CN116554190A - 一种香柑醇的合成方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种香柑醇的合成方法及应用，包括以下步骤：(1)以间苯三酚为原料，通过选择性醚化反应合成5‑甲氧基‑1,3‑苯二酚，(2)采用Pechmann缩合反应成制备5‑甲氧基‑7‑羟基香豆素，(3)经醚化反应得到5‑甲氧基‑7‑烯丙氧基香豆素，(4)通过Claisen重排反应制得5‑甲氧基‑6‑烯丙基‑7‑羟基香豆素，(5)通过氧化成环反应合成5‑甲氧基补骨脂素，(6)通过去甲基化反应合成天然化合物香柑醇。本申请的合成工艺简单，原料廉价，产物分离纯化简单，产率高于65％，纯度99％以上，可大规模生产；同时香柑醇表现出优越的抗氧化活性，抗氧化性能优于相应的香豆素和苯并呋喃，具有潜在应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种香柑醇的合成方法及应用。
背景技术
香柑醇(Bergaptol)又名5-羟基补骨脂素，是呋喃香豆素类天然化合物，广泛存在于羌活、柠檬、佛手柑等天然植物中，显示出重要的抗菌、抗炎、抗肿瘤等多种生物药理活性。另外，将香柑醇添加至卷烟中，抽吸时显露优雅的豆香香韵，能显著提升卷烟内在品质；同时，香豆素和苯并呋喃均为天然结构骨架，其衍生物具有抗氧化活性，酚羟基也是一种抗氧化活性官能团，所以集香豆素、苯并呋喃和酚羟基于一体的香柑醇，具有更高的抗氧化活性及应用价值。
但其合成方法报道较少，导致香柑醇的价格昂贵，限制了其在卷烟和药品中的应用。
因此，开发新的香柑醇合成方法并开展抗氧化方面的应用研究显得尤为重要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种香柑醇的合成方法及应用，该合成方法以廉价间苯三酚为原料，通过醚化、Pechmann缩合、醚化、Claisen重排、氧化成环、去甲基化等6步反应合成生成香柑醇，该合成路线操作简单、产率高、易规模化生产。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种香柑醇的合成方法，包括以下步骤：(1)以间苯三酚为原料，通过选择性醚化反应合成5-甲氧基-1,3-苯二酚，(2)采用Pechmann缩合反应成制备5-甲氧基-7-羟基香豆素，(3)经醚化反应得到5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素，(4)通过Claisen重排反应制得5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素，(5)通过氧化成环反应合成5-甲氧基补骨脂素，(6)通过去甲基化反应合成天然化合物香柑醇；
反应式如下：
优选地，具体包括以下步骤：
(1)5-甲氧基-1,3-苯二酚的制备：在圆底烧瓶中，加入间苯三酚、溶剂和催化剂，于冰浴中冷至0-5℃，向体系内加入碘甲烷，继续搅拌0.5～2h，之后室温反应8～12h，反应结束后过滤，以乙酸乙酯洗涤固体，合并有机相，减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到5-甲氧基-1,3-苯二酚；
(2)5-甲氧基-7-羟基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入浓H2SO4，于低温反应器中冷却至0～-25℃，然后在搅拌条件下，将5-甲氧基-1,3-苯二酚和苹果酸混合固体缓慢加入浓H2SO4中，5-甲氧基-1,3-苯二酚和苹果酸加入后，在低温条件下继续搅拌0.5～2h，后升至室温反应12～30h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，粗产物以硅胶柱层析分离，得到5-甲氧基-7-羟基香豆素；
(3)5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入有机溶剂、5-甲氧基-7-羟基香豆素和催化剂，在搅拌条件下，将含有烯丙基溴的有机溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加结束后，加热回流5～12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加蒸馏水搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素；
(4)5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素和有机碱，加热回流2～6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以硅胶柱层析分离，得到5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素；
(5)5-甲氧基补骨脂素(5)的制备：在圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素、氧化剂和溶剂，室温反应12～24h，反应结束后，加入无机酸继续搅拌0.5～2h，将反应混合物倾入冰水中，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到5-甲氧基补骨脂素。
(6)香柑醇的制备：在圆底烧瓶中，加入5-甲氧基补骨脂素和溶剂，于低温反应器中冷至0～-20℃，在氮气保护下，将含有BBr3的有机溶剂逐滴加入烧瓶中，然后在室温下搅拌6～10h，反应结束后，在0～5℃条件下，缓慢滴加水淬灭反应，析出白色固体，减压蒸除有机溶剂，过滤、水洗、干燥，固体采用丙酮溶解，过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，粗产物以95％乙醇重结晶，得到目标天然化合物香柑醇。
优选地，步骤(1)中，溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；间苯三酚、碘甲烷和催化剂的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.2)。
优选地，步骤(2)中，浓H2SO4质量分数为70％～98％；5-甲氧基-1,3-苯二酚和苹果酸的摩尔比为1：(1～1.3)。
优选地，步骤(3)中，有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；5-甲氧基-7-羟基香豆素、催化剂和烯丙基溴的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.3)。
优选地，步骤(4)中，有机碱为三乙胺、N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺中的一种；有机碱既为溶剂，又为催化剂。
优选地，步骤(5)中，氧化剂为四氧化锇、高碘酸钾或高氯酸钾中的一种或几种；溶剂为甲醇、乙醇或蒸馏水中的一种或几种；无机酸为98％ H2SO4、37％HCl或85％ H3PO4中的一种。
优选地，步骤(6)中，有机溶剂为无水二氯甲烷或无水三氯甲烷中的一种；5-甲氧基补骨脂素和BBr3的摩尔比为1：(1～2)。
一种香柑醇的合成方法制备得到的香柑醇。
一种香柑醇的合成方法制备得到的香柑醇在清除自由基中的应用。
本发明上述技术方案，具有如下有益效果：
本申请的香柑醇的合成方法，其工艺简单，所用原料廉价易得，产物分离纯化简单，产率均高于65％，最后香柑醇纯度达到99％以上，能够进行大规模生产。
同时，将香柑醇分别添加至ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基乙醇溶液中，能够很好的清除ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基，表现出优越的抗氧化活性，其抗氧化性能优于相应的香豆素和苯并呋喃，具有潜在应用价值。
附图说明
被结合在说明书中并构成说明书的一部分的附图示出了本发明的实施例，并且连同其说明一起用于解释本发明的原理。
图1为香柑醇的核磁共振氢谱图；
图2为香柑醇的核磁共振碳谱图；
图3为香柑醇的质谱图。
具体实施方式
现在将参照附图来详细描述本发明的各种示例性实施例。应注意到：除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本发明的范围。
一种香柑醇的合成方法，包括以下步骤：(1)以间苯三酚为原料，通过选择性醚化反应合成5-甲氧基-1,3-苯二酚，(2)采用Pechmann缩合反应成制备5-甲氧基-7-羟基香豆素，(3)经醚化反应得到5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素，(4)通过Claisen重排反应制得5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素，(5)通过氧化成环反应合成5-甲氧基补骨脂素，(6)通过去甲基化反应合成天然化合物香柑醇；
反应式如下：
其中，式(1)为5-甲氧基-1,3-苯二酚，式(2)为5-甲氧基-7-羟基香豆素，式(3)为5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素，式(4)为5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素，式(5)为5-甲氧基补骨脂素，式(6)为香柑醇。
一种香柑醇在清除自由基中的应用。
对本申请得到的香柑醇开展抗氧化性能测试，具体方法如下：
香柑醇溶于乙醇中形成乙醇溶液，再分别添加至2,2′-偶氮-双-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐自由基(ABTS·)、二苯苦味酰肼自由基(DPPH·)和2,6-二叔丁基-(3,5-二叔丁基-4-氧代-2,5-环己二烯)-对-甲苯氧自由基(galvinoxyl·)乙醇溶液中，之后在最大吸收波长(734nm、517nm和428nm)处，测定ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基浓度随时间的变化曲线，进而求得香柑醇的自由基清除率。
香柑醇在ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基乙醇溶液中的浓度分别为5μmol/L、10μmol/L和50μmol/L，香柑醇与ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基反应时间为30min。
以下以实施例详细说明：
实施例1
一种香柑醇的合成方法，包括以下步骤：
(1)5-甲氧基-1,3-苯二酚(1)的制备：在250mL的圆底烧瓶中，加入间苯三酚(12.60g，100mmol)、丙酮(150mL)和碳酸钾(13.80g)，于冰浴中冷至5℃，向体系内加入14.20g碘甲烷，滴加结束后，室温反应12h，反应结束后过滤，以40mL乙酸乙酯洗涤碳酸钾2次，合并有机相，干燥后减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到10.20g白色5-甲氧基-1,3-苯二酚，产率72.86％。
(2)5-甲氧基-7-羟基香豆素(2)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入60mL H2SO4(98％)，于低温反应器中冷至-20℃以下，在搅拌条件下，将5-甲氧基-1,3-苯二酚(7.00g，50mmol)和苹果酸(7.40g,55mmol)混合固体缓慢加入浓H2SO4中，保持反应温度-20℃。反应物加入后，在-20℃下继续搅拌1h，后升至室温反应24h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到6.63g白色片状5-甲氧基-7-羟基香豆素，产率69.06％。
(3)5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素(3)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入丙酮(70mL)、5-甲氧基-7-羟基香豆素(5.76g，30mmol)和碳酸钾(4.14g，30mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(4.02g，33mmol)的丙酮溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流10h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到5.87g白色5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素，产率84.34％。
(4)5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(4)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素(4.64g，20mmol)和N,N-二乙基苯胺(50mL)，加热回流4h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到3.21g白色5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素，产率69.18％。
(5)5-甲氧基补骨脂素(5)的制备：在50mL的圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(2.32g，10mmol)、四氧化锇(0.25g，1mmol)、高碘酸钾(1.00g)、甲醇(20mL)和蒸馏水(10mL)，室温反应20h，反应结束后，加入85％ H3PO4(8mL)继续搅拌1h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到1.58g白色粒状5-甲氧基补骨脂素，产率73.15％。
(6)香柑醇(6)的制备：在100mL圆底烧瓶中，加入5-甲氧基补骨脂素(1.08g，5mmol)和无水二氯甲烷(20mL)，于低温反应器中冷至-20℃以下，在氮气保护下，将10mL含有BBr3(10mmol)的无水二氯甲烷逐滴加入烧瓶中，然后在室温下搅拌10h。反应结束后，在冰浴下，缓慢滴加20mL水淬灭反应，析出白色固体，减压蒸除有机溶剂，过滤、水洗、干燥，固体采用丙酮溶解，过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，粗产物以95％乙醇重结晶，得到0.93g目标化合物香柑醇，产率92.08％。
实施例2
一种香柑醇的合成方法，包括以下步骤：
(1)5-甲氧基-1,3-苯二酚(1)的制备：在250mL的圆底烧瓶中，加入间苯三酚(12.60g，100mmol)、二氯甲烷(150mL)和碳酸钠(11.66g)，于冰浴中冷至5℃，向体系内加入14.20g碘甲烷，滴加结束后，室温反应10h，反应结束后过滤，以40mL乙酸乙酯洗涤碳酸钾2次，合并有机相，干燥后减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到8.54g白色5-甲氧基-1,3-苯二酚，产率61.00％。
(2)5-甲氧基-7-羟基香豆素(2)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入60mL H2SO4(90％)，于低温反应器中冷至-15℃以下，在搅拌条件下，将5-甲氧基-1,3-苯二酚(7.00g，50mmol)和苹果酸(8.04g,60mmol)混合固体缓慢加入浓H2SO4中，保持反应温度-15℃。反应物加入后，在-15℃下继续搅拌2h，后升至室温反应30h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到6.22g白色片状5-甲氧基-7-羟基香豆素，产率64.79％。
(3)5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素(3)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(70mL)、5-甲氧基-7-羟基香豆素(5.76g，30mmol)和碳酸钠(3.50g，33mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(4.02g，33mmol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流10h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到4.98g白色5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素，产率71.55％。
(4)5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(4)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素(4.64g，20mmol)和三乙胺(50mL)，加热回流6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到1.56g白色5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素，产率33.62％。
(5)5-甲氧基补骨脂素(5)的制备：在50mL的圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(2.32g，10mmol)、四氧化锇(0.25g，1mmol)、高氯酸钾(1.00g)、甲醇(20mL)和蒸馏水(10mL)，室温反应20h，反应结束后，加入37％ HCl(8mL)继续搅拌1h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到1.12g白色粒状5-甲氧基补骨脂素，产率51.85％。
(6)香柑醇(6)的制备：在100mL圆底烧瓶中，加入5-甲氧基补骨脂素(1.08g，5mmol)和无水三氯甲烷(20mL)，于低温反应器中冷至-10℃以下，在氮气保护下，将10mL含有BBr3(8mmol)的无水三氯甲烷逐滴加入烧瓶中，然后在室温下搅拌10h。反应结束后，在冰浴下，缓慢滴加20mL水淬灭反应，析出白色固体，减压蒸除有机溶剂，过滤、水洗、干燥，固体采用丙酮溶解，过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，粗产物以95％乙醇重结晶，得到0.91g目标化合物香柑醇，产率90.10％。
实施例3
一种香柑醇的合成方法，包括以下步骤：
(1)5-甲氧基-1,3-苯二酚(1)的制备：在250mL的圆底烧瓶中，加入间苯三酚(12.60g，100mmol)、三氯甲烷(150mL)和氢氧化钾(6.11g)，于冰浴中冷至5℃，向体系内加入14.20g碘甲烷，滴加结束后，室温反应10h，反应结束后过滤，以40mL乙酸乙酯洗涤碳酸钾2次，合并有机相，干燥后减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到7.63g白色5-甲氧基-1,3-苯二酚，产率54.50％。
(2)5-甲氧基-7-羟基香豆素(2)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入60mL H2SO4(80％)，于低温反应器中冷至-10℃以下，在搅拌条件下，将5-甲氧基-1,3-苯二酚(7.00g，50mmol)和苹果酸(7.40g,55mmol)混合固体缓慢加入浓H2SO4中，保持反应温度-10℃。反应物加入后，在-10℃下继续搅拌0.5h，后升至室温反应20h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到6.09g白色片状5-甲氧基-7-羟基香豆素，产率63.44％。
(3)5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素(3)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入三氯甲烷(70mL)、5-甲氧基-7-羟基香豆素(5.76g，30mmol)和氢氧化钾(1.85g，33mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(4.02g，33mmol)的三氯甲烷溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流12h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到5.46g白色5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素，产率78.45％。
(4)5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(4)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素(4.64g，20mmol)和N,N-二甲基苯胺(50mL)，加热回流5h，反应结束后，减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到2.77g白色5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素，产率59.70％。
(5)5-甲氧基补骨脂素(5)的制备：在50mL的圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素(2.32g，10mmol)、四氧化锇(0.25g，1mmol)、高碘酸钾(1.00g)、乙醇(20mL)和蒸馏水(10mL)，室温反应24h，反应结束后，加入98％ H2SO4(8mL)继续搅拌2h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到1.42g白色粒状5-甲氧基补骨脂素，产率65.74％。
(6)香柑醇(6)的制备：在100mL圆底烧瓶中，加入5-甲氧基补骨脂素(1.08g，5mmol)和无水二氯甲烷(20mL)，于低温反应器中冷至-10℃以下，在氮气保护下，将10mL含有BBr3(5mmol)的无水二氯甲烷逐滴加入烧瓶中，然后在室温下搅拌8h。反应结束后，在冰浴下，缓慢滴加20mL水淬灭反应，析出白色固体，减压蒸除有机溶剂，过滤、水洗、干燥，固体采用丙酮溶解，过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，粗产物以95％乙醇重结晶，得到0.86g目标化合物香柑醇，产率85.15％。
化合物的结构表征数据：
香柑醇：1H NMR(600MHz),δ:11.29(s,1H),8.24(d,J＝9.6Hz,1H),7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(dd,J＝1.2Hz,2.4Hz,1H),7.14(s,1H),6.25(d,J＝9.6Hz,1H)；13C NMR(151MHz,),δ:160.92,157.51,153.13,148.35,145.45,140.27,112.96,111.42,105.19,104.20,91.48.HRMS m/z calcd for C11H6O4[M+H]+203.0339,found 203.0345。
抗氧化性能测试
(1)清除ABTS·自由基性能测试：
首先配制溶液：称取5.0mg ABTS和1.5mg K2S2O8加入2mL的容量瓶中，加蒸馏水定容后，在室温暗处放置24h，颜色变为深蓝。之后转移至100mL的容量瓶中，以无水乙醇定容，并在30℃恒温水浴中放置30min，得到ABTS·乙醇溶液。该溶液在734nm的吸光度值最大，为1.072，在该波长下ABTS·的摩尔消光系数为1.6×104L/(mol·cm)。
化合物淬灭ABTS·自由基的操作如下：移取1.9mL的ABTS·自由基乙醇溶液和0.1mL浓度为0.1mmol/L香柑醇乙醇溶液加入试管中，香柑醇终浓度为5μmol/L的测试液，迅速混匀，并记录在30min内最大吸收波长处吸光度值(A)随时间的衰减曲线，通过朗伯比尔定律求得ABTS·自由基初始时刻和最终时刻的浓度，通过浓度变化求得香柑醇对ABTS·清除率。
(2)清除DPPH·自由基性能测试：
首先配制溶液：称取4.0mg DPPH，加入20mL烧杯中，以少量无水乙醇溶解，之后转移至100mL的容量瓶中，以无水乙醇定容，得到DPPH·乙醇溶液，该溶液最大吸收波长在517nm处，吸光度值约为1.107，在该波长下的摩尔消光系数为4.09×103L/(mol·cm)。
化合物淬灭DPPH·的操作方法与化合物淬灭ABTS·一致：移取1.9mL的DPPH·乙醇溶液和0.1mL浓度为0.2mmol/L香柑醇乙醇溶液加入试管中，使香柑醇终浓度为10μmol/L，迅速混匀，并记录30min内最大吸收波长处吸光度值(A)随时间的衰减曲线，通过朗伯比尔定律求得DPPH·自由基初始时刻和最终时刻的浓度，通过浓度变化求得香柑醇对DPPH·清除率。
(3)清除galvinoxyl·自由基性能测试：
首先配制溶液：称取1.0mg galvinoxyl，加入20mL烧杯中，用少量无水乙醇溶解，之后转移至100mL的容量瓶中，以无水乙醇定容，得到galvinoxyl·自由基乙醇溶液，该溶液在428nm吸光度值最大，约为1.523，在该波长下的摩尔消光系数为1.4×105L/(mol·cm)。
化合物淬灭galvinoxyl·自由基的操作方法与化合物淬灭ABTS·一致：移取1.9mL的galvinoxyl·自由基乙醇溶液和0.1mL浓度为1mmol/L香柑醇乙醇溶液加入试管中，使香柑醇终浓度为50μmol/L，迅速混匀，并记录30min内最大吸收波长处吸光度值(A)随时间的衰减曲线，通过朗伯比尔定律求得galvinoxyl·自由基初始时刻和最终时刻的浓度，通过浓度变化求得香柑醇对galvinoxyl·清除率。
表1化合物对ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基清除率
注：3种化合物在清除ABTS·自由基性能测试体系中的浓度为5μmol/L；3种化合物在清除DPPH·自由基性能测试体系中的浓度为10μmol/L；3种化合物在清除galvinoxyl·自由基性能测试体系中的浓度为50μmol/L。
由表1可知：香柑醇对ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基清除率分别为92.12％、78.76％和58.37％，能够很好的清除ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基，且自由基清除率高于相应的香豆素和苯并呋喃，表现出优越的抗氧化活性，具有潜在应用价值。
虽然本发明已以实施例公开如上，然其并非用于限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种不同的选择和修改，因此本发明的保护范围由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.一种香柑醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以间苯三酚为原料，通过选择性醚化反应合成5-甲氧基-1,3-苯二酚，(2)采用Pechmann缩合反应成制备5-甲氧基-7-羟基香豆素，(3)经醚化反应得到5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素，(4)通过Claisen重排反应制得5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素，(5)通过氧化成环反应合成5-甲氧基补骨脂素，(6)通过去甲基化反应合成天然化合物香柑醇；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的香柑醇的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)5-甲氧基-1,3-苯二酚的制备：在圆底烧瓶中，加入间苯三酚、溶剂和催化剂，于冰浴中冷至0-5℃，向体系内加入碘甲烷，继续搅拌0.5～2h，之后室温反应8～12h，反应结束后过滤，以乙酸乙酯洗涤固体，合并有机相，减压蒸除溶剂，粗产物以硅胶柱层析分离，得到5-甲氧基-1,3-苯二酚；
(2)5-甲氧基-7-羟基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入浓H2SO4，于低温反应器中冷却至0～-25℃，然后在搅拌条件下，将5-甲氧基-1,3-苯二酚和苹果酸混合固体缓慢加入浓H2SO4中，5-甲氧基-1,3-苯二酚和苹果酸加入后，在低温条件下继续搅拌0.5～2h，后升至室温反应12～30h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，粗产物以硅胶柱层析分离，得到5-甲氧基-7-羟基香豆素；
(3)5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入有机溶剂、5-甲氧基-7-羟基香豆素和催化剂，在搅拌条件下，将含有烯丙基溴的有机溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加结束后，加热回流5～12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加蒸馏水搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素；
(4)5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-7-烯丙氧基香豆素和有机碱，加热回流2～6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以硅胶柱层析分离，得到的5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素；
(5)5-甲氧基补骨脂素的制备：在圆底烧瓶中，加入5-甲氧基-6-烯丙基-7-羟基香豆素、氧化剂和溶剂，室温反应12～24h，反应结束后，加入无机酸继续搅拌0.5～2h，将反应混合物倾入冰水中，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到5-甲氧基补骨脂素；
(6)香柑醇的制备：在圆底烧瓶中，加入5-甲氧基补骨脂素和溶剂，于低温反应器中冷至0～-20℃，在氮气保护下，将含有BBr3的有机溶剂逐滴加入烧瓶中，然后在室温下搅拌6～10h，反应结束后，在0～5℃条件下，缓慢滴加水淬灭反应，析出白色固体，减压蒸除有机溶剂，过滤、水洗、干燥，固体采用丙酮溶解，过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，粗产物以95％乙醇重结晶，得到目标天然化合物香柑醇。
3.根据权利要求2所述的香柑醇的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；间苯三酚、碘甲烷和催化剂的摩尔比为1：(1～1.1)：(1～1.2)。
4.根据权利要求2所述的香柑醇的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，浓H2SO4质量分数为70％～98％；5-甲氧基-1,3-苯二酚和苹果酸的摩尔比为1：(1～1.3)。
5.根据权利要求2所述的香柑醇的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；5-甲氧基-7-羟基香豆素、催化剂和烯丙基溴的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.3)。
6.根据权利要求2所述的香柑醇的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，有机碱为三乙胺、N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺中的一种；有机碱既为溶剂，又为催化剂。
7.根据权利要求2所述的香柑醇的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，氧化剂为四氧化锇、高碘酸钾或高氯酸钾中的一种或几种；溶剂为甲醇、乙醇或蒸馏水中的一种或几种；无机酸为98％H2SO4、37％HCl或85％H3PO4中的一种。
8.根据权利要求2所述的香柑醇的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，有机溶剂为无水二氯甲烷或无水三氯甲烷中的一种；5-甲氧基补骨脂素和BBr3的摩尔比为1：(1～2)。
9.一种根据权利要求1-8任一所述的香柑醇的合成方法制备得到的香柑醇。
10.一种根据权利要求1-8任一所述的香柑醇的合成方法制备得到的香柑醇在清除自由基中的应用。
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