SE445422B - Farmaceutisk beredning for oral administereing innehallande 8-metoxi-furo-/3',2':6,7/-kumarin - Google Patents

Description

15 20- 25' 30 användningen av lösningen möjliggör vilken som helst dosering. soo4sss-9 2 -derivat resp. glyknfurol (tetruhydrofurylalkoholpolyetylenglykol- eter) eller en alkylenglykol, resp. blandningar av dessa lösnings- medel med varandra och eventuellt med vatten och/eller alkoholer.

Vid oral applikation av de enligt uppfinningen framställda lösningarna erhålles redan en h efter intagningen av läkemedlet en maiimal blodspegel. Dessutom uppkommer även vid avkylning av lösningarna till +4°C icke någon kristallisering av det verksamma ämnetfl varför kyllagring är möjlig.

'Det har vidare visat sig, att ytterligare en rad lösnings- medel är lämpade för framställning av sådana beredningar, av vilka en del även är användbara för fyllning av kapslar. Enär emellertid kapslar innehåller en förut fastställd mängd verksamt ämne (t.ex. 10 mg), kan medelst denna applikationsform endast denna mängd eller en flerfaldig mängd därav administreras. För att dock kunna åstadkomma en mera individuell dosering speciellt vid en "UVA"-känslig hudtyp synes det dock önskvärt, att förutom kapslar även ha en dropplösning tillgänglig, vilken t.ex. är in- ställd på en halt av 1 mg verksamt ämne per droppe, varigenom Vid en dropplösning bör emellertid förutom dess viskositet och ytspänning även dess kvalitet med avseende på smak beaktas.

Det har nu visat sig, att eteriska oljor, fettsyraestrar eller partialfettsyraestrar av flervärda alkoholer, lågmolekylära dialkylamider eller dimetylsulfoxid resp. blandningar av dessa lösningsmedel med varandra lämpar sig för framställning av stan- dardiserade och stabila methoxsalen-dropplösningar. Dessa dropp- lösningar kan eventuellt även försättas med aromämnen, antioxi- dantia och konserveringsmedel. Därigenom är en kyllagríng icke erforderlig.

Dessutom kan en samtidig användning av de först anförda lösningsmedlen vara till fördel.

Uppfinningen avser sålunda en farmaceutisk beredning för oral administrering, eventuellt i form av kapslar, vilken bered- ning som verksamt ämne innehåller 8-metoxi-furo-¿É',2':6,I]- kumarin, kännetecknat därav, att en stabil lösning av det verk- samma ämnet framställts genom insättning som lösningsmedel av en polyetylenglykol resp. dess etrar eller estrar; ett 1,3-dioxo1an- derivat resp. glykofurol (tetrahydrofurylalkoholpolyetylenglykol- eter); en alkylenglykol; en farmaceutískt användbar eterisk olja; en ester eller partialester av en G7- till C30-fettsyra 15 25 30 35 8004383-'9 med en tva- till dttavürd alkohol eller med polyglycerol; en 3 till 0 kolutomer innehållande dialkylnmid eller dimetylsulfoxid, resp. blandningar av dessa lösningsmedel med varandra och even- tuellt med vatten och/eller alkoholcr.

Följande exempel åskådliggör närmare föreliggande uppfimüng. methoxsalen i en blandning av 20 ml 1,2-propylenglykol, 30 ml glykofurol och 30 ml polyetylenglykol 400. Efter avkylning till Z0°C utspädes med destillerat vatten till 100 ml, den därvid er- hållna lösningen som blir varm kyles på nytt till ZOOC, inställes ännu en gång med destíllerat vatten på 100 ml, skakas omsorgs- fullt, filtreras och lösningen tappas medelst en doseringsanord- Under omröring och uppvärmning till 60°C löses 1 g ning.

Exempel_g¿ len i.90 ml glykofurol uppvärmes under omröring på vattenbad tills en klar_lösning erhållits. Denna utspädes efter avkylníng till En suspension av 6 g mikrofint pulveriserad methoxsa- ZOOC med glykofurol (tetrahydrofurylalkoholpolyetylenglykoleter) till 100 .m1 , skakas Onlsorgsfullt, Varpa förfares som angivits i exempel 1_ §§gmpÉl_§¿ Genom omröring löses 10 g míkrofint pulveriserad methoxsalen i en blandning av 485 g polyotylenglykol 400, 15 g 1,2-propylenglykol och 15 g glycerol, varpå utspädes med 15 g vatten, omröres väl och medelst en doseringsanordning fylles varje gång 540 mg av den erhållna lösningen på kapslar. Dessa innehåller därvid 10 mg verksamt ämne per kapsel.

Exempel 4. Under omröring och uppvärmning till 600C löses 0,43 gg methoxsalen i en blandning av 7,46 g glyceroltriacetat, 1,9 g N,N-dimetylacetamid och 1,0 polyoxietylen-(20)-sorbitanmonooleat.

Efter avkylning till ZOOC tillsättes 0,04 g aromämne och de er- hållna 10 ml blandning omröres till homogenitet. 1 ml av bland- ningen ger ur en lämplig pipett 43 droppar, dvs. 1 droppe inne- håller 1 mg verksamt ämne.

Exempel 5. Under omröring och uppvärmning till 50°C löses 0,44 g methoxsalen i en blandning av 5,12 g glyceroltriacetat, 2,28 g N,N-dímetylacetamid, 1,9 g pepparmyntolja och 0,64 g polyoxi- etylen-(20)-sorbitanmonooleat. Efter avkylníng till rumstempe- ratur erhålles 10 ml av en blandning, som ur en lämplig pipett ger 44 droppar/ml. 1 droppe motsvarar sålunda 1 mg verksamt ämne.

Efter med exempel 4 och 5 analogt Eörfarandesätt erhålles lösningar, som innehåller 1 mg verksamt ämne per droppe. .........-__..-..... ..........__...._....~..._. .... '10 15 20 25 30 35 .. _... -~~~-> 8004383-9 lâëswiäali 0,54 g methuxsulen 6,50 g polyetylenglykol 300 1,80 g partialesterblandning av C8~C1Z-fettsyror med oxietylerad glycerol 1,06 g bensylalkohol 0,92 g glycerolformal 0,16 g aromämne Eš2EB9l_Z- 0,42 g methoxsalen 4,80 g glycerolformal 2,20 g glykofurol üßtrahydrofurylalkoholpolyetylenglykoleter) 1,84 g pepparmyntolja 1,56 g partíalesterblandning av hydrerade rícinusoljefettsyror med oxietylerad glycerol Exempel 8. 0,43 g methoxsalen s , oo g 2,32 g polyetylenglykol 300 2,06 g partíalesterblandning av rícinusoljefettsyror med oxi- glycerolformal etylerad glycerol 1,34 g dímetylsulfoxid 0,16 g aromämne Éxempel 9. Genom omröríng löses 10 g pulveríserad methoxsalen í en blandning av 365 g polyetylenglykol 400, 50 g dimetylacet- amid, S0 g glycerol och 40 g glyceroltriacetat, utspädes med 30 g vatten, omröres väl och fylles varje gång 0,5 ml av den er- hållna lösningen på kapslar medelst en doseringsanordning. Dessa innehåller därpå 10 mg verksamt ämne per kapsel.

Jämförelse av biologisk användbarhet av brukligt methoxsa- len-preparat och enligt föreliggande uppfinning framställd lös- ning på människa. 1. Undersökningsanordníng 1-1 l_1¿9 I undersökningen deltog frivflligt 7 patienter med psoriasis.

Patienterna hade förut delgívíts sättet för genomföríngen ävensom meningen och ändamålet med undersökningen och alla patienter var införstådda med förloppet ävensom genomfö- ringen av undersökningen. 10 15 _20 25 30 35 s 8004383-9 Dessutom underkastades patienterna en omsorgsfull medicinsk undersökning ävensom en blod- resp. uríntest. De efter under- sökningen erhållna laboratorievärdena skilde sig på intet sätt från de värden som erhållits före undersökningen. 1-2 ïsëtëeëëtêaësr « g ~ "OXSORALEN FLÜSSIG" kapslar, GEROT, 10 mg methoxsalenjkap- sel, framställd enligt exempel 3. I "OXSORALEN" kapslar, GEROT, 10 mg methoxsalen/kapsel; inne- håller det varksamma ämnet methoxsalen i pulverform till- sammans med 99 mg mjölksocker, 30 mg majsstärkelse, 1,5 mg gelatin, 4,5 mg magnesíumstearat och 4,5 mg talk. a 1.3 Qgseringl Doseringen av de båda lä«mædlm1 skedde med en "crossover"-anordning under tvâ olika undersökningsdagar med en utsöndringsfas på en vecka däremellan. Vid varje undersökningsdag erhöll patienterna 4 kapslar "OXSORALEN FLÜSSIG", resp. 4 kapslar "OXSORALEN" på morgonen på fastande mage. - 1.4 §l9gE§9Y§Éëg§igg¿ Efter provtagning för ett nollvärde _gæwmflndes hos alla patienter vid båda undersökníngsdagarna vid följande tidpunkter ytterligare blodprovstagningar, nämligen efter 1, Z, 3, 4, 6, 8 och 24 h.

- Från blodproverna separerades serumet och djupkyldes tills analysen ägde rum. 1.5 5nalv§_av_§erum§t¿ Serumet analyserades enligt en, i Gerot-forskningslaboratorier utvecklad "HPLC"-metod. 2. Resultat. återges grafiskt på närslutna ritning.

Medelvärdena av resultaten av serumanalyserna 3. Diskussion. Såväl erfarenheter från GEROT som även talrika publikationer åskådliggör det stora biologiska spridnings- omrâdet efter administrering av methoxsalen i kristallin form i kapslar eller tabletter. _ Denna icke konstanta resorptíon är vid "PUVA"-behandling en mycket stor nackdel. En andra nackdel är den långa vänteti- den efter intagningen av preparatet tílls bestrålningen kan ske; den har utgjort 2~3 h. 10 8004383-9 6 ,Båda dessa nackdelar kunde nu elimineras genom den nya "OXSORALBN FLüSSlG"-kapseln, genom vilken methoxsalen i lösning tillföres organismen.

Därigenom kunde icke endast maximum för serumkoncentra- tionen uppnås redan efter en h (en noggrann uttestning av patien- terna har visat, att maximum för serumkoncentrationen är entydígf korrelerad med patientens maximala kliniska reaktiong, utan» även-väsentligt mera konstanta och högre serumkoncentrationer kunde uppnås efter administrering av "OXSORALEN FLÜSSIG".

En direkt jämförelse av de båda ytorna under blodspegel- kurvorna på ritningen visar, att "OXSORALEN FLÜSSIG"-kapslar resorberas bättre med en faktor av 1,14 än "OXSORALEN" i sed- vanlig kapsel-beredning.

Claims (1)

1. isno43sz-9 Pfrfl-i-*fiiinnlí Fnrmnceutísk beredning för oral administrering, eventuellt i form av kapslar, vilken beredning som verksamt ämne innehåller 8-metoxi-fnro-[§',Z':6,Z]-kumarin, k ä n n e t e c k n a d' därav, att en stabil lösning av det verksamma ämnet framställts genom insättning som lösningsmedel av en polyctylenglykol resp. dess etrar eller estrar; ett 1,3-dioxolan-derivat resp. glykofurol (tetrahydrofurylalkoholpolyetylcnglykolcter); en alkylenglykol; en farmaceutiskt användbar eterisk olja; en ester eller partial- ester av en CZ- till C30-fettsyra med en två- till åttavärd alkohol eller med polyglycerolg en 3 till 0 kolatomer innehållande dialkylamid eller dímetylsulfoxid, resp. blandningar av dessa lösningsmedel med varandra och eventuellt med vatten och/eller alkoholer.