klorid szérumkoncentráció-szintjét a következő 12 órás időszakban mérjük. Eredményeinket az 5. ábrán mutatjuk be az „l.A) összehasonlító példa” megjelöléssel.

A biológiai hozzáférhetőség ebben az esetben 100%, mivel ezt a mintát tekintjük az összehasonlításnál referenciaként.

A minociklin-hidrogén-klorid szérumkoncentráció az első 12 órás időszakban a maximumot 2 óra után éri el 0,8 mcg/ml értékkel, a második 12 órás időszak alatt a minociklin-hidrogén-klorid szérumkoncentrációjának maximuma a 2. tabletta beadása után 2 órával jelentkezik, értéke 1,3 mcg/ml. A minociklin-hidrogén-klorid plazmaszint-koncentráció nagy tartományban ingadozik, amint az az 5. ábrán látható, ez nem kívánt mellékhatásokat válthat ki, például émelygést és gyomorirritációt.

l.B) példa (QD-IV)

a) 2500 rész minociklin-hidrogén-klorid por (Minocin® - Lederle Laboratories) és 2500 rész mikrokristályos cellulóz (Avicel® PH-101, FMC Corporation) alkalmazásával egy Hobart-keverőben alacsony fordulatszámú keveréssel elegyet készítünk. A porelegyet ezután extrudálható állagig granuláljuk 3000 térfogatrész víz lassú adagolásával és keveréssel. A kapott granulumokat nagy sebességgel 1,0 mm-es lemezeken NIC A S450 extrudáló/gömbösítő készüléken granuláljuk, majd nagy sesbesség mellett gömbökké formáljuk. A nedves gömböket Aeromatic fluid ágyas szárítóban 70 °C hőmérséklettű levegő bevezetésével szárítjuk mintegy 1-7% nedvességtartalom eléréséig, sárga, bevonat nélküli, a hatóanyagot gyorsan felszabadító granulumokat nyerünk, amelyeknek felszíne sima, tetraciklinvegyület-eloszlásuk homogén.

b) Elegyet készítünk 3000 rész minociklin-hidrogénklorid-por (Minocin® - Lederle Laboratories), 1650 rész mikrokristályos cellulóz (Avicel® - PH-101, FMC Corporation) és 350 rész AC-DI-SOL (kroszkarmellóz-nátrium) alkalmazásával Hobart-keverőben alacsony fordulatszám mellett. Ezután a porelegyet 3000 térfogatrész víz lassú hozzáadásával és keveréssel extrudálható állagig granuláljuk. A kapott granulumokat 1,0 mm-es lemezen át NICA S450 extrudáló/gömbösítő készülékben nagy sebességgel extrudáljuk, majd nagy sebességgel gömbösítjük. A nedves gömböket Aeromatic fluid ágyas szárítóban 70 °C hőmérsékletű levegő bevezetésével szárítjuk mintegy 1 -7% nedvességtartalom eléréséig, így bevonattal ellátandó gömb alakú granulumokat nyerünk.

A magul szolgáló szemcséket bevonattal látjuk el, a bevonóoldat hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HCMCP 50, egy pH=5-nél és e felett oldódó pH-fiiggő polimer) és hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC, egy vízoldható, pórusképző, bármely pH mellett oldódó polimer) elegye. Az így kifejlesztett bevonópolimer-rendszerrel (HCMCP 50: HPMC) egy olyan bevont rendszert hozunk létre, amelyben a hatóanyag egy része a gyomor savas közegében (pH=l-3) szabaddá válik, majd a

HU 219 580 Β megmaradt hatóanyag a vékonybél felső szakaszában (pH=4,5-6,5) gyorsan szabaddá válik.

Ennek elérésére egy polimer bevonóelegyet készítünk 10,0 rész hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokió, Japán),

2,5 rész hidroxi-propil-metil-cellulóz, 2,5 rész ásványolaj és 1,67 rész narancsszínezék (Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA, USA) elegyítésével, és az elegynek szerves oldószerben történő oldásával.

A polimer bevonóelegy-oldatot 900 g gömb alakú granulumra permetezzük, kezdetben 7 ml/perc, majd fokozatosan növelve 9 ml/perc sebességgel Uni-Glatt 82/E típusú fluid ágyban, a permetezést addig folytatjuk, míg a fenti granulum tömegére vonatkoztatva 20 tömeg% tömeggyarapodást érünk el. A bemenő levegő hőmérsékletét 54 °C-ra állítjuk be, míg a távozó levegőét 22 és 25 °C közé.

Ily módon olyan pH-érzékeny vegyes polimer bevonatú gömb alakú granulumokat nyerünk, amelyek polimer bevonata alkalmas arra, hogy kevés hatóanyagot a gyomor savas környezetében (pH=l-3) szabaddá tegyen, és gyorsan, lényegében teljesen lebomoljon a hatóanyag további mennyiségét szabaddá téve a vékonybél felső szakaszában (pH=4,5-6,5).

c) 750 rész gyors hatóanyag-felszabadítású granulumot készítünk az a) lépésben leírt módon, és 750 rész vegyes polimer bevonatú, gömb alakú granulumot készítünk a b) lépésben leírt módon, ezeket alacsony nyíróerejű keverőben alacsony fordulatszámon 15 percig elegyítjük, így gömb alakú részecskékből álló gyógyászatikompozíció-elegyet nyerünk.

d) A c) lépés szerinti módon készített elegyet kemény héjú zselatinkapszulákba töltjük, így olyan orális dózisegységformákat készítünk, amelyek össz-minociklintartalma 100 mg, ebből 50 mg minociklin a gyors hatóanyag-felszabadítású granulumokban, további 50 mg minociklin a pH-érzékeny vegyes polimer bevonatú, gömb alakú granulumokban található.

A minociklin-hidrogén-klorid oldódási profilját az U. S. P. XXI. vizsgálati módszere szerint határozzuk meg pH=4,0 és 6,0 értékű pufferolt közegek alkalmazásával. Eredményeinket a 3. és 4. ábrán grafikus formában mutatjuk be.

l.C)példa (QD-V)

Az l.B) példában leírt eljárást ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy a b) lépést a következőképpen módosítjuk.

b) pH-érzékeny polimer bevonóelegyet készítünk 5,94 rész hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokió, Japán), 0,31 rész hidroxi-propil-metil-cellulóz, 1,25 rész ásványolaj és 0,83 rész narancsszínezék (Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA, USA) elegyítésével, és az elegynek szerves oldószerben történő oldásával.

A polimer bevonóelegy-oldatot 900 rész, a bevonattal ellátott, gömb alakú granulumok prekurzorául szolgáló anyagra visszük fel az l.B) összehasonlító példa b) lépésében leírt módon addig, míg a bevonattal ellátott, gömb alakú granulumok prekurzorainak tömegére számított 10 tömeg% tömeggyarapodást elérjük.

így olyan vegyes polimerrel bevont, gömb alakú granulumokat nyerünk, amelyek polimer bevonata alkalmas arra, hogy a hatóanyag egy részét a gyomor savas környezetében (pH=l-3) szabaddá tegye, és a hatóanyag további részét gyorsan és lényegében tökéletesen szabaddá tegye a vékonybél felső szakaszában (pH=4,5-6,5).

c) 750 rész gyors hatóanyag-felszabadítású granulumot készítünk az a) lépésben leírt módon, és 750 rész vegyes polimer bevonatú, gömb alakú granulumot készítünk a b) lépésben leírt módon, ezeket alacsony nyíróerejű keverőben alacsony fordulatszámon 15 percig elegyítjük, így gömb alakú részecskékből álló gyógyászatikompozíció-elegyet nyerünk.

d) A c) lépés szerinti módon készített elegyet kemény héjú zselatinkapszulákba töltjük, így olyan orális dózisegységformákat készítünk, amelyet össz-minociklintartalma 100 mg, ebből 50 mg minociklin a gyors hatóanyag-felszabadítású granulumokban, további 50 mg minociklin a pH-érzékeny vegyes polimer bevonatú, gömb alakú granulumokban található.

A minociklin-hidrogén-klorid oldódási profilját az U. S. P. XXI. vizsgálati módszere szerint határozzuk meg pH=4,0 és 6,0 értékű pufferolt közegek alkalmazáisával. Eredményeinket a 3. és 4. ábrán grafikus formábban mutatjuk be.

7. példa (QD- VI)

Az l.C) példa szerinti eljárást ismételjük meg azzal* az eltéréssel, hogy a b) és c) lépésekben a következő,' módosításokat végezzük.

b) Polimer bevonóelegyet készítünk 8,0 rész hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP-50, ShinEtsu Chemical, Tokió, Japán), 2,0 rész hidroxi-propilmetil-cellulóz, 2,0 rész ásványolaj és 1,30 rész narancsszínezék (Opaspray K-1-2562 Colorcon, Inc., West Point, PA, USA) elegyítésével, és az elegy szerves oldószerben való oldásával.

A vegyes polimer bevonóoldatot 900 tömegrész, a bevonattal ellátott, gömb alakú granulumok prekurzorául szolgáló szárított anyagra visszük fel az 1 .C) összehasonlító példa b) lépésében megadott módon, míg a bevonattal ellátott, gömb alakú granulumoknál a bevonat nélküli granulumok tömegére vonatkoztatott 20 tömeg% tömegnövekedést érünk el.

így olyan pH-érzékeny vegyes polimer bevonatú, gömb alakú granulumokat nyerünk, amelyek polimer bevonata alkalmas arra, hogy a hatóanyag egy részét a gyomor savas környezetében (pH=l-3) szabaddá tegye, és a hatóanyag maradéka a vékonybél felső szakaszában (pH=4,5-6,5) gyorsan és lényegében teljesen lebomoljon.

c) 900 rész gyors hatóanyag-felszabadítású granulumot készítünk az a) lépésben leírt módon, és 600 rész pH-érzékeny vegyes polimer bevonatú, gömb alakú granulumot készítünk a b) lépésben leírt módon, ezeket alacsony nyíróerejű keverőben alacsony fordulatszámon

HU 219 580 Β percig elegyítjük, így gömb alakú részecskékből álló gyógyszerkészítmény-elegyet nyerünk.

d) A c) lépés szerinti módon készített elegyet kemény héjú zselatinkapszulákba töltjük, így olyan orális dózisegységformákat készítünk, amelyek össz-mi- 5 nociklintartalma 100 mg, ebből 60 mg minociklin a gyors hatóanyag-felszabadítású granulumokban, további 40 mg minociklin a pH-érzékeny, vegyes polimer bevonatú, gömb alakú granulumokban található.

A minociklin-hidrogén-klorid oldódási profilját az 10 U. S. P. XXI. vizsgálati módszere szerint határozzuk meg pH=4,0 és 6,0 értékű pufferolt közegek alkalmazásával. Eredményeinket a 3. és 4. ábrán grafikus formában mutatjuk be.

A fenti dózisformákat úgy formáltuk, hogy meghatá- 15 rozzuk a biológiai hozzáférhetőség javítására szolgáló néhány tényező hatását. Ezek leírása az alábbiakban szerepel.

1. A készítmény szemcséi bevonat nélküli részének növelése.

2. Pórusképző szerek bevitele a polimer bevonatba, például a szemcsék bevonása vízoldható és pH-érzékeny polimer elegyével (HPMC/HPMCP 50), és ezen két polimer arányának változtatása.

3. A szemcsék bevonattal való ellátottságának sza- 25 bályozása.

A termék biológiai hozzáférhetőségének növelésére célszerű a második változó alkalmazása, mivel az első változó esetlegesen olyan terméket eredményez, amely hasonló az azonnal felszabaduló termékhez, a harma- 30 dik változó nagyobb változékonyságot hozhat létre a hatóanyag felszabadulásában alacsony bevonási szint alkalmazása miatt.

Az l.B) és l.C) példában és az 1. példában is a fenti változók nyújtotta lehetőségeket használtuk. A készít- 35 ményeket 100 mg dózisúra fejlesztettük ki. Mindegyik készítmény sárga, bevonat nélküli és narancsszínű, bevonattal ellátott szemcsék elegyét tartalmazta. Oldódási profiljukban különböztek pH=4,0-es oldóközegben (1. táblázat és 3. ábra). A pH=6,0-os oldóközegben ha- 40 sonló profilokat mutattak, amint az várható volt, jelezve, hogy a hatóanyag teljes felszabadulása bekövetkezik a pH=6,0-os környezetben (1. táblázat és 4. ábra).

A példák mindegyikében használt sárga, bevonat nélküli, gyors felszabadulású szemcsék minociklin-hid- 45 rogén-kloridot és mikrokristályos cellulózt tartalmaznak. A mikrokristályos cellulóz olyan mátrixként szerepel, amely a minociklinnek a szemcsékből való szabályozott oldódását eredményezi. A narancssárga bevonattal ellátott szemcsék magösszetevője minden példában minociklin-hidrogén-klorid, mikrokristályos cellulóz és kroszkarmellóz-nátrium. Ez utóbbi a bevonattal ellátott szemcsék magjában szétesést elősegítő szerként működik, ezáltal biztosítja, hogy a cellulózmátrix gyorsan szétessen, és a hatóanyag a bevonópolimer oldódása után azonnal szabaddá váljon.

A magszemcsék bevonására olyan oldat szolgál, amely hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP 50), egy pH=5 és ezt meghaladó értékeken oldódó pH-függő polimer, és hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) egy minden pH-körülmények mellett oldódó, vízoldható, pórusképző polimer elegye. így a példákban alkalmazott bevonópolimer-rendszer (HPMCP 50: HPMC) olyan bevonattal ellátott rendszert eredményez, amelyben a hatóanyag egy része a gyomor savas környezetében (pH=l-3) szabaddá válik, míg a maradék hatóanyag a 20 vékonybél felső szakaszában (pH=4,5-6,5) gyorsan felszabadul.

Figyelembe véve ezen prototípusok kettősimpulzus-adagolás szerinti tervezését, az oldódási vizsgálati módszert két pufferolt közegben (pH=4,0 és pH=6,0) célszerű végrehajtani, mivel a pH=4,0-es oldóközeg (0,02 mol/l-es acetátpuffer) megkülönbözteti ezen dózisformák oldódási profiljait, amint az a 3. ábrán látható. Eközben a pH=6,0-os oldóközeg (0,05 mol/l-es foszfátpuffer) a minociklin teljes oldódását biztosítja a vékonybél felső szakaszának pH-ján, amint az a 4. ábráns látható.

Ezeket a prototípusokat (QD-IV, QDV&QDVI; 100 mg-os kapszulák) emberekben értékeltük MINŐ CIN® tabletták (50 mg BID) referenciaként való alkalmazásával a Guy’s Hospitalban (London) kísérleti biológiai hozzáférhetőségi (BA) vizsgálatban. Ezekben a kísérleti biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatokban a prototípusokat egyetlen dózisvizsgálati terv szerint szkríneltük.

A kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy a QD-VI biológiai hozzáférhetősége a referenciához hasonlítva jobb (89%), mint a QD-IV-é (65%) vagy a QD-V-é (80%). Ennek a vizsgálatnak az eredményeit a 2. táblázatban ismertettük, grafikusan az 5. ábrán mutatjuk be. Ezután a QD-VI prototípust multidózisos biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatba vittük. A multidózisos vizsgálat eredményeit a 3. táblázatban ismertetjük.

1. táblázat

Minociklin QD IV, V és VI oldódási adatok pH 4,0 -es és pH 6,0-os pufferben

pH 4,0-es puffer
Idő Perc	% oldott minociklin (átlag±SD, n= 12)
QD-IV	QD V	QD-VI
0	0	0	0
30	39,5+10,3	45,8+4,9	57,7+4,1

HU 219 580 Β

1. táblázat (folytatás)

pH 4,0-es puffer
Idő Perc	% oldott minociklin (átlag±SD, n=12)
QD-IV	QD-V	QD-VI
60	53,2± 12,0	60,0±6,3	73,9±5,5
90	65,5±11,7	79,1 ±6,8	83,2±5,2
120	78,2± 10,4	89,5 ±4,6	90,5±5,0
pH 6,0-os puffer
Idő	% oldott minociklin (átlag±SD, n= 12)
Perc	QD-IV	QD-V	QD-VI
0	0	0	0
30	74,3±6,3	80,3 ±3,2	76,7±5,9
60	95,8±5,9	102,4±2,7	96,6±5,1
90	99,9±5,2	104,2±2,3	103,3±2,3
120	102,3 ±4,2	104,5±2,4	105,4± 1,8

2. táblázat

In vivő összegzett eredmények QD-IV, QD-V QD-VI prototípusokban (100 mg-os kapszulák)

Egyetlen dózis vizsgálatának adatai

	Tmax (óra)	Cmax (mcg/ml)	Biológiai hozzáférhetőség AUC (4) (%)
MINOCIN® tabletta	2,0	0,9	100
(50 mg, BID)	(14,3)*	(1,3)*
QD-IV (100 mg, QD)	2,8	1,2	62
QD-V (100 mg, QD)	3,1	1,3	80
QD-VI (100 mg, QD)	2,7	1,5	89

* A zárójelben megadott értekek a második dózis adatai.

Az összegezett eredmények az 5. ábrán láthatók grafikusan ábrázolva.

3. táblázat

MINOCIKLIN QD-6 multidózis adatai Összefoglaló táblázat napos (éhezés) és 7 napos (táplálás) adatok összehasonlítása

	MINOCIN tabletta (50 mg, BID)	QD-6 (100 mg-os kapszulák)
6 nap, éhezés	7 nap, táplálás	6 nap, éhezés	7 nap, táplálás
Cmax (mcg/ml)	1,88 (0,29)**	1,79 (0,29)	1,89 (0,48)	2,00 (0,32)
Tmax (óra)	1,60 (0,66)	1,96(1,00)	2,56(1,11)	4,58 (1,64)
AUC (mcg-óra/ml)	30,83 (5,68)	27,90 (5,37)	26,07 (7,01)	26,12 (5,24)
Relatív biológiai hozzáférhetőség
QD-6/ref. (éhezés)*	-	-	84,6	-
QD-6/ref. (táplálás)*	-	-	-	93,6

HU 219 580 Β

3. táblázat (folytatás)

	MINOCIN tabletta (50 mg, BID)	QD-6 (100 mg-os kapszulák)
6 nap, éhezés	7 nap, táplálás	6 nap, éhezés	7 nap, táplálás
% Biológiai hozzáférhetőség
Táplálék hatása
Táplálás/éhezés	-	90,6	-	100,08

* QD-VI százalékos relatív biológiai hozzáférhetősége a referenciára vonatkoztatva, AUC (QD-VI)

-χ 100 számítás alapján megadva.

AUC (Ref) ** A zárójelben szereplő értékek az SD-értékek.

Az l.B), l.C) és 1. példák (3. és 4. ábra) a vegyes polimerrel bevont, gömb alakú granulumok szelektív szabaddá válási jellemzőit mutatják.

Az 1. példából az látható, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmények és orális dózisegységek a minociklin szabályozott szabaddá válását a korábbinál hosszabb időtartamon át képesek fenntartani, így képesek arra, hogy viszonylag egyenletes, legalább a minimális terápiás minociklinvérkoncentráció-szintet tartsanak fenn mintegy 24 órán át, naponta egyszeri adagolási mód mellett.

Az l.A) összehasonlító példa eredményeiből látható, hogy a szokásos minociklin-dózisformák a minociklin egyenletlen felszabadulási sebességét és a vérminociklinszint nagy ingadozását eredményezik.

Az 1. példából látható még az is, hogy a tartós, szabályozott felszabadulási jellemzők megmaradnak éhező betegben is, ezáltal elkerülhető annak szükségessége, hogy a betegnek a terápiás hatás elérése érdekében rendszeresen étkeznie kelljen.

Az. l.A) összehasonlító példából az 1. példával való összehasonlítás során látható, hogy a találmány szerinti termékek viszonylag kis dózisával viszonylag egyenletes, terápiásán hatásos minociklinkoncentráció-szintek érhetők el.

Az 1. példát az l.B) és l.C) összehasonlító példákkal összevetve látható, hogy ha a gyorsan felszabaduló szemcsék dominálnak, a találmány szerinti orális dózisegységformák biológiailag jobban hozzáférhetők, és kevésbé következik be a biológiai hozzáférhetőség csökkenése étkezést követően.

A leírásban említett minden szabadalmat és közleményt, valamint az említett módszereket referenciaként építjük be leírásunkba.

Szakember számára a találmány számos variációja nyilvánvaló. Például a külön adagolt egységek különböző orális dózisegységformák lehetnek, köztük hatóanyaggal bevont szemcsék, és a gyors hatóanyag-felszabadítású és a lassú, késleltetett hatóanyag-felszabadítású szemcsék aránya akár 80:20 tömegrész is lehet. Minden ilyen módosítás a találmány oltalmi körébe tartozik.

Claims (13)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sója terápiásán hatékony vérkoncentráció-szintjének mintegy 24 óra időtartamon át való biztosítására, amely készítmény 51-80 tömeg% gyors hatóanyag-felszabadítású granulumokból álló (A) komponenst és 20-49 tömeg% bevonattal ellátott, gömb formájú granulumokból álló (B) komponenst tartalmaz, ahol az (A) komponens legalább egy hatásos mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és antibakteriális szempontból hatékony mennyiségű 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklint vagy nem toxikus savaddíciós sóját tartalmazza a fenti tetraciklinnek vagy fenti sójának 3,9 vagy ez alatti pHjú közegben való lényegében teljes szabaddá tételére alkalmas formában, és a (B) komponens legalább egy hatásos mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és a 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sója antibakteriális szempontból hatékony mennyiségét tartalmazza gömb formájú, legalább két polimer elegyéből álló, lényegében egyenletes bevonattal ellátott granulumokban vagy granulumokon, ahol a bevonatot alkotó polimerek egyikének oldhatósága pH-tól független, vízben gyorsan lebomló, a másik pH-érzékeny, és mintegy 4,5-6,5 pHtartományban lebomló polimer; és ezek a bevonattal ellátott gömb formájú granulumok a fenti tetraciklinnek vagy fenti sójának egy részét mintegy 1,0-3,0 pHtartományban szabaddá váló, maradék részét mintegy 4,5-6,5 pH-tartományban gyorsan felszabaduló formában tartalmazzák.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely az (A) és (B) komponensek együttesen 100 tömeg% mennyiségére vonatkoztatva mintegy 55-70 tömeg% (A) gyors felszabadulású granulumot és mintegy 30-45 tömeg% (B) bevonattal ellátott granulumot tartalmaz.

   HU 219 580 Β
3. 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely az (A) és (B) komponensek együttesen 100 tömeg% mennyiségére vonatkoztatva mintegy 60 tömeg% (A) gyors felszabadulású granulumot és mintegy 40 tömeg% (B) bevonattal ellátott granulumot tartalmaz.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely (A) komponensében a 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklint vagy nem toxikus savaddíciós sóját mintegy 10-70 tömeg% mennyiségben tartalmazza, és emellett a fenti tetraciklin vagy fenti sója és a hordozóanyag együttesen 100 tömeg% mennyiségére vonatkoztatva mintegy 90-30 tömeg% mennyiségben legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagot tartalmaz.
5. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sója és a hordozóanyag együttesen 100 tömeg% mennyiségére vonatkoztatva mintegy 50 tömeg% fenti tetraciklint vagy fenti sóját és mintegy 50 tömeg% gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely a (B) komponensben a 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sója és a hordozóanyag együttesen 100 tömeg% mennyiségére vonatkoztatva mintegy 10-80 tömeg% fenti tetraciklint vagy fenti sóját és mintegy 90-20 tömeg% mennyiségben legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz, és a fenti tetraciklin vagy fenti sója és a hordozóanyag együttesen 100 tömeg% mennyiségére vonatkoztatva mintegy

   5- 35 tömeg% vegyes polimer bevonatot tartalmaz.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely mintegy 25-400 mg 7-dimetil-amino-6-dezoxi6- demetil-tetraciklint vagy nem toxikus savaddíciós sóját tartalmazza dózisegységenként.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely az (A) komponensben hordozóanyagként mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
9. 9. A 8. igénypont szerint gyógyszerkészítmény, amely a (B) komponensben hordozóanyagként mikrokristályos cellulóz és kroszkarmellóz-nátrium kombinációját tartalmazza.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelynek (B) komponense granulumainak vegyes polimer bevonóelegye hidroxi-propil-metil-cellulóz és hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát polimerekből áll önmagában vagy lágyítóval, színezékkel vagy pigmenttel továbbkombináltan, és az elegyből képzett bevonat vízben részlegesen és mintegy 4,5-6,5 pH-tartományú közegben lényegében tökéletesen oldódik.
11. 11. Eljárás nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (I) egy gyors hatóanyag-felszabadítású (A) komponens formálunk (i) legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag hatásos mennyiségének és 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sója antibakteriálisan hatékony mennyiségének elegyítésével;

    (ii) a kapott elegyet granulálófolyadék jelenlétében granuláljuk;

    (iii) a granulátumot extrudáljuk;

    (iv) a kapott extrudátumot gyors hatóanyag-felszabadítású granulumokká gömbösítjük; és (v) a kapott gyors hatóanyag-felszabadítású granulumokat szárítjuk;

    (II) egy késleltetett hatóanyag-felszabadítású (B) komponenst formálunk oly módon, hogy (i) legalább egy gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, amely lehet a fenti (I) (i) lépésben alkalmazottal azonos vagy attól eltérő, és 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-demetil-tetraciklin vagy nem toxikus savaddíciós sója antibakteriálisan hatékony mennyiségét elegyítjük;

    (ii) a kapott elegyet granulálófolyadék jelenlétében granuláljuk;

    (iii) a kapott granulátumot extrudáljuk;

    (iv) a kapott extrudátumot gömbösítjük;

    (v) a kapott gömb alakú granulátumot szárítjuk; majd (vi) a kapott szárított, gömb alakú granulátumot lényegében egyenletes bevonattal látjuk el, amely bevonat legalább két polimer elegyéből tevődik össze, a komponensek egyike pH-ra nem érzékeny, vízben gyorsan lebomló, a másik pH-érzékeny, mintegy 4,5 és 6,5 közötti pH-tartományban bomló; és (III) a fenti összetevőkből szabályozott hatóanyaga felszabadítású orális dózisegység formájú gyógyszerkészítményt formálunk egy kemény vagy lágy héjú kapszulának a fenti készítménnyel való legalább részleges megtöltésével az (I) lépés szerint előállított gyors hatóanyagfelszabadítású (A) komponenst mintegy 51-80 tömeg%, a (II) lépés szerint előállított késleltetett hatóanyag-felszabadítású (B) komponenst mintegy 20-49 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk, és a kapszulákat kívánt esetben lezárjuk.
12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapszulákat mintegy 55-70 tömeg% az (I) lépés szerint előállított gyors hatóanyag-felszabadítású (A) komponenssel és mintegy 30-45 tömeg% a (II) lépés szerint előállított késleltetett hatóanyag-felszabadítású (B) komponenssel töltjük az (A) és (B) komponens elegyének 100 tömeg% mennyiségére vonatkoztatva.
13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapszulákat mintegy 60 tömeg% az (I) lépés szerint gyors hatóanyag-felszabadítású (A) komponenssel előállított és mintegy 40 tömeg%, a (II) lépés szerint előállított késleltetett hatóanyag-felszabadítású (B) komponenssel töltjük az (A) és (B) komponens elegyének 100 tömeg% mennyiségére vonatkoztatva.