JPH0633269B2 - アルキルアンゲリシン - Google Patents

アルキルアンゲリシン

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JPH0633269B2
JPH0633269B2 JP58195145A JP19514583A JPH0633269B2 JP H0633269 B2 JPH0633269 B2 JP H0633269B2 JP 58195145 A JP58195145 A JP 58195145A JP 19514583 A JP19514583 A JP 19514583A JP H0633269 B2 JPH0633269 B2 JP H0633269B2
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ダラクワ・フランセスコ
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レツチア・ギオバニイ
ロジイエロ・ギオバニイ
ロジイエロ・パオロ
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプソラレン（線状フログマリン）を含まないア
ルキルアンゲリシン（核間フログマリン）、特に乾癬お
よび細胞高増殖（cellular hyperproliferation）によ
り特徴づけれる他の皮膚病の光化学的治療並びに白斑お
よび円形脱毛症の光化学治療用に使用されるアルキンア
ンゲリシンに関する。
乾癬、菌状息肉症、および細胞高増殖により特徴づけら
れる他の皮膚病の光化学的治療はプソラレン（二管能線
状フログマリン）と長波長紫外線との相乗作用により行
われ、この治療はプソラレン++UV-A紫外線（３２０〜４
００nm）からPUVAとして知られている（パリシ氏その他
「New Eng。J。Med」２９１，１２０７（1974））。
この治療は皮膚細胞DNAを選択的方法において光破壊（P
hotodamage）するプソラレンの性質を利用している。
抗増殖活性（antiproliferative activity）は細胞レベ
ルでプソラレンにより誘導されたDNA（この場合、高分
子の２つの相補鎖に関連する２つのベース間に形成する
内部鎖架橋（inter-strand cross-links）に一官能およ
び二官能光破壊による。
プラソレンにより利用される他の特性は皮膚色素沈着を
誘導する能力からなり、この場合プソラレンと長波長紫
外線（UV-A）との相乗作用による効果が得られる。この
特性は白斑の治療に利用される（A.M.エル モフテイ氏
「白斑およびソプラレン（vitilig and psoralens）」
ペルグマノプレス、フオクスフオード（１９６８））。
PUVA治療はソプラレンを経口的投与または局所的投与
し、次いでUV-A紫外線を照射して行うことができる。
この治療はある種の乾癬、菌状息肉症の初期相、および
白斑の場合に最も効果的であるが、しかし次に示すよう
な二三の副作用がある：すなわち、皮膚病の危険性（R.
S.ステルン氏その他による題名（白斑に対する経口メト
キサレン光化学的治療により処理した患者における皮膚
病の危険性）「N.Eng.J.Med.」３００，８５２（197
9））、肝臓毒素性（hepatoxicity）の危険性（H.トロ
ニー氏その他による題名「皮膚学における光化学治療、
光化学的治療による基礎技術および副作用」のプロシー
デングス オブ ザ ドイツ−スウエーデン シンポジ
ウム オン フオトメデシン イン オーバーウルセル
−西ドイツ−（Proceedings of the German-Swedish Sy
mposium on photomedicine in Oberursel-West Germany
-７１ページ，１９７５年４月２３〜２５日）、および
白内障の危険性（S.レルマン氏その他による題名（メガ
ネレンズにおける８−メトキシプソラレンの検出方法）
「Sience」１９７，１２８７（１９７７）。更に、皮膚
光毒性（skin photoxicity）の問題が存在し、特にプソ
ラレンの局部的適用の場合に増大する。事実、プソラレ
ンは極めて少量の投与（１〜５μg/cm2）で人間または
モルモツトの皮膚に苦痛で、煩わしい紅斑を光誘導（ph
otoinduce）し、幾日か後に暗色の色素沈着による紅斑
を生ずる（M.A.パサク氏その他による題名（天然および
合成のフロクマリン（プソラレン）の生物検査）「J.In
v.Dermatol」３２，５０９（１９５９））。
この目的に関するある研究においては、皮膚光毒性が主
としてプソラレンによつて皮膚細胞のDNAに光誘導され
る二官能性病変によるものであることが指摘されてい
る。（F.ダルアクエアおよびF.ボルジン氏「皮膚病の分
子基準におけるフロクマリンの光線生物学的特性の最近
の展望」M.A.パサカおよびP.カンドラ氏編集，NY出
版）。また、他の研究ではプソラレンの発癌性活性が明
らかに関係するゲノトキシツク作用（genotoxic effec
t）（突然変異誘発性活性の見地から）は主として架橋
によることが指摘されている８L.デユベトレツト氏その
他「化粧剤および皮膚学におけるソプラレン」J.カハン
氏その他編集，バーガモンプレス（１９８１）ページ２
４５）。
プソラレンのこれらの望ましくない作用を除去するため
に、ある種の一官能性フロクマリン、すなわち、細胞DN
Aに対する一官能性光破壊のみを誘導しうるフロクマリ
ンが提案されている。特に、DNAと光反応しうる能力お
よび抗増殖活性を高める目的のために、１または２個以
上のアルキル基の導入により変性したアンゲリシンを用
いることが提案されている。特に、アルキル基は４−，
５−，４′−および５′−位置に導入されている。
かようにして得られたアルキルアンゲリシンは暗所にお
いてDNAに対する強い親和力を示し、この親和力は高分
子と分子複合体を形成し、照射によつて強い抗増殖活性
を示すDNAに対し極めて効果的で、かつ選択的な一官能
性光破壊を誘導する。
これらの既知のアルキルアンゲリシン、特にメチルアン
ゲリシンは局部的適用により乾癬の治療に強い活性を示
し、同時にこれらのゲノトキシテイ（genotoxicity）は
皮膚光毒性を生じさせない治療投与量でプソラレンのそ
れより一般に低いとされている（UP-PS４３１２８８
３）。
しかしながら、化学的合成によるこれらの化合物の調製
は抗増殖活性における研究室的試験のみならず、これら
の化合物の臨床実験によつて許容されうる純度レベルを
達成することによつて幾分異なる。実際上、これらのア
ルキルアンゲリシンの合成は適当な０−プレニル−ウン
ベリフエロンまたは０−アシル−ウンベリフエロンから
出発する。この場合、アルキルまたはアシル基をβ−位
置に転位する（クライゼンまたフリース）。この輸送は
単一でなく、８−位以外に６−位に生じやすい。６−プ
レニルまたは６−アシル中間体としては順次合成段階中
にアルキルアンゲリシンの異性体であるアルキルプソラ
レン（すなわち、線状フロクマリン）を生ずる。
メチルプソラレンはDNAにおける内部鎖架橋を誘導する
作用を示し、これがアンゲリシンに痕跡量でも存在する
と同じアンゲリシンの光生物学的および光線治療特性を
著しく変えるものと考察されている。特に、メチルソプ
ラレンは皮膚光毒活性が極端に高い（ロデジエロ氏その
他II Farmaco（４，５′−ジメチルプソラレンの光化学
的および光生物学的特性）「Ｅｄ−Ｓｃｉ」３６ ６４
８（１９８１）；およびG.カポラレ氏その他（ある種の
メチルソプラレンの皮膚感光活性）「Expelentia」２
３，９８５（１９６７））。
この理由のために、上述するアルキルアンゲリシンの合
成は相当する６−異体性から主とする８−アリル中間体
または８−アシルウンベリフエロンを分離する注意深
く、かつ時間のかかる経費を要する反応段階を含んでい
る。
本発明は上述する従来の欠点を除去するために、本発明
は 一般式： （式中、Ｒはアルキル、R1，R2，R3およびR5はそれぞれ
水素またはアルキル，R6は水素，アルキル，ヒドロキシ
メチル，アセトキシメチル，メトキシメチル並びにアミ
ノメチル，アルキルアミノメチル，ジアルキルアミノメ
チルまたは式： （式中、R7およびR8は同時に水素，メチルまたはエチル
を示す）の基を示す）で表わされるプソラレンの存在し
ないアルキルアンゲリシンおよびそひ塩の製造方法にお
いて、 式： （式中Ｒ，R1，R2およびR3は上記と同様の意味を有し、
およびR4は式： -CO-R9 （式中R9はアルキル基を示す）または式： -CHR10-CH=CHR11 （式中R10およびR11はそれぞれ水素またはアルキルを示
す）で表わされる６−アルキルウンベリフエロン０−誘
導体をフリースまたはクライゼン転位して 式： または式： （式中、Ｒ，R1，R2，R3，R9，R10およびR11は上記と同
様の意味を有する）で表わされる化合物を生成し、次い
で上記化合物(3)の場合には、この化合物(3)をエチルブ
ロモアセテートと縮合させ、次いで酸に加水分解し、次
いで無水酢酸および酢酸ナトリウムで環化して上記式
(1)（式中R5は水素およびR6はアルキル基を示す）の６
−アルキルアンゲリシンを生成し、一方上記化合物(4)
の場合にはこの化合物(4)をアセチル化、臭素化、アル
カリ媒質において環化して上記式(1)（式中R5はアルキ
ルおよびR6は水素またはアルキルを示す）の６−アルキ
ルアンゲリシンを生成し、またはあらかじめオゾン化、
および水素および触媒で還元してα，α−アルキル（８
−クマリエル）アセトアルデヒドにし、このアセトアル
デヒドを酸性媒質において環化して上記式(1)（式中R5
は水素を示す）の６−アルキルアンゲリシンを生成し、
上記式(1)化合物のR6が水素である場合にはクロロメチ
ルメチルエーテルで処理して相当する４′−クロロメチ
ルアンゲリシンに転化し、次いでこの４′−クロロメチ
ルアンゲリシンを相当する４′−ヒドロキシメチル，
４′−アセトキシメチル，４′−アミノメチル，４′−
アルキルアミノメチル，４′−ジアルキルアミノメチル
または４′−アミノメトキシメチルまたは４′−ジメチ
ルアミノエトキシメチルまたは４′−ジエチルアミノエ
トキシメチル誘導体に転化し、最後に水溶性化合物を
得、置換または非置換アミノ基を含有する上記誘導体を
相当する塩酸塩に転化することを特徴とする。
本発明の方法により得られたアルキルアンゲリシンは一
般式： （式中、Ｒはアルキル、R1，R2，R3およびR5はそれぞれ
水素またはアルキル，R6は水素，アルキル，ヒドロキシ
メチル，アセトキシメチル，メトキシメチル並びにアミ
ノメチル，アルキルアミノメチル，ジアルキルアミノメ
チルまたは式： （式中、R7およびR8は同時に水素，メチルまたはエチル
を示す）の基を示す）で表わされるプソラレンの存在し
ないアルキルアンゲリシンおよびその塩である。
あるいは、また本発明のアルキルアンゲリシンは６−メ
チルアンゲリシン、６，５−ジメチルアンゲリシン，
６，５′−ジメチルアンゲリシン，６，５，５′−トリ
メチルアンゲリシン，６，４，５′−トリメチルアンゲ
リシン，６，４−ジメチルアンゲリシン，６，４′−ジ
メチルアンゲリシン，６，５，４′−トリメチルアンゲ
リシンおよび６，４，４′−トリメチルアンゲリシンか
らなる群から選択することができる。
実際上、本発明の６−アルキルアンゲリシンは６−位が
アルキル基ですでに置換されているウンベリフエロンか
ら出発して得られ、この方法において７−アリロキシま
たは７−アシロキシウンベリフエロン中間体はアリルま
たはアシル基のみの輸送によつて８−アリルおよび８−
アシル誘導体を形成し、このためにプソラレンは順次合
成段階において絶対にその痕跡量でも存在しないように
する。
次に、本発明を例について説明する。例において特に記
載しない限り量および割合は重量で示す。
６−アルキルアンゲリシンの合成 例１ ２，４−ジヒドロキシトルエン（１8.7ｇ）、リンゴ酸
（１8.7g）および濃H2SO4（３７m）の混合物をガス発
生が止むまで、ゆるやかに加熱する。濃い赤色の反応混
合物を激しく攪拌しながら沸騰水（３００m）に注
ぎ、懸濁物を初めに生じたゴム質塊を完全に分解するま
で攪拌下に維持した。固形物を過により回収し、乾燥
し、無水EtoHから結晶させて６−メチル−７−ヒドロキ
シクマリン(I)を得た（１4.5ｇ：m.p.２５３〜４℃，分
解を伴う）。
例２ 例１と同様にして３，５−ジヒドロキシ−２−メチルト
ルエン（9.6ｇ）から５，６−ジメチル−７−ヒドロキ
シクマリン（II）（MeOHから結晶させた）を得た（8.5
ｇ；m.p.２６５℃，分解を伴う）。
例３ ２，４−ジヒドロシキトルエン（１0.0ｇ）をエチルア
セトアセテート（１２m）に溶解した溶液を氷溶中で
冷却しながら少量づつ濃H2SO4（２６m）に注いだ。添
加完了後、生成した固形物を過により分離し、洗浄液
が中性になるまで水で数回洗浄し、乾燥し、MeOHから結
晶させて４，６−ジメチル−７−ヒドロキシクマリン
（III）を得た。（１0。6４ｇ；m.p.２７３℃）。
例４ ６−メチル−７−ヒドロキシクマリン（I）（１4.5
ｇ）、無水K2CO3（５ｇ）、臭化アリル（１５m）およ
びアセトン（４００m）の混合物を攪拌しながら１２
時間にわたり還流した。還流混合物から固形物を過
し、アセトンで数回洗浄した。アセトン溶液および集め
た洗浄液を蒸発乾固し、残留物をMeOHから結晶させて６
−メチル−７−アリロキシクマリン（IV）を得た（１1.
4ｇ；m.p.１２４〜１２５℃）。
例５〜６ 例４と同様にして５，６−ジメチル−７−ヒドロキシク
マリン（II）（5.0ｇ）から５，６−ジメチル−７−ア
リロキシクマリン（V）（MeOHから結晶させた）を得た
（3.8ｇ；m.p.１２３℃）。
４，６−ジメチル−７−ヒドロキシクマリン（III）
（9.6ｇ）から４，６−ジメチル−７−アリロキシクマ
リン（VI）（MeOHから結晶させた）を得た（１0.0ｇ；
m.p.１３４℃）。
例７ ６−メチル−７−ヒドロキシクマリン（IV）（１1.4
ｇ）をジエチルアニリン（８０m）に溶解した溶液を
２時間にわたり還流した。冷却後、溶液をｎ−ヘキサン
（５００m）で稀釈し、過により沈殿物を回収し、
これをｎ−ヘキサンで数回洗浄し、EtoAcから結晶させ
て６−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン
（VII）を得た（6.3ｇ；m.p.１６１〜１６２℃）。
例８〜９ 例７と同様にして５，６−ジエチル−７−アリロキシク
マリン（Ｖ）（2.0ｇ）から５，６−ジメチル−７−ヒ
ドロキシ−８−アリルクマリン（VIII）（EtoAc）／シ
クロヘキサンから結晶させた）を得た（1.2ｇ；m.p.１
６９〜１７０℃）。
４，６−ジメチル−７−アリロキシクマリン（VI）（9.
5ｇ）から４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−ア
リルクマリン（IX）（EtoAc／シクロヘキサンから結晶
させた）を得た（6.2ｇ；m.p.１７９〜１８０℃）。
例１０ フラン環にアルキル基を有するアルキルアンゲリシンを
作るために８−アシルクマリンをアセチル化および臭素
化して８−（２′，３′−ジプロモプロビル）誘導体を
生成し、次いでこの誘導体をエタノール性KOHで環化し
て相当する５′−メチルアンゲリシンを得た。
同様にして６−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルク
マリン（VII）（6.3ｇ）、無水AcONa（1.5ｇ）および無
水酢酸（４０m）の混合物を１時間にわたり環流し
た。反応混合物を水（４０m）で徐々に稀釈し、１０
分間にわたり還流し、次いでH2O（３００m）に注いて
沈殿物を生じ、この沈殿物を過により回収し、H2Oで
数回洗浄し、乾燥した。乾燥生成物をMeOHから結晶させ
て６−メチル−７−アセトキシ−８−アリルクマリン
（Ｘ）を得た（6.1ｇ；m.p.１１０〜１１１℃）。
例11〜12 例１０と同様にして５，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−８−アリルクマリン（VIII）（2.5ｇ）から５，６−
ジメチル−７−アセトキシ−８−アリルクマリン（XI）
（MeOHから結晶させた）を得た（2.2ｇ；m.p.１４８〜
９℃）。
４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリ
ン（IX）（３ｇ）から４，６−ジメチル−７−アセトキ
シ−８−アリルクマリン（XII）（MeOHから結晶させ
た）を得た（2.4ｇ；m.p.１３９〜１４０℃）。
例１３ ６−メチル−７−アセトキシ−８−アリルクマリン
（Ｘ）（７ｇ）の酢酸溶液（１００m）に化学量論的
量の臭素を含有する酢酸溶液（５０m）を常温で滴下
した。
添加完了後、溶液を３０分間にわたり攪拌し、溶剤を減
圧下で蒸発し、固体残留物をMeOHから結晶させて６−メ
チル−７−アセトキシ−８−（２′，３′−ジプロモプ
ロピル）クマリン（XIII）を得た（6.8ｇ；m.p.１５４
〜１５５℃）。
例14〜15 例１３と同様にして５，６−ジメチル−７−アセトキシ
−８−アリルクマリン（XI）（2.6ｇ）から５，６−ジ
メチル−７−アセトキシ−８−（２′，３′−ジブロモ
プロピル）クマリン（XIV）（MeOHから結晶させた）を
得た（2.1ｇ；m.p.１６８〜１６９℃）。
４，６−ジメチル−７−アセトキシ−８−アリルクマリ
ン（XII）（2.3ｇ）から４，６−ジメチル−７−アセト
キシ−８−（２′，３′−ジブロモプロピル）クマリン
（XV）（MeOHから結晶させた）を得た（1.5ｇ；m.p.１
３５〜１３７℃）。
例１６ ６−メチル−７−アセトキシ−８−（２′，３′−ジブ
ロモプロピル）クマリン（XIII）（1.5ｇ）のエタノー
ル性溶液（１００m）にエタノール性４％KOH溶液を添
加してクマリン／KOHモル比１：１０に等価にした。混
合物を暗所で８０分間にわたり還流し、冷却し、H2O
（２００m）で稀釈し、稀HClで酸性にした。かように
して得た沈殿物を過し、H2Oで洗浄し、乾燥し、シリ
カゲル柱上にてCHCl3で溶離してクロマトグラフして
６，５′−ジメチルアンゲリシン（XVI）（MeOHから結
晶させた）を得た。（0.5２ｇ；m.p.１７５〜１７６
℃）。
例17〜18 例１６と同様にして５，６′−ジメチル−７−アセトキ
シ−８−（２′，３′−ジブロモプロピル）クマリン
（XIV）（1.0７ｇ）から６，５，５′−トリメチルアン
ゲリシン（XVII）（MeOHから結晶させた）を得た（0.3
８ｇ；m.p.２０４〜２０５℃）。
４，６−ジメチル−７−アセトキシ−８−（２′，３′
−ジブロモプロピル）クマリン（XV）（2.1ｇ）から
６，４，５′−トリメチルアンゲリシン（XVIII）（MeO
Hから結晶させた）を得た（0.6２ｇ；m.p.１８３℃）。
例１９ フラン環にアルキル基を有しないアルキルアンゲリシン
を次の処理を用いて作つた。クマリン（VII），（VII
I）および（IX）の８−アリル誘導体をオゾン化し、次
いで還元して８−クマリニルアセトアルデヒドを得、こ
のアセトアルデヒドを８５％H3PO4で環化した。
６−メチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリン（VI
I）（1.7ｇ）をEtoAc（１５０m）に溶解し、この溶液
を氷浴で冷却し、この冷溶液にオゾン化酸素流をオゾン
の化学量論量の1.1倍に達するまで泡立てた。次いで、
溶液をCaCO3（0.3ｇ）上において１０％Pdの存在下でた
だちに水素化し、混合物を水素の速やかな吸収が止むま
で攪拌した。触媒を別し、溶剤を減圧下で蒸発させ、
残留物を８５％H3PO4（６０m）で処理した。次いで、
反応混合物を２０分間１００℃で恒温浴に入れ、冷却
し、H2O（２００m）で稀釈し、CHCl3）で抽出した。
乾燥（Na2SO4）有機相から溶剤を減圧下で蒸発し、残留
物をシリカゲル柱上でCHCl3で溶離してクロマトクラフ
して６−メチルアンゲリシン（XIX）（MeOHから結晶さ
せた）を得た（0.1８ｇ；m.p.１６４〜１６５℃）。
例20〜21 例１９と同様にして５，６′−ジメチル−７−ヒドロキ
シ−８−アリルクマリン（VIII）（2.0ｇ）から６，５
−ジメチルアンゲリシン（XX）（MeOHから結晶させた）
を得た（0.2１ｇ；m.p.２１９〜２２０℃）。
４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−アリルクマリ
ン（IX）（3.2ｇ）から６，４−ジメチルアンゲリシン
（XXI）（MeOHから結晶させた）を得た（0.4２ｇ；m.p.
１５０〜１５１℃）。
例２２ フラン環の４′−位置にアルキル基を有するアルキルア
ンゲリシンを作るために、適当なウンベリフエロン，
（Ｉ），（II）および（III）をアセチル化し、かよう
にして得た７−アセトキシクマリンをフリース転位し
た。８−アセチル−ウンベリフエロンを７−（８−アセ
チルクマリニル）オキシ酢酸のエチルエステルに転化
し、次いで加水分解し、環化して所望の４′−メチルア
ンゲリシンを得た。この場合６−メチル−７−ヒドロキ
シクマリン（Ｉ）（１0.0ｇ），無水酢酸（４０m）お
よび無水AcONa（4.0ｇ）の混合物を１時間還流させた。
この反応混合物に等容量のH2Oを注意しながら添加し、
全混合物を１０分間還流した。この混合物をH2O（３０
０m）で稀釈し、冷却し、沈殿物を過により回収
し、H2Oで数回洗浄し、乾燥し、MeOHから結晶させて６
−メチル−７−アセトキシクマリン（XXII）を得た（１
0.0ｇ；m.p.１４７℃）。
例23〜24 例２２と同様にして５，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
クマリン（II）（5.0ｇ）から５，６−ジメチル−７−
アセトキシクマリン（XXIII）（MeOHから結晶させた）
を得た（4.6ｇ；m.p.２０６℃）。
４，６−ジメチル−７−ヒドロキシクマリン（III）
（8.0ｇ）から４，６−ジメチル−７−アセトキシクマ
リン（XXIV）（MeOHから結晶させた）を得た（7.9ｇ；
m.p.１６０〜１６１℃）。
例２５ ６−メチル−７−アセトキシクマリン（XXII）（2.0
ｇ）、無水AlCl3（4.4ｇ）およびNaCl（2.0ｇ）の混合
物を1.5時間にわたり１６０〜１７０℃で加熱した。こ
の反応混合物を、冷却後稀HCl（５０m）にジスグリゲ
トし（disgregated）、１０分間還流し、次いでH2O（２
００m）に注ぎ、EtoAcで抽出した。乾燥有機相（Na2S
O4）を溶剤の蒸発によつて残留物を得、これをMeOHから
結晶させて６−メチル−７−ヒドロキシ−８−アセチル
クマリン（XXV）を得た（1.1ｇ；m.p.１７０℃）。
例26〜27 例２５と同様にして５，６−ジメチル−７−アセトキシ
クマリン（XXIII）（3.0ｇ）から５，６−ジメチル−７
−ヒドロキシ−８−アセチルクマリン（XXVI）（EtoA
c）から結晶させた）を得た（0.9５ｇ；m.p.２１６〜２
１８℃）。
４，６−ジメチル−７−アセトキシクマリン（XXIV）
（３ｇ）から４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−
アセチルクマリン（XXVII）（MeOH）から結晶させた）
を得た。（1.0５ｇ；m.p.２３６〜２３７℃）。
例２８ ６−メチル−７−ヒドロキシ−８−アセチルクマリン
（XXV）（1.8ｇ）およびアセトン（５０m）に溶解し
たエチルブロモアセテート（３m）の混合物を無水K2C
O3の存在下で３時間還流した。冷却後、固形物を別
し、溶剤を減圧下で蒸発した。残留物をEtoAc／シクロ
ヘキサンから結晶して７−（６−メチル−８−アセチル
クマリニル）オキシ酢酸のエチルエステル（XXVIII）を
得た（1.7ｇ；m.p.８８〜８９℃）。
例29〜30 例２８と同様にして５，６−ジメチル−７−ヒドロキシ
−８−アセチルクマリン（XXVI）（1.4ｇ）から７−
（５，６−ジメチル−８−アセチルクマリニル）オキシ
酢酸のエチルエステル（XXIX）（EtoAc／シクロヘキサ
ンから結晶させた）を得た（0.8）ｇ；m.p.１０９
℃）。
４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−アセチルクマ
リン（XXVII）（3.2ｇ）から７−（４，６−ジメチル−
８−アセチルクマリニル）オキシ酢酸のエチルエステル
（XXX）（EtoAc／シクロヘキサンから結晶させた）を得
た（2.2ｇ；m.p.９６〜９７℃）。
例３１ ７−（６−メチル−８−アセチルクマリニル）オキシ酢
酸のエチルエステル（XXVIII）（1.8ｇ）を５％KOHの水
−メタノール溶液（１／１）に溶解し、この溶液を暗所
で１５分間還流した。冷却および稀HClでの酸性化後、
溶液をH2O（２００m）で稀釈し、固体沈殿物を過に
より回収し、乾燥し、EtoAc／シクロヘキサンから結晶
して７−（６−メチル−８−アセチルクマリニル）オキ
シ酢酸（XXXI）を得た（1.1ｇ；m.p.１９６〜１９７
℃）。
例32〜33 例３１と同様にして７−（５，６−ジメチル−８−アセ
チルクマリニル）オキシ酢酸のエチルエステル（XXIX）
（1.7ｇ）から７−（５，６−ジメチル−８−アセチル
クマリニル）オキシ酢酸（XXXII）（MeOHから結晶させ
た）を得た（1.3ｇ；m.p.２１９〜２２０℃）。
７−（４，６−ジメチル−８−アセチルクマリニル）オ
キシ酢酸のエチルエステル（XXX）（1.9ｇ）から７−
（４，６−ジメチル−８−アセチルクマリニル）オキシ
酢酸（XXXIII）（EtoAc）から結晶させた）を得た（1.3
５ｇ；m.p.１８４〜１８６℃）。
例３４ ７−（６−メチル−８−アセチルクマリニル）オキシ酢
酸（XXXI；3.7ｇ），無水AcONa（３ｇ）および無水酢酸
（３０m）の混合物を１時間還流した。この条件にお
いて化合物（XXXI）をほぼ完全な脱カルボキシ化に伴つ
て環化させた。この反応混合物にH2O（３０m）を徐々
に添加し、全反応物を１０分間にわたり再び還流した。
冷却反応混合物をH2O（３００m）で稀釈し、NaHCO3添
加してアルカリにし、懸濁物をEtoAcで数回抽出した。
乾燥有機相（Na2SO4）から溶剤を蒸発し、残留物をMeOH
で結晶させて６，４′−ジメチルアンゲリシン（XXXI
V）を得た（2.1ｇ；m.p.１５６〜１５７℃）。
例35〜36 例３４と同様にして７−（５，６−ジメチル−８−アセ
チルクマリニル）オキシ酢酸（XXXII）（2.2ｇから６，
５，４′トリメチルアンゲリシン（XXXV）（MeOHから結
晶させた）を得た（1.1５ｇ；m.p.２２９℃）。
７−（４，６−ジメチル−８−アセチルクマリニル）オ
キシ酢酸（XXXIII）（1.7ｇから６，４，４′−トリメ
チルアンゲリシン（XXXVI）（MeOHから結晶させた）を
得た（0.8５ｇ；m.p.２０１〜２０２℃）。
６−アルキルアンゲリシンの薬理特性 本発明の６−アルキルアンゲリシンはプソラレンを完全
に含有させないことにより治療安全性であること、およ
び製造容易であることから従来の既知アルキルアンゲリ
シンに対するより技術的に向上している。
事実、高い抗増殖活性がDNAに対する一官能性病変（mon
ofunctional lesions）のみによると同時に、化合物を
迅速、簡単かつ操作経費の安価な効果的プロセスでプソ
ラレンを完全に含ませないようにできる。
DNAに対する６−アルキルアンゲリシンの光結合能力（p
hotobinding capacity） ６−アルキルアンゲリシンは暗所においてDNAとの強い
親和力を示し、このために分子介在複合体を形成し、更
に照射結合によつてDNAに複合した６−メチルアンゲリ
シンは一官能性病変のみを含む高分子に極めて強力に結
合する（表Ｉ）。
前臨床試験における６−アルキルアンゲリシンの抗増殖
活性 ６−アルキルアンゲリシンはエーリツヒ腹水症腫瘍細胞
（表II）、およびDNA合成抑制による二十日ネズミの皮
膚（表III）において強い抗増殖活性を示した。これら
の化合物は、実際上、白モルモツト皮膚に皮膚光毒性を
誘発しない（表II）。
人間の皮膚における暗色素沈着の誘発能力 ６−アルキルアンゲリシンは人間の皮膚における暗色素
沈着（dark pigmentation）を誘発するが、しかし治療
投与量で紅斑を誘発することがない（表IV）。
６−アルキルアンゲリシンの毒性 ６−アルキルアンゲリシンは８−MOP（８−メトキシプ
ソラレンの毒性より低く、PUVA治療に第一に選択できる
薬剤である。例えば、メチルセルロース懸濁液の状態で
投与する６，４′−ジメチルアンゲリシンは二十日ネズ
ミにおいてLD50で表わした次に示す値を有する急性毒性
を示した： i.p.（腹腔内） 0.75g/kg(８−MOPの場合0.3g/kg) os（経口） ＞２ｇ/kg(８−MOPの場合0.75g
/kg） ６−アルキルアンゲリシンの治療活性 ６−アルキルアンゲリシンの突然変異誘発活性に特有の
語のゲノトキシテーは８−MOPのそれより著しく低いこ
とを確めた（表Ｖ）。
抗増殖活性、低いゲノトキシテーおよび皮膚光毒性の有
無に基づいて種々の本発明の新規化合物のうちから選定
した２種類の６−アルキルアンゲリシン、すなわち、
６，４′−ジメチルアンゲリシンおよび６，４，４′−
トリメチルアンゲリシンの治療効果を、多くの患者にお
ける乾癬病変をちゆうする能力を調べて確めた（表I
V）。
比較評価のために、８−MOP（８−メトキシプソラレ
ン）の効率およびPUVAに対して多く用いられる薬剤を同
じ条件で試験した。
処理患者において、侵された皮膚の区域４×４cmを用い
た。
ａ）第１区域において、試験化合物のエタノール溶液
（0.1％W/V）を濃度５μg/cm2に達するまで作用させ、
体の熱で（または熱風で）蒸発させた。
２０分後、区域を低圧水銀螢光灯型PUVAワルドマン シ
ルバニア Ｆ１５ Ｔ８から放射する高い強さのUV-Aで
照射した。
照射線量は2.5〜１３J/cm2の範囲に選定し、特に最初の
線量を2.5J/cm2にし、皮膚耐容性に対して１３J/cm2に
なるまで徐々に高めた。
ｂ）第２区域を５μg/cm2濃度の８−メトキシソプラレ
ン（８−MOP）のエタノール溶液を作用させ、この区域
を上記ａ）におけると同様に照射した。
ｃ）第３区域を上記ａ）におけると同様に処理するが、
しかしUV−Ａ照射しなかつた。
ｄ）第４区域を、任意化合物を存在させないでUV−Ａの
同じ線量を上記ａ）と同様に照射した。
２種類の６−メチルアンゲリシンによる処理を２または
３週間にわたり一般に１週間に５回繰返し行つた。乾癬
病変の改良なちゆうが９回の処理後に観察された。一
方、８−MOPでの同じ処理において、かかる病変のちゆ
うの処理期間が長く、ちゆう割合が低かつた（約８０
％）。更に、６−メチルアンゲリシンでは皮膚紅斑の誘
発応答が全くないのに対して、８−MOPでは著しい光毒
性応答を誘発するのを確めた。
アンゲリシン誘導体で処理したが、しかしUV−Ａ照射し
なかつた区域は治療効果が見られなかつた。これに対し
てUV−Ａのみで処理した区域では極めて僅か向上した。
６，４′−ジメチルアンゲリシンは処理区域に暗色素沈
着を誘発したが、しかし同じ条件下での８−MOPによる
誘発より著しく低く、６，４，４′−トリメチルアンゲ
リシンではより活性であることを確めた。
抗増殖活性を、処理直後および１ケ月後において処理区
域に行つたビオプテイカル試験体（bioptical specimen
s）のフイストロジカル測定（hystological examinatio
n）によつて評価した。
経口投与後、二十日ネズミの表面（epidermal）DNA合成
抑制についての本発明の６−アルキルアンゲリシンの強
い活性度（表VIは）は人間に対する経口投与およびUV−
Ａ照射によつて効果的であるものと思われる。
次に示す薬剤組成物を６−アルキルアンゲリシンの経口
投与に用いることができる： カプセル剤 ６−アルキルアンゲリシン（薬物） ３０mg ラクトース（稀釈剤） ７０〜１２０mg Mgステアレート（潤滑剤） １〜1.5mg Naラウリル サルフエート（湿潤剤） 1.5mg 通常、これらの成分は硬質または軟質ゲラチンカプセル
に含有させた。
錠剤 ６−アルキルアンゲリシン（薬物） ３０mg ラクトース（稀釈剤） ２４０mg Mgステアレート（潤滑剤）） ２mg トウモロコシ澱粉（崩壊剤および潤滑剤） ６０mg 微晶質セルロース（潤滑剤および崩壊剤） １０mg ポリビニルピロリドン（バインダー） ３mg Naラウリルサルフエート（湿潤剤） ３mg 患者の体質、年齢および性別により１個または２個以上
のカプセル剤または錠剤を照射する２時間前に経口投与
することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カルラサ−レ・フランセスコ イタリア国パドバ・ビア・エフ・ビツコリ ２ (72)発明者 クリストホリニ・マリオ イタリア国トレント・ビア・マリアニ８ (72)発明者 ダラクワ・フランセスコ イタリア国パドバ・ビア・ガレリア・オグ ニサンテイ10 (72)発明者 グイオツト・アドリアノ イタリア国パドバ・ビア・バデル11 (72)発明者 パストリニ・ギオバニイ イタリア国パドバ・ビア・エヌ・ピゾロ51 (72)発明者 レツチア・ギオバニイ イタリア国トレント・ビア・オ−スタ16 (72)発明者 ロジイエロ・ギオバニイ イタリア国パドバ・ビア・エイ・フシナト 50 (72)発明者 ロジイエロ・パオロ イタリア国パドバ・ビア・ゴンザデイ12 (72)発明者 ペダルデ・ダニエラ イタリア国パドバ・ビア・エヌ・トマセオ 17 (56)参考文献 特開 昭55−124775（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−30982（ＪＰ，Ａ)

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： （式中、Ｒはアルキル、R1，R2，R3およびR5はそれぞれ
    水素またはアルキル、R6は水素、アルキル、ヒドロキシ
    メチル、アセトキシメチル、メトキシメチル並びにアミ
    ノメチル、アルキルアミノメチル、ジアルキルアミノメ
    チルまたは式 （式中R7およびR8は同時に水素、メチルまたはエチルを
    示す）の基を示す）で表わされるプソラレンの存在しな
    いアルキルアンゲリシンおよびその塩。
  2. 【請求項２】式： で示す６−メチルアンゲリシンである特許請求の範囲第
    １項記載のアルキルアンゲリシン。
  3. 【請求項３】第二メチル基を３−，４−，５−，４′−
    または５′−位に位置した特許請求の範囲第１項記載の
    アルキルアンゲリシン。
  4. 【請求項４】式： で示す６，５−ジメチルアンゲリシンである特許請求の
    範囲第１または３項記載のアルキルアンゲリシン。
  5. 【請求項５】式： で示す６，５′−ジメチルアンゲリシンである特許請求
    の範囲第１または３項記載のアルキルアンゲリシン。
  6. 【請求項６】式： で示す６，４−ジメチルアンゲリシンである特許請求の
    範囲第１または３項記載のアルキルアンゲリシン。
  7. 【請求項７】式： で示す６，４′−ジメチルアンゲリシンである特許請求
    の範囲第１または３項記載のアルキルアンゲリシン。
  8. 【請求項８】式： で示す６，５，５′−トリメチルアンゲリシンである特
    許請求の範囲第１または３項記載のアルキルアンゲリシ
    ン。
  9. 【請求項９】式： で示す６，４，５′−トリメチルアンゲリシンである特
    許請求の範囲第１または３項記載のアルキルアンゲリシ
    ン。
  10. 【請求項１０】式： で示す６，５，４′−トリメチルアンゲリシンである特
    許請求の範囲第１または３項記載のアルキルアンゲリシ
    ン。
  11. 【請求項１１】式： で示す６，４，４′−トリメチルアンゲリシンである特
    許請求の範囲第１または３項記載のアルキルアンゲリシ
    ン。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ518281A (en) * 1999-12-23 2005-01-28 Pfizer Prod Inc Controlled release drug dosage core comprising a drug-containing composition and a water-swellable composition
WO2007019865A2 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Genmab A/S Therapy with cd4 binding peptides and radiation
ITVE20070005A1 (it) 2007-01-25 2008-07-26 Associazione Veneta Per La Lotta Alla Talassemia Farmaco per la cura della talassemia, dell'anemia falciforme e di tutte le altre forme di anemia trattabili con questo, metodo di attivazione del farmaco, composizione farmaceutica avente come principio attivo il farmaco e metodo fotochemioterapico u
CN102177162B (zh) * 2008-10-21 2015-02-11 花王株式会社 Nfat信号抑制剂以及育发剂
CN105832720B (zh) * 2016-05-03 2019-04-05 中国科学院新疆理化技术研究所 一种补骨脂素类化合物的用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI59598C (fi) * 1977-10-03 1981-09-10 Star Oy Ab Nytt foerfarande foer framstaellning av i 9-staellningen eventuellt metoxisubstituerade 7h-furo(3,2-g)(1)bensopyran-7-oner
JPS55124775A (en) * 1979-03-13 1980-09-26 Elder Thomas C Inc Alphaalower alkylfurocoumarin manufacture and intermediate oftained therefrom
US4216154A (en) * 1979-03-15 1980-08-05 Thomas C. Elder, Inc. Process for making α-loweralkylfurocoumarins
IT1166343B (it) * 1979-08-20 1987-04-29 Francarosa Baccichetti Furocumarina per la fotochemioterapia della fsoriasi e di altre malattie cutanee ad essa sensibili

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