JPH0246589B2

JPH0246589B2 -

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Publication number: JPH0246589B2
Application number: JP61021083A
Authority: JP
Inventors: Gupii Jannjatsuku
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1977-10-21
Filing date: 1986-02-01
Publication date: 1990-10-16
Also published as: FR2406444B1; BE871424A; FR2406444A1; JPS61246185A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は、５―メトキシ―プソラレンの製造方
法に関するものである。詳細には本発明は、一般
式（）：で表わされる５―メトキシ―プソラレンの新規製
造方法に関するものである。〔従来の技術〕プソラレンまたはある種の誘導体であるフロク
マリンが、ホトデルマイト（Photodermites）を
発生する光力学的活性を呈することが知られてい
る。このホトデルマイトは、前記フロクマリンを
経口または局所投与し、太陽あるいは紫外光線に
晒らした後に現れる。本発明者は、プソラレンおよびその誘導体の光
毒性（Phototoxicite´）について行つた研究にお
いて、一般式：で表わされるプソラレン自身はより光力学的ない
し光毒的であり、次いで、4′―メチル―プソラレ
ン、８―メトキシ―プソラレン、４，5′―ジメチ
ルキサントトキシン、４―メチルキサントトキシ
ン、５―メトキシ―プソラレン、５―エトキシ―
プソラレンの順序でそれ等が小さくなることを発
見した。この光毒性の減少は重要であつて、本発
明者は、プソラレンに関して８―メトキシ―プソ
ラレンの光毒性は37.5％より多くなく、また５―
メトキシ―プソラレンのそれは27.5％であること
を確認した。プソラレンの治療活性は、その光毒
性に直接比例するようである。８―メトキシ―プソラレンが乾癬の治療に有用
なものであることが見い出されている。この治療
は公知であつて、一般に次のようにして行われ
る。即ち、８―メトキシ―プソラレンは経口的に
投与され、その後、360nm（ナノメーター）の波
長の紫外線照射にかけられる。この強力な処置
は、１週に２度行われ、８―メトキシ―プソラレ
ンの投与の最大量は50mmgのオーダーである。そ
の結果は良好であつて、乾癬についていう“白
化”（blanchiment）が得られる。〔発明が解決しようとする問題点〕しかし副作用が観察され、それ等は、紅疹、嘔
吐、掻痒症、頭癬等の出現であつて、その原因は
有効物質の毒性および強度の光線照射毒にある。ところで本発明は、本発明者が、前述の物質と
は異つて、前述物質以外のプソラレン誘導体で顕
著に光毒性の少い、即ち治療活性の低いものが乾
癬の治療における治療用途に思いがけなく供する
ことができしかも甚大な治療効果をもたらすとい
う一連の性質を有することを発見したことに基づ
いている。〔問題点を解決するための手段〕前記誘導体とは、５―メトキシ―プソラレン
〔一般式（）〕である。この化合物は、天然物即
ち、天然ベルガモツトから抽出することのできる
ものであるが、以下に記述する本発明者の見い出
した新規方法により合成することができる。その
方法とは概略、一般式：で表わされるフロログルシノールから出発して一
般式（）、即ち、で表わされる５―メトキシ―プソラレンを製造す
る方法である。前記フロログルシノールは、骨核上に３個の水
酸基の存在することによつて出発物質として選択
される。本発明の新規方法（以下単に「本発明方法」と
いう。）の第１工程においては、前記フロログル
シノールを塩化水素酸ガスの還流の下でメタノー
ルによるメチル化を行つてフロログルシノールの
モノメチルエーテルとジメチルエーテルの混合物
を得、この混合物から分別蒸溜により一般式：で表わされるモノメチルエーテルを抽出する。この第１工程では、５―メトキシ―プソラレン
の置換分メトキシ基は３つの中の所望の位置に置
かれる。第２工程においては、一般式（）で表わされ
るフロログルシノールモノメチルエーテルを環化
して一般式：で表わされる６―ハイドロキシ―４―メトキシ―
３―クマラノンを得る。この工程での最初の反応即ち、クロロアセトニ
トリル、塩化水素酸ガスおよび塩化亜鉛との反応
は、所望の前記クマロンと一般式：で表わされる４―クロロ―アセト―５―メトキシ
―レゾルシノールの混合物をもたらす。この一般
式（）で表わされる化合物については、前記混
合物を酢酸カリウムとの還流加熱に付してクマラ
ノンに環化せしめる。第３工程においては、触媒としてのヒドラジン
水化物により直接還元して６―ハイドロキシ―４
―メトキシ―クマラン―３―オンを６―ハイドロ
キシ―４―メトキシ―クマランに転化せしめる。
この際の反応は下記の反応式により表わすことが
できる。６―ハイドロキシ―４―メトキシ―クマラノン
への直接還元は従来未知であつて全く新規であ
る。このところの従来の採用し得る還元法は複数
の段階を含むものである。即ち、パラジウム化炭
素触媒での還元は、塩化アセチルによるアセチル
化反応で水酸基の予備保護を必要とする他、還元
の後、水酸基を保護から解くについて脱アセチル
化工程を必要とし、その後にあつて環化反応を行
うというものである。本発明の方法によれば、クマラン―３をジエチ
レングリコールに加熱溶解し、98％のヒドラジン
水化物を添加し、15分間還流加熱して相当するヒ
ドラゾンを形成させ、冷却後カリウムパステルを
添加し、ついで10時間温和に沸騰せしめることに
より所望のクマランへの直接反応を行う。PH27.5
まで酸性にし、エーテルで温時液―液交流抽出を
行い、蒸留し、再結晶した後、最後に収率70％で
純粋なクマランの黄色結晶を得る。このハイドロキシ―メトキシ―クマラノン―オ
ンの直接還元の反応は、還元触媒としてヒドラジ
ン水化物を選択することにより可能である。即
ち、ヒドラジン水化物による還元は選択的であつ
て、水酸基に関しては起らない。この新規工程の利点はいくつかあるが、その主
だつたものを挙げれば、前述の従来法における少
くとも２つの工程即ちアセチル化と脱アセチル化
の工程が不必要であること、パラジウム触媒に比
較してより良好な還元機能を有し且つ安価である
触媒を使用すること、触媒の機能退化また再生の
問題がないこと等である。本発明の第４工程においては、アクリロニトリ
ルと塩化亜鉛とで塩化水素酸ガスを通じて６―ハ
イドロキシ―４―メトキシ―クマランを環化して
３，４，4′，5′，―テトラハイドロ―５―メトキ
シ―プソラレンにする。この場合の反応は下記の
反応式で表わすことができる。ついで第５工程においては、前出化合物を脱水
化する以外行われず、前出化合物を、パラジウム
化炭素上か、クロラニルでか、あるいはまたその
他の脱水素化剤によるかして脱水素化して一般
式：で表わされる５―メトキシ―プソラレン〔前出一
般式（）で表わされる化合物〕を得る。この生成物はPF（融点）＝188℃の無色でガラス
様真珠光沢の微粉で得られ、IR，UV，RMNの
いずれのスペクトルをとつてみても天然物から抽
出されたものと同じである。〔実施例〕本発明の新規合成方法の詳細を以下に記述す
る。第１工程：フロログルシノールモノメチルエーテ
ル還流凝縮器と反応混合物の底に達する管を備え
たフラスコに、無水のフロログルシノール40ｇと
メタノール（無水）200mlとを導入する。混合物を還流に付しHClガス流を緩やかに３時
間通じて飽和に維持する。この際15ｇのHClガス
が吸収される。この後飽和物を一夜静置する。軽減圧下、温水浴で過剰のメタノールを放出せ
しめる。回収されるこのメタノールは新たなメチ
ル化に使用することができる。 50mlの水と50mlのエーテルとで残渣がシロツプ
状で回収される。これはついで、その都度50mlの
エーテルを使用して清澄―抽出に２度かけられ
る。かくして得られるエーテル化溶液を一諸にし、
水で洗滌した後、５％のCO₃NaH溶液でそれが
中和される迄洗滌し、最後に水で洗滌する。かくして得られるものを無水の塩化カルシウム
上で乾燥し、ついで濾過し、温水浴で過剰のエー
テルを取り除く。残渣を減圧下で清溜する。結果：ａ）第１分別部分：E₁₅180゜―195゜，ジ―メチル
エーテルを有する。ｂ）中間分別部分：E₁₅195゜―210，２種のエー
テル混合物。冷却下、ジ―エーテルを溶解するトルエン中で
粉砕し、乾固し、トルエンで洗う。得られるものはPF＝79℃のモノメチルエーテ
ルの無色結晶。 C₇H₈O₃分子量：140 収率：55％与えられた分析結果は下記の通り：理論値分析値炭素（％） 60.05 59.98 水素（％） 5.76 5.80 酸素（％） 34.29 34.30 以上の第１工程の反応は下記の反応式で表わすことが
できる。第２工程：６―ハイドロキシ―４―メトキシ―ク
マラノン―３反応：無水エーテルまたはリグロイン（Eb40゜―60
℃）40ml、フロログルシノールモノメチルエーテ
ル7.70ｇ（または0.055モル）、新たに精溜したク
ロロ―アセトニトリル４ｇ（または0.053モル）
および塩化亜鉛（溶融状または粉末状）４ｇ（ま
たは0.03モル）を激しく撹拌して得られる冷懸濁
液中にHClガス流を35分間通じる。得られるケト
イミンの塩化水素塩を乾燥し、無水エーテル10ml
で２度洗滌する。かくして得られるものを蒸溜水
200mlに溶解する（得られる水溶液に同伴する微
量のエーテルは水吸引濾過器をもつて除く）。こ
の水溶液を還流下10分間加熱し、冷却室で一液静
置する。かくして沈澱が生成し、これは次の２物
質の混合物である：１）６―ハイドロキシ―４―メトキシ―クマラ
ノン―３２）下記の一般式で表わされる４―クロロ―ア
セト―５―メトキシ―１，３―レゾルシノール
（黄色）。前記混合物を乾燥し、その都度20mlの氷水をも
つて２度洗滌する。乾燥して重量が8.30ｇの混合
物を得る。前記４―クロロ―アセト―５―メトキシ―１，
３―レゾルシノールを環化するに当つての前記混
合物の処理：無水エタノール25ml中酢酸カリウムの溶液に前
記混合物を導入する。15分間還流加熱し、氷水60
ml中に混合物を注入して冷却する。生成する沈澱
を乾燥し、約30mlの沸騰水中に再結晶する。冷却
して所望のクマラノンが明黄色の針状微結晶（融
点：305℃）の形で約80％の収率をもつて得られ
る。C₉H₈O₄，分子量：180。分析の結果は下記の通りである。計算値実験値炭素（％） 60.05 59.98 水素（％） 4.48 4.59 酸素（％） 35.56 35.50 C.C.M.シリカゲルＦ―1500 LS―254 溶剤：塩化メチレン／エタノール：30／５ Rf値＝〜0.76 塩化鉄試験：＋（OH基について）第３工程：６―ハイドロキシ―４―メトキシ―ク
マラン加熱下、クラマン―３オン10ｇを、ジエチレン
グライコール〔

【式】Eb244゜〕100 ml中に溶解する。溶液を部分冷却し、98％のヒド
ラジン水和物20ｇを添加する。還流下で15分間加
熱し、ケトンの全てがヒドラゾに転化するのをC.
C.M.で確かめる。次いで冷却する。得られるも
のに、ペレツト状の苛性カリ30ｇを添加し、10時
間温和に沸騰加熱する。得られるものを氷上に注
下し、PH〜7.5に酸性化し、エーテルと加熱下交
流して抽出を行う。かくして得られるエーテル化
溶液を水で洗滌し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。得られるものを濾過に付し、余分な溶媒を
取り除く。次いで高度の真空E_0.2164℃の下で蒸
留し、水―アルコール混合物中で再結晶する。得
られるものは下記のとおりである。黄色微結晶Ｆ：77℃ C.C.M.シリカゲルＦ―1500 LS―254 収率：70％溶剤： ―塩化メチレン／エタノール：30／５ Rf値＝〜0.85 ―塩化メチレン／酢酸エチル：25／５ Rf値＝〜0.80 このクラマノンのRf値はいずれの場合におい
てもクラマンのそれより小さい。 C₉H₁₀O₃分子量：166.17 分析結果は下記のとおりである。理論値実験値炭素（％） 65.05 64.71―64.53 水素（％） 6.06 6.02―5.98 酸素（％） 28.89 28.06―28.41 第４工程：３，４，4′，5′―テトラハイドロ―５
―メトキシ―プソラレン良好な磁性撹拌下、内部温度を0゜―５℃に保つ
て、下記の構成分の混合物中にHClガス流を吹入
する。 ―150ml…無水エーテル（ナトリウム上乾燥） ―4.65ｇ（または0.028モル）…６―ハイド
ロキシ―４―メトキシ―クラマン ―3.80ｇ（または0.028モル）…無水塩化亜
鉛 ―2.12ｇ（または0.01モル）…アクリロニト
リル（安定化したもの） 30分後に赤色油が分離して来る。撹拌を続け、
HClガス流を更に２時間吹入する。かくして得ら
れるものを暗所に２日間保護する。しかる後、エ
ーテル層を傾瀉し、油に25mlの水を加え、沸騰温
浴で１時間加熱する。冷却後、エーテルで数回抽
出し、得られるエーテル化溶液を水で洗滌し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、余分の溶
媒を除く。次いで、昇華に付すか、高度の真空下
で蒸溜するか、あるいは石油エーテル（E40゜―60
℃）中で再結晶するかして生成物を得る。その生
成物は下記のとおりである。微結晶：Ｆ：175℃ 収率：75％ C₁₂H₁₂O₄分子量：220.18 分析結果は下記のとおりである。理論値実験値炭素（％） 65.50 65.45―65.70 水素（％） 5.49 5.40―5.30 酸素（％） 29.07 28.80―28.90 第５工程：脱水素化操作；５―メトキシ―プソ
ラレン第５工程の脱水素化操作その１）ジフエニル―オキサイド（Ｆ：28゜） …15ｇ３，４，4′，5′―テトラハイドロ―５―メト
キシ―プソラレン …１ｇ 10％パラジウム化炭素（新しいもの） …１ｇ以上の組成の混合物を還流下で５時間加熱す
る。得られたものを加熱下濾過して触媒を除く。
ついで過剰のジフエニルエーテルを、真空下処理
するかあるいは水蒸気蒸溜により取り除く。エタ
ノールか、あるいはメタノール中（無水エタノー
ル70ml中試料１ｇが溶解）で再結する。その２）脱水素化はまた、ジフエニル―オキサイド、ジ
フエニルエーテル―ブタノール―キシレン等を溶
媒に使つて、クロラニル、テトラクロロベンゾキ
ノン―１，４、あるいは他の脱水素化剤により行
うことができる。脱水素化生成物は、IR，UV，RMNのいずれ
のスペクトルについてもまた、高圧クロマトにつ
いても文献記載のものに一致し、また、共融PF
値、即ち天然物抽出のものと本発明方法で得られ
たものとの混合物についてのものは下がることが
なく、したがつて天然物より抽出の５―メトキシ
―プソラレンと同じ物であることがわかる。生成物：無色真珠様微小片、PF＝188℃。光感応性。収率：80％分子式：C₁₂H₈O₄分子量：216.18 分析結果は下記の通り理論値実験値炭素（％） 66.67 66.65―66.85 水素（％） 3.73 3.60―3.65 酸素（％） 29.60 29.46―29.48 本発明による５―メトキシ―プソラレンの合成
方法は、とりわけ次のような利点を有する。即
ち、安価な物質を出発物質とすること、プソラレ
ンの誘導体を製造する公知方法に比べ工程数が少
いこと、クマラノンの還元に用いる触媒が安価な
ものである上に他の触媒に見られる老化の必配お
よび再生の必要のないものであること、目的生成
物の収率が高いこと、等である。５―メトキシ―プソラレンの光毒性は、８―メ
トキシ―プソラレンのそれに関してみると、本発
明の範囲で両化合物の40mmｇ量を経口投与して行
つた臨床試験によると、後者のものより約20〜30
％少ない。また、前記両化合物の100ppm量以上
を局所投与した結果では、５―メトキシ―プソラ
レンは、８―メトキシ―プソラレンに比較して光
毒性が非常に少ない。５―メトキシ―プソラレンと８―メトキシ―プ
ソラレンの急性毒性についての比較試験を、特定
の病源性のあるものを除いた二十日ネズミとラツ
トについて行い、それ等は18時間前に水食餌に付
してあつた。前記試験動物に試料を経口投与した
後14日間それ等の毒減退検出のみの目的で観察を
行つた。LD（致死量）50と信頼限界は、ジエー．
テイー，リツチフイールド（J.T.Litchfield）と
エフ．ウイルコクソン（F.Wilcoxon）の図形法
に従つて計算した。この試験においては、試料の
投与は経口で行い、カルボキシ―メチル―セルロ
ーズ2p.100とTween80の0.5p.100の水溶液を分散
剤に使用した。雄の二十日ネズミでは、LD50は、14日間で８
―メトキシ―プソラレンについては875mmｇ／Kg、
５―メトキシ―プソラレンについては8100mmｇ／
Kgとなつた。また雄のラツトでは、LD50は、14
日間で、８―メトキシ―プソラレンについては
4400mmｇ／Kg、５―メトキシ―プソラレンについ
ては30000mmｇ／Kg以上となつた。以上の試験結果からするに、試料を経口投与す
る場合、５―メトキシ―プソラレンの毒性は、８
―メトキシ―プソラレンのそれに比較して約9.25
倍低いことがわかる。５―メトキシ―プソラレンと９―メトキシ―プ
ソラレンと試料に用いて同様の試験をモルモツト
（テンジクネズミ）について行つた。この試験動
物の場合では、結果は５―メトキシ―プソラレン
の毒性は９―メトキシ―プソラレンのそれに比較
し約17倍低いことを示した。以上の試験からして５―メトキシ―プソラレン
は毒性が低く、このことがその薬理作用を減退せ
しめないことに結びついていると云う意外な事実
を発見し、この発見に立つて５―メトキシ―プソ
ラレンを選択するに至つた。即ち、前述の性質からして、５―メトキシ―プ
ソラレンは、毒性について非常に低い準位にある
ことから８―メトキシ―プソラレンについての最
大限使用可能量より遥かに多量使用することがで
き、その場合でもなお前者の毒性は後者のそれよ
り低い。ここで薬理作用（活性）〔光毒性として測定〕
と急性毒性の間の割合としての薬理指数をみてみ
ると、８―メトキシ―プソラレンについてのそれ
は100：100、即ち１であるのに対し、５―メトキ
シ―プソラレンについてのそれは75（25％の薬理
作用減少）：６（17倍低い毒性）、即ち12.5となる。
したがつて、５―メトキシ―プソラレンの薬理指
数は、８―メトキシ―プソラレンのそれより８〜
12倍大きいということができる。ところで実際的意味においては、５―メトキシ
―プソラレンの投与量は８―メトキシ―プソラレ
ンのそれの５倍量使用することができるわけであ
つて、このことは全く著しい効果である。５―メトキシ―プソラレンの長期間での一般毒
性につき、ウサギを使つてその胃と表皮試料を適
用処置として試験を行つた。その内容および結果
は次のとおりである。即ち、試験動物の胃に、毎日300mmｇ／Kgの量
の５―メトキシ―プソラレンを42日間投与し続け
て毒物学的考察（一般には、皮膚および眼底検
査、臨床化学的さらには解剖病理学的検査）を行
い、試料即ち新規医薬の持久性を認め、人間の臨
床に使用するに制約をもたらす何らの要素も認め
なかつた。また、前記と同じ試料即ち新規医薬の30ppmの
一定濃度の油性溶液を一日に２回の割りで42日間
続けて前記試験動物の真皮に塗布した場合の毒物
学的考察でも前記胃について行つた場合と同じ結
論を得た。また、皮膚刺戟作用のみについては予
期したように正常なものであることを確認した。次いで、乾癬に冒された患者について５―メト
キシ―プソラレンの薬理学的作用を考察し、その
際試料を経口または局所投与し次いで紫外線Ａの
照射により賦活化したところ、乾癬の斑点は消失
し、著しい“白化”をもたらしたことを認めた。経口投与の場合にあつては、着座に適用し得る
量は、試量即ち５―メトキシ―プソラレン40乃至
300mmｇであるが通常は60乃至150mmｇである。この新規医薬は、各種の形態、例えば丸薬（圧
縮タブレツト）、カプセル等の形態であることが
できる。そして丸薬の場合には、例えばラクトー
スとかエンコプレス（Encopress）等を、ベース
とする佐薬に用いることができる。５―メトキシ―プソラレン20mmｇ含量の丸薬を
調製する例を以下に示すが、これに限定されるも
のではない。総重量0.350ｇの丸薬の組成：５―メトキシ―プソラレン 0.020ｇエンコプレス 0.159ｇラクトース 0.159ｇエクスプロタブ（Explotab） 0.0104ｇステアリン酸マグネシウム 0.0016ｇこの丸薬はしかし、５―メトキシ―プソラレン
を20mmｇ量以上100mmｇ量迄含むことができる。以下に示す場合を選んで臨床試験を行つた。試験例１肉体表面の50％を乾癬に冒された患者を、20mm
ｇ含量の丸薬形態の新規医薬（５―メトキシ―プ
ソラレン）で処置した。紫外線Ａ照射への着座２時間前に、患者に３錠
の丸薬即ち５―メトキシ―プソラレン60mmｇを投
与した。光線照射の初めでは３―ジユール／cm²の
エネルギーを使用し、その終りでは10ジユール／
cm²にした。着座は、１週に４回行つた。30回の着座の終り
では“白化”即ち斑点の消失は95％となつた。耐薬性に優れていて、嘔吐は当初からなかつ
た。試験例２乾癬に冒された患者を、有効成分40mmｇを含有
する丸薬形態の新規医薬で処置した。患者は紫外
線Ａ照射の２時間前に２錠の丸薬即ち80mmｇの５
―メトキシ―プソラレンの投与を受けた。線照射
は、その初めで４ジユール／cm²でその終りでは10
ジユール／cm²であつた。着座は１週に４回行われ
た。 26回の着座後では、優れた耐薬性を伴つて95％
の白化が得られ、処置過程で嘔吐あるいは紅疹発
生はなかつた。試験例３乾癬に冒された患者に有効成分20mmｇを含有す
る丸薬２錠、即ち５―メトキシ―プソラレン40mm
ｇを紫外線Ａ照射への着座２時間前に投与した。
線照射は1.5ジユール／cm²に始まり、処置の終り
では９ジユール／cm²にした。着座は１週に４回実
施した。 19回の着座後で、95％の＋の結果を得、５回の
着座後でも再発はなかつた。薬耐性は優れたもの
であつた。試験例４乾癬に冒された患者に、有効成分20mmｇ含量の
丸薬５錠、即ち５―メトキシ―プソラレン100mm
ｇを紫外線Ａ照射の着座２時間前に投与した。線
照射は、１ジユール／cm²に初まり、処置の終りで
８ジユール／cm²にした。着座は１週間に４回行つ
た。 12回の着座後で95％以上の白化を見、薬耐性は
優れたものであつた。乾癬症の治療に当つて５―メトキシ―プソラレ
ンを局所投与する場合は、新規医薬は各種の形
態、例えば油溶液、水性エマルジヨン、軟膏と云
つた形態をとることができる。局所投与のこうし
た形態をとる場合、５―メトキシ―プソラレンの
濃度は通常100乃至1000ppmにする。そして紫外
線Ａへの照射は投与後２時間の時点で行う。以下に局所投与の場合に採用される薬形態の例
を示すが、その際有効成分の良好な溶解と、その
皮膚への良好な浸透と、調剤の安定性を保証する
各種佐薬が用いられる。油佐薬の例：小麦胚芽油 1.0ｇイソプレンミリステート 24.9ｇブチル―ハイドロキシ―トルエン 0.1ｇピーナツツ油ｑ・ｓ・ｐ・ 100.0ｇ水性エマルジヨンの例：１，２―プロピレングリコール 70ｇベンズアルコニウム２ｇ Lanette Ｏ密ロウ 16ｇセシルアルコール（Cetiol Ｖ） 24ｇ鯨ロウ８ｇ蒸溜水ｑ・ｓ・ｐ・ 1000ｇ軟膏用佐薬の例：ナトリウムラウリルサルフエート 1.00ｇプロピレングリコール 6.00ｇステアリルアルコール 10.00ｇワセリン 46.00ｇメルチパラ―ハイドロキシベンゾエート 0.05ｇ蒸溜水ｑ・ｓ・ｐ・ 100.00ｇいずれの場合にあつても、５―メトキシ―プソ
ラレンの濃度は前述した100乃至1000ppmである
が、これを乾癬症治療に当つて局所適用したとこ
ろ良好な結果を得たが、その作用の急速性は経口
投与の場合よりは幾分劣つていた。局所適用は、乾癬が局在する場合、とりわけ関
節にある場合に推奨される。局所適用はまた、患
部が完治しにくい斑の存在する場合であつて、最
初経口投与を行つた後に行われる場合顕著な治療
結果が得られる。その場合、当初、有効成分濃度
を300mmｇから始めると白化100％となり完治しに
くい斑は全く消える。ガレノス調剤を選択しても同じである。これに
よる場合の患者の治療は、油剤による場合よりい
ずれの場合でも優れているようである。この際の
耐薬性は、希れな軽微の紅疹発生を除いては非常
に良好である。以下に試験例を挙げて説明する。試験例５乾癬に冒された患者に、５―メトキシ―プソラ
レンを50mmｇの割で経口投与し、1.5〜5.5ジユー
ル／cm²のエネルギーの紫外線Ａ照射に着座せしめ
たところ、25回目の着座後で85％の快復を見た
が、頑固な斑点は残存した。光線照射への着座前に、５―メトキシ―プソラ
レン200ppm量の油溶液を局所適用したところ、
10回目の着座後で、斑点の全てが消失した。かく
して白化は100％であつて、耐薬性は完全であつ
た。試験例６患者を、前記試験例５に於けると同様処置した
ところ、５―メトキシ―プソラレン40mmｇ量を経
口投与し29回の線照射への着座後で頑固な斑点が
残り快復は90％であつたが、５―メトキシ―プソ
ラレン300ppm量の水性エマルジヨンを局試適用
し７ジユール／cm²のエネルギーの紫外線Ａ照射に
着座せしめたところ、７回の着座後で100％の白
化があつた。薬耐性は良好であつて、６ケ月後にあつても発
病を見なかつた。試験例７乾癬に冒された子供を、丸薬形態の５―メトキ
シ―プソラレン40mmｇ量で処置を始めた。２回目
の着座前に、５―メトキシ―プソラレン400ppm
量の水性エマルジヨンを局所適用した。紫外線Ａ
照射は、２〜８ジユール／cm²のエネルギーで行つ
た。２種の処置併用しての２回目の着座後で白化
が得られ、薬耐性は優れたものであつた。５―メトキシ―プソラレンは、熱水150に対
し、1500mmgの割にしてなる濃度の薬浴の形にし
ても使用することができる。その際浸浴を20分間
行い、その後速やかに紫外線Ａ照射に着座する。
こうした着座を１週に２度の割で行うと良好な結
果が得られる。光線照射強度は、５―メトキシ―プソラレンが
毒性の低いものであることに関係していて、使用
薬量を相対的に増大できることが即ち紫外線Ａの
使用エネルギーを低くできることに連つている。
こうしたことが長期間の光線の反復照射に起因す
る光障害毒作用を減少する効果をもたらしめる。５―メトキシ―プソラレンは、上述の場合以外
即ち、各種皮膚病、白斑、異形湿疹また真菌症の
治療にも用いることができ、それ等を治療する効
果を有する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：で表わされるフロログルシノールをメチル化して
一般式：で表わされるフロログルシノールモノメチルエー
テルとし、これをクロロアセトニトリルで環化し
て一般式：で表わされる６―ハイドロキシ―４―メトキシ―
クマラノン―３とし、これを触媒的に直接還元し
て一般式：で表わされる６―ハイドロキシ―４―メトキシ―
クマランに転化させ、これをアクリロニトリルで
環化して一般式：で表わされる３，４，4′，5′―テトラハイドロ―
５―メトキシ―プソラレンとし、これを脱水素化
することを特徴とする一般式（）：で表わされる５―メトキシ―プソラレンの製造方
法。２６―ハイドロキシ―４―メトキシ―クマラノ
ン―３を触媒的に直接還元して６―ハイドロキシ
―４―メトキシ―クマランに転化するに当り、触
媒にヒドラジン水化物を使用することを特徴とす
る特許請求の範囲第１項記載の方法。