CN116574109A - 一种8-羟基补骨脂素的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种8‑羟基补骨脂素的制备方法及应用，包括以下步骤：(1)以间苯二酚和苹果酸为原料，通过Pechmann缩合反应成合成7‑羟基香豆素，(2)采用酯化反应生成7‑乙酰氧基香豆素，(3)经Fries重排反应制得7‑羟基‑8‑乙酰基香豆素，(4)通过醚化反应合成7‑烯丙氧基‑8‑乙酰基香豆素，(5)采用Claisen重排反应制得6‑烯丙基‑7‑羟基‑8‑乙酰基香豆素，(6)通过环化反应合成8‑乙酰基补骨脂素，(7)氧化反应合成8‑羟基补骨脂素。本申请合成工艺简单，原料廉价易得，产物分离纯化简单，产率高于48％，8‑羟基补骨脂素纯度达到99％，可大规模生产；同时8‑羟基补骨脂素表现出优越的抗氧化活性，其抗氧化性能优于相应的香豆素和苯并呋喃，具有潜在应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种8-羟基补骨脂素的制备方法及应用。
背景技术
8-羟基补骨脂素(Xanthotoxin)又名8-羟基补骨脂素，是一个具有强光敏性的呋喃香豆素类天然化合物，广泛存在于如北沙参、白芷、前胡、姜活等天然植物中，显示出重要的抗肿瘤、舒张血管、抗炎、抗心律失常及抗胆碱酯酶等多种生物药理活性；另外，将8-羟基补骨脂素添加至卷烟中，抽吸时显露优雅的豆香香韵，能显著提升卷烟内在品质；同时，香豆素和苯并呋喃均为天然结构骨架，其衍生物具有抗氧化活性，酚羟基也是一种抗氧化活性官能团，所以集香豆素、苯并呋喃和酚羟基于一体的8-羟基补骨脂素，具有更高的抗氧化活性及应用价值。
但其合成方法报道较少，导致8-羟基补骨脂素的价格昂贵，限制了其在卷烟和药品中的应用，目前合成方法主要包括：1)以香豆素衍生物为原料，只构建6,7-位呋喃片段合成8-羟基补骨脂素，步骤虽然较短，但原料来源有限且价格较贵；2)以1,2,3-三甲氧基苯为原料，经8步反应合成8-羟基补骨脂素，步骤较长，产率较低，过程中使用了重金属且释放氯化氢气体，污染较重。
因此，有必要开展8-羟基补骨脂素新的合成方法及抗氧化活性研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种8-羟基补骨脂素的制备方法及应用，该制备方法以廉价间苯二酚和苹果酸为原料，经Pechmann缩合反应成吡喃-2-酮片段；然后经酯化、Fries重排、醚化、Claisen重排、环化等反应，形成呋喃片段；最后经氧化合成生成8-羟基补骨脂素，该合成路线操作简单、产率高、易规模化生产。
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
一种8-羟基补骨脂素的制备方法，包括以下步骤：(1)以间苯二酚和苹果酸为原料，通过Pechmann缩合反应成合成7-羟基香豆素，(2)采用酯化反应生成7-乙酰氧基香豆素，(3)经Fries重排反应制得7-羟基-8-乙酰基香豆素，(4)通过醚化反应合成7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素，(5)采用Claisen重排反应制得6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素，(6)通过环化反应合成8-乙酰基补骨脂素，(7)氧化反应合成8-羟基补骨脂素；
反应式如下：
优选地，具体包括以下步骤：
(1)7-羟基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入浓H2SO4，于低温反应器中冷却至0～-25℃，然后在搅拌条件下，将间苯二酚和苹果酸混合固体缓慢加入浓H2SO4中。间苯二酚和苹果酸加入后，在低温条件下继续搅拌0.5～2h，后升至室温反应12～30h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，以95％乙醇重结晶，得到7-羟基香豆素。
(2)7-乙酰氧基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入7-羟基香豆素和乙酸酐，加热回流1～4h后，将反应混合物倾入冰水中，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到7-乙酰氧基香豆素。
(3)7-羟基-8-乙酰基香豆素的制备：在干燥手套箱中，将7-乙酰氧基香豆素(2)和无水三氯化铝混合均匀，加入圆底烧瓶中，并以干燥管封于瓶口，于140～180℃的油浴中反应2～4h后冷至室温，以酸溶液酸化，再回流0.5～2h，冷至室温后抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到7-羟基-8-乙酰基香豆素。
(4)7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入有机溶剂、7-羟基-8-乙酰基香豆素和催化剂，在搅拌条件下，将含有烯丙基溴的有机溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流5～12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加蒸馏水搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素。
(5)6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素和有机碱，加热回流2～6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素。
(6)8-乙酰基补骨脂素的制备：在圆底烧瓶中，加入6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素、氧化剂和溶剂，室温反应12～24h，反应结束后，加入无机酸继续搅拌0.5～2h，将反应混合物倾入冰水中，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8-乙酰基补骨脂素。
(7)8-羟基补骨脂素的制备：在圆底烧瓶中，加入8-乙酰基补骨脂素、溶剂、氧化剂和有机酸，25～90℃反应6～10h，反应结束后，加入10％无机碱水溶液，加热回流0.5～2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，以硅胶柱层析分离，得到8-羟基补骨脂素。
优选地，步骤(1)中，浓H2SO4质量分数为70％～98％；间苯二酚和苹果酸的摩尔比为1：(1～1.3)。
优选地，步骤(2)中，乙酸酐即为溶剂，又为反应物；7-羟基香豆素和乙酸酐的摩尔比1：(2～10)。
优选地，步骤(3)中，7-乙酰氧基香豆素和无水三氯化铝的摩尔比为1︰(1～2)；酸化溶液为盐酸水溶液或硫酸水溶液中的一种，质量分数为1％～5％。
优选地，步骤(4)中，有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；7-羟基-8-乙酰基香豆素、催化剂和烯丙基溴的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.3)。
优选地，步骤(5)中，有机碱为三乙胺、N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺中的一种；有机碱既为溶剂，又为催化剂。
优选地，步骤(6)中，氧化剂为四氧化锇、高碘酸钾或高氯酸钾中的一种或几种；溶剂为甲醇、乙醇或蒸馏水中的一种或几种；无机酸为98％ H2SO4、37％HCl或85％ H3PO4中的一种。
优选地，步骤(7)中，溶剂为乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；氧化剂为二氧化锰、酸性高锰酸钾或30％ H2O2中的一种或几种；有机酸为苯磺酸和对甲基苯磺酸中的一种；无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾中的一种。
一种8-羟基补骨脂素的制备方法制备得到的8-羟基补骨脂素在清除自由基中的应用。
本发明上述技术方案，具有如下有益效果：
本申请的8-羟基补骨脂素的制备方法，其工艺简单，所用原料廉价易得，产物分离纯化简单，产率均高于48％，最后8-羟基补骨脂素纯度达到99％以上，能够进行大规模生产。
同时，将8-羟基补骨脂素分别添加至ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基乙醇溶液中，能够很好的清除ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基，表现出优越的抗氧化活性，其抗氧化性能优于相应的香豆素和苯并呋喃，具有潜在应用价值。
附图说明
被结合在说明书中并构成说明书的一部分的附图示出了本发明的实施例，并且连同其说明一起用于解释本发明的原理。
图1为8-羟基补骨脂素的核磁共振氢谱图；
图2为8-羟基补骨脂素的核磁共振碳谱图；
图3为8-羟基补骨脂素的质谱图。
具体实施方式
现在将参照附图来详细描述本发明的各种示例性实施例。应注意到：除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本发明的范围。
一种8-羟基补骨脂素的制备方法，包括以下步骤：(1)以间苯二酚和苹果酸为原料，通过Pechmann缩合反应成合成7-羟基香豆素，(2)采用酯化反应生成7-乙酰氧基香豆素，(3)经Fries重排反应制得7-羟基-8-乙酰基香豆素，(4)通过醚化反应合成7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素，(5)采用Claisen重排反应制得6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素，(6)通过环化反应合成8-乙酰基补骨脂素，(7)氧化反应合成8-羟基补骨脂素；
反应式如下：
其中，式(1)为7-羟基香豆素，式(2)为7-乙酰氧基香豆素，式(3)为7-羟基-8-乙酰基香豆素，式(4)为7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素，式(5)为6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素，式(6)为8-乙酰基补骨脂素，式(7)为8-羟基补骨脂素；
一种8-羟基补骨脂素在清除自由基中的应用。
开展8-羟基补骨脂素的抗氧化性能测试。
8-羟基补骨脂素溶于乙醇中形成乙醇溶液，再分别添加至2,2′-偶氮-双-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐自由基(ABTS·)、二苯苦味酰肼自由基(DPPH·)和2,6-二叔丁基-(3,5-二叔丁基-4-氧代-2,5-环己二烯)-对-甲苯氧自由基(galvinoxyl·)乙醇溶液中，之后在最大吸收波长(734nm、517nm和428nm)处，测定ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基浓度随时间的变化曲线，进而求得8-羟基补骨脂素的自由基清除率。
8-羟基补骨脂素在ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基乙醇溶液中的浓度分别为5μmol/L、10μmol/L和50μmol/L，8-羟基补骨脂素与ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基反应时间为30min。
以下以实施例详细来说：
实施例1
一种8-羟基补骨脂素的制备方法，包括以下步骤：
(1)7-羟基香豆素(1)的制备：在250mL的圆底烧瓶中，加入150mL H2SO4(98％)，于低温反应器中冷至-20℃，在搅拌条件下，将间苯二酚(33.00g，300mmol)和苹果酸(44.22g,330mmol)混合固体缓慢加入浓H2SO4中，保持反应温度在-20℃。间苯二酚和苹果酸加入后，在-20℃下继续搅拌1h，后升至室温反应24h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，以95％乙醇重结晶，得到39.85g白色絮状产物7-羟基香豆素，产率82.00％。
(2)7-乙酰氧基香豆素(2)的制备：在250mL的圆底烧瓶中，加入7-羟基香豆素(32.40g，200mmol)和乙酸酐(80mL)，加热回流2h后，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到38.65g白色片状固体7-乙酰氧基香豆素，产率94.73％。
(3)7-羟基-8-乙酰基香豆素(3)的制备：在干燥手套箱中，将混合均匀的7-乙酰氧基香豆素(20.40g，100mmol)和无水三氯化铝(19.95g，150mmol)加入到250mL的圆底烧瓶中，并以干燥管封于瓶口，于160℃的油浴中反应2h，冷至室温，以150mL 5％盐酸溶液酸化，再回流1h，冷至室温后抽滤得固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到16.88g白色粉状固体7-羟基-8-乙酰基香豆素，产率82.75％。
(4)7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素(4)的制备：在250mL的圆底烧瓶中，加入丙酮(150mL)、7-羟基-8-乙酰基香豆素(10.20g，50mmol)和碳酸钾(6.90g，50mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(6.66g，55mmol)的丙酮溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流10h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到10.43g白色片状固体7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素，产率85.49％。
(5)6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(5)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素(9.76g，40mmol)和N,N-二乙基苯胺(60mL)，加热回流4h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8.90g白色固体6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素，产率91.18％。
(6)8-乙酰基补骨脂素(6)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(4.88g，20mmol)、四氧化锇(0.51g，2mmol)、高碘酸钾(1g)、甲醇(40mL)和蒸馏水(10mL)，室温反应20h，反应结束后，加入85％ H3PO4(10mL)继续搅拌1h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到2.81g白色固体8-乙酰基补骨脂素，产率61.62％。
(7)8-羟基补骨脂素(7)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入8-乙酰基补骨脂素(2.28g，10mmol)、乙腈(20mL)、30％ H2O2(6mL)和对甲基苯磺酸(0.17g，1mmol)，25℃反应8h，反应结束后，加入10％氢氧化钠水溶液(2mL)，加热回流1h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，减压蒸除溶剂，以硅胶柱层析分离，得到0.97g白色固体8-羟基补骨脂素，产率48.02％。
实施例2
一种8-羟基补骨脂素的制备方法，包括以下步骤：
(1)7-羟基香豆素(1)的制备：在250mL的圆底烧瓶中，加入150mL H2SO4(70％)，于低温反应器中冷至-10℃，在搅拌条件下，将间苯二酚(33.00g，300mmol)和苹果酸(48.24g,360mmol)混合固体缓慢加入浓H2SO4中，保持反应温度在-10℃。间苯二酚和苹果酸加入后，在-10℃下继续搅拌2h，后升至室温反应20h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，以95％乙醇重结晶，得到37.48g白色絮状产物7-羟基香豆素，产率77.12％。
(2)7-乙酰氧基香豆素(2)的制备：在250mL的圆底烧瓶中，加入7-羟基香豆素(32.40g，200mmol)和乙酸酐(70mL)，加热回流4h后，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到38.98g白色片状固体7-乙酰氧基香豆素，产率95.54％。
(3)7-羟基-8-乙酰基香豆素(3)的制备：在干燥手套箱中，将混合均匀的7-乙酰氧基香豆素(20.40g，100mmol)和无水三氯化铝(15.96g，120mmol)加入到250mL的圆底烧瓶中，并以干燥管封于瓶口，于140℃的油浴中反应2h，冷至室温，以100mL 5％硫酸溶液酸化，再回流2h，冷至室温后抽滤得固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到15.87g白色粉状固体7-羟基-8-乙酰基香豆素，产率77.79％。
(4)7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素(4)的制备：在250mL的圆底烧瓶中，加入二氯甲烷(150mL)、7-羟基-8-乙酰基香豆素(10.20g，50mmol)和碳酸钠(5.83g，55mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(7.26g，60mmol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流12h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8.63g白色片状固体7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素，产率70.74％。
(5)6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(5)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素(9.76g，40mmol)和三乙胺(60mL)，加热回流6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到6.37g白色固体6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素，产率65.27％。
(6)8-乙酰基补骨脂素(6)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(4.88g，20mmol)、四氧化锇(0.51g，2mmol)、高氯酸钾(1g)、乙醇(40mL)和蒸馏水(10mL)，室温反应24h，反应结束后，加入98％ H2SO4(10mL)继续搅拌1h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到2.33g白色固体8-乙酰基补骨脂素，产率51.10％。
(7)8-羟基补骨脂素(7)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入8-乙酰基补骨脂素(2.28g，10mmol)、二氯甲烷(20mL)、高锰酸钾(1.67g)和苯磺酸(0.16g，1mmol)，回流反应10h，反应结束后，加入10％氢氧化钾水溶液(2mL)，加热回流1.5h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，减压蒸除溶剂，以硅胶柱层析分离，得到0.76g白色固体8-羟基补骨脂素，产率37.63％。
实施例3
一种8-羟基补骨脂素的制备方法，包括以下步骤：
(1)7-羟基香豆素(1)的制备：在250mL的圆底烧瓶中，加入150mL H2SO4(80％)，于低温反应器中冷至-15℃，在搅拌条件下，将间苯二酚(33.00g，300mmol)和苹果酸(44.22g,330mmol)混合固体缓慢加入浓H2SO4中，保持反应温度在-15℃。间苯二酚和苹果酸加入后，在-15℃下继续搅拌1h，后升至室温反应30h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，析出沉淀，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，以95％乙醇重结晶，得到39.11g白色絮状产物7-羟基香豆素，产率80.47％。
(2)7-乙酰氧基香豆素(2)的制备：在250mL的圆底烧瓶中，加入7-羟基香豆素(32.40g，200mmol)和乙酸酐(60mL)，加热回流4h后，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到38.91g白色片状固体7-乙酰氧基香豆素，产率95.37％。
(3)7-羟基-8-乙酰基香豆素(3)的制备：在干燥手套箱中，将混合均匀的7-乙酰氧基香豆素(20.40g，100mmol)和无水三氯化铝(19.95g，150mmol)加入到250mL的圆底烧瓶中，并以干燥管封于瓶口，于180℃的油浴中反应2h，冷至室温，以150mL 5％盐酸溶液酸化，再回流1.5h，冷至室温后抽滤得固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到17.32g白色粉状固体7-羟基-8-乙酰基香豆素，产率84.90％。
(4)7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素(4)的制备：在250mL的圆底烧瓶中，加入三氯甲烷(150mL)、7-羟基-8-乙酰基香豆素(10.20g，50mmol)和氢氧化钾(2.80g，50mmol)，在搅拌条件下，将烯丙基溴(6.66g，55mmol)的三氯甲烷溶液缓慢滴加入反应体系中。滴加结束后，加热回流10h，反应结束后，减压蒸除大部分溶剂，加水析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到9.77g白色片状固体7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素，产率80.08％。
(5)6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(5)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素(9.76g，40mmol)和N,N-二甲基苯胺(60mL)，加热回流6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8.24g白色固体6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素，产率85.21％。
(6)8-乙酰基补骨脂素(6)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素(4.88g，20mmol)、四氧化锇(1.02g，4mmol)、高碘酸钾(1g)、甲醇(40mL)和蒸馏水(10mL)，室温反应20h，反应结束后，加入37％ HCl(10mL)继续搅拌2h，将反应混合物倾入冰水中，析出白色固体。抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到2.09g白色固体8-乙酰基补骨脂素，产率45.83％。
(7)8-羟基补骨脂素(7)的制备：在100mL的圆底烧瓶中，加入8-乙酰基补骨脂素(2.28g，10mmol)、乙腈(20mL)、二氧化锰(1.00g)和对甲基苯磺酸(0.34g，2mmol)，50℃反应10h，反应结束后，加入10％碳酸钾水溶液(2mL)，加热回流2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，减压蒸除溶剂，以硅胶柱层析分离，得到0.81g白色固体8-羟基补骨脂素，产率40.10％。
化合物的结构表征数据：
8-羟基补骨脂素：1H NMR(600MHz),δ:10.67(s,1H),8.12(d,J＝9.6Hz,1H),8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),6.40(d,J＝9.6Hz,1H)；13C NMR(150MHz,),δ:160.57,147.96,146.06,145.86,140.21,130.53,125.71,116.73,114.31,110.64,107.55.HRMS m/z calcd for C11H6O4[M+H]+203.0339,found 203.0351。
抗氧化性能测试
(1)清除ABTS·自由基性能测试：
首先配制溶液：称取5.0mg ABTS和1.5mg K2S2O8加入2mL的容量瓶中，加蒸馏水定容后，在室温暗处放置24h，颜色变为深蓝。之后转移至100mL的容量瓶中，以无水乙醇定容，并在30℃恒温水浴中放置30min，得到ABTS·乙醇溶液。该溶液在734nm的吸光度值最大，为1.072，在该波长下ABTS·的摩尔消光系数为1.6×104L/(mol·cm)。
化合物淬灭ABTS·自由基的操作如下：移取1.9mL的ABTS·自由基乙醇溶液和0.1mL浓度为0.1mmol/L8-羟基补骨脂素乙醇溶液加入试管中，8-羟基补骨脂素终浓度为5μmol/L的测试液，迅速混匀，并记录在30min内最大吸收波长处吸光度值(A)随时间的衰减曲线，通过朗伯比尔定律求得ABTS·自由基初始时刻和最终时刻的浓度，通过浓度变化求得8-羟基补骨脂素对ABTS·清除率。
(2)清除DPPH·自由基性能测试：
首先配制溶液：称取4.0mg DPPH，加入20mL烧杯中，以少量无水乙醇溶解，之后转移至100mL的容量瓶中，以无水乙醇定容，得到DPPH·乙醇溶液，该溶液最大吸收波长在517nm处，吸光度值约为1.107，在该波长下的摩尔消光系数为4.09×103L/(mol·cm)。
化合物淬灭DPPH·的操作方法与化合物淬灭ABTS·一致：移取1.9mL的DPPH·乙醇溶液和0.1mL浓度为0.2mmol/L8-羟基补骨脂素乙醇溶液加入试管中，使8-羟基补骨脂素终浓度为10μmol/L，迅速混匀，并记录30min内最大吸收波长处吸光度值(A)随时间的衰减曲线，通过朗伯比尔定律求得DPPH·自由基初始时刻和最终时刻的浓度，通过浓度变化求得8-羟基补骨脂素对DPPH·清除率。
(3)清除galvinoxyl·自由基性能测试：
首先配制溶液：称取1.0mg galvinoxyl，加入20mL烧杯中，用少量无水乙醇溶解，之后转移至100mL的容量瓶中，以无水乙醇定容，得到galvinoxyl·自由基乙醇溶液，该溶液在428nm吸光度值最大，约为1.523，在该波长下的摩尔消光系数为1.4×105L/(mol·cm)。
化合物淬灭galvinoxyl·自由基的操作方法与化合物淬灭ABTS·一致：移取1.9mL的galvinoxyl·自由基乙醇溶液和0.1mL浓度为1mmol/L8-羟基补骨脂素乙醇溶液加入试管中，使8-羟基补骨脂素终浓度为50μmol/L，迅速混匀，并记录30min内最大吸收波长处吸光度值(A)随时间的衰减曲线，通过朗伯比尔定律求得galvinoxyl·自由基初始时刻和最终时刻的浓度，通过浓度变化求得8-羟基补骨脂素对galvinoxyl·清除率。
表1化合物对ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基清除率
注：3种化合物在清除ABTS·自由基性能测试体系中的浓度为5μmol/L；3种化合物在清除DPPH·自由基性能测试体系中的浓度为10μmol/L；3种化合物在清除galvinoxyl·自由基性能测试体系中的浓度为50μmol/L。
由表1可知：8-羟基补骨脂素对ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基清除率分别为87.66％、75.21％和52.78％，能够很好的清除ABTS·、DPPH·和galvinoxyl·自由基，且自由基清除率高于相应的香豆素和苯并呋喃，表现出优越的抗氧化活性，具有潜在应用价值。
虽然本发明已以实施例公开如上，然其并非用于限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种不同的选择和修改，因此本发明的保护范围由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (10)
1.一种8-羟基补骨脂素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以间苯二酚和苹果酸为原料，通过Pechmann缩合反应成合成7-羟基香豆素，(2)采用酯化反应生成7-乙酰氧基香豆素，(3)经Fries重排反应制得7-羟基-8-乙酰基香豆素，(4)通过醚化反应合成7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素，(5)采用Claisen重排反应制得6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素，(6)通过环化反应合成8-乙酰基补骨脂素，(7)氧化反应合成8-羟基补骨脂素；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的8-羟基补骨脂素的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)7-羟基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入浓H2SO4，于低温反应器中冷却至0～-25℃，然后在搅拌条件下，将间苯二酚和苹果酸混合固体缓慢加入浓H2SO4中，间苯二酚和苹果酸加入后，在低温条件下继续搅拌0.5～2h，后升至室温反应12～30h，反应结束后，将反应混合物慢慢加入冰水中，抽滤收集沉淀，冰水洗涤、干燥，以95％乙醇重结晶，得到7-羟基香豆素；
(2)7-乙酰氧基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入7-羟基香豆素和乙酸酐，加热回流1～4h后，将反应混合物倾入冰水中，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到7-乙酰氧基香豆素；
(3)7-羟基-8-乙酰基香豆素的制备：在干燥手套箱中，将7-乙酰氧基香豆素和无水三氯化铝混合均匀，加入圆底烧瓶中，并以干燥管封于瓶口，于140～180℃的油浴中反应2～4h后冷至室温，以酸溶液酸化，再回流0.5～2h，冷至室温后抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到7-羟基-8-乙酰基香豆素；
(4)7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入有机溶剂、7-羟基-8-乙酰基香豆素和催化剂，在搅拌条件下，将含有烯丙基溴的有机溶液缓慢滴加入反应体系中，滴加结束后，加热回流5～12h，反应结束后，减压蒸除溶剂，加蒸馏水搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素；
(5)6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素的制备：在圆底烧瓶中，加入7-烯丙氧基-8-乙酰基香豆素和有机碱，加热回流2～6h，反应结束后，减压蒸除溶剂，再加入冰水，剧烈搅拌，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素；
(6)8-乙酰基补骨脂素的制备：在圆底烧瓶中，加入6-烯丙基-7-羟基-8-乙酰基香豆素、氧化剂和溶剂，室温反应12～24h，反应结束后，加入无机酸继续搅拌0.5～2h，将反应混合物倾入冰水中，抽滤收集固体，水洗、干燥，粗产物以95％乙醇重结晶，得到8-乙酰基补骨脂素；
(7)8-羟基补骨脂素的制备：在圆底烧瓶中，加入8-乙酰基补骨脂素(6)、溶剂、氧化剂和有机酸，25～90℃反应6～10h，反应结束后，加入10％无机碱水溶液，加热回流0.5～2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，以硅胶柱层析分离，得到8-羟基补骨脂素。
3.根据权利要求2所述的8-羟基补骨脂素的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，浓H2SO4质量分数为70％～98％；间苯二酚和苹果酸的摩尔比为1：(1～1.3)。
4.根据权利要求2所述的8-羟基补骨脂素的制备方法，其特征在于，步骤(2)中乙酸酐既为溶剂，又为反应物；7-羟基香豆素和乙酸酐的摩尔比1：(2～10)。
5.根据权利要求2所述的8-羟基补骨脂素的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，7-乙酰氧基香豆素和无水三氯化铝的摩尔比为1：(1～2)；酸化溶液为盐酸水溶液或硫酸水溶液中的一种，质量分数为1％～5％。
6.根据权利要求2所述的8-羟基补骨脂素的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，有机溶剂为丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；催化剂为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾中的一种；7-羟基-8-乙酰基香豆素、催化剂和烯丙基溴的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.3)。
7.根据权利要求2所述的8-羟基补骨脂素的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，有机碱为三乙胺、N,N-二甲基苯胺或N,N-二乙基苯胺中的一种；有机碱既为溶剂，又为催化剂。
8.根据权利要求2所述的8-羟基补骨脂素的制备方法，其特征在于，步骤(6)中氧化剂为四氧化锇、高碘酸钾或高氯酸钾中的一种或几种；溶剂为甲醇、乙醇或蒸馏水中的一种或几种；无机酸为98％H2SO4、37％HCl或85％H3PO4中的一种。
9.根据权利要求2所述的8-羟基补骨脂素的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，溶剂为乙腈、二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；氧化剂为二氧化锰、酸性高锰酸钾或30％H2O2中的一种或几种；有机酸为苯磺酸和对甲基苯磺酸中的一种；无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾中的一种。
10.一种根据权利要求1-9任一所述的8-羟基补骨脂素的制备方法制备得到的8-羟基补骨脂素在清除自由基中的应用。
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