NO153951B - Fremgangsmaate for fremstilling av en farmasoeytisk tilberedning som inneholder 8-metoksy-furo-(3` ,2`:6,7)-cumarin - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av en farmasoeytisk tilberedning som inneholder 8-metoksy-furo-(3` ,2`:6,7)-cumarin Download PDFInfo
- Publication number
- NO153951B NO153951B NO801759A NO801759A NO153951B NO 153951 B NO153951 B NO 153951B NO 801759 A NO801759 A NO 801759A NO 801759 A NO801759 A NO 801759A NO 153951 B NO153951 B NO 153951B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ester
- fatty acid
- furo
- capsules
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- -1 alkylene glycol Chemical compound 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical class C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229940027035 oxsoralen Drugs 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004469 methoxsalen Drugs 0.000 description 5
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 3
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000037307 sensitive skin Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
- A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
- A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/92—Oral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for frem-
stilling av farmasøytisk tilberedning for oral administrasjon,
som inneholder metoksalen, d.v.s. 8-metoksy-furo-L3 ' , 2 ' : 6 , 7]-cumarin med formel
Det fremstilles en stabil løsning av aktivstoffet, hvorved man
som løsningsmiddel anvender en polyetylenglykol hhv. dens eter eller ester; et 1,3-dioksolanderivat; en alkylenglykol; en far-masøytisk anvendbar eterisk olje; en ester eller partialester av C - til C3Q-fettsyre med en to- til åtteverdig alkohol eller med polyglycerol; et 3 til 6 C-atomholdig dialkylamid eller dimetylsulfoksyd, hhv. blandinger av disse løsningsmidler med hverandre og eventuelt under anvendelse av vann og/eller alkoholer.
Ved den hittil kjente administrasjonen av metoksalen i fast
form, d.v.s. tabletter eller kapsler med pulverformet aktiv-
stof f, kan pasienten først to timer etter inntakelse av medi-
kamentet tas under strålebehandling (Wien.Klin.Wschr. 89,
Suppl. 75 (1977), hvilket både med hensyn til legebehandlingen
og pasienten selv er omstendelig og tidkrevende. Dessuten opp-
trer hos pasienten variert innhold av metoksalen i blodet,
slik at den optimale bestrålningstid selv for samme pasient varierer mellom de enkelte behandlinger. Det foreligger så-
ledes et behov for en administrasjonform som gjør det mulig allerede på kort tid å avstedkomme en både nødvendig mengde metoksalen i blodet samt en ved hver behandling konstant konsentrasjon. Hittil er et slikt preparat ikke kjent.
Metoksalen er et stoff som er tungt løselig i de fleste løs-ningsmidler. Det er godt løselig i kloroform og vandig alkali,
men begge de nevnte løsningsmidler er for en oral administrer-
bar løsning, som også fylles i kapsler, ikke aktuelle, og et alkalisk medium fører dessuten til oppspaltning av cumarin-ringen.
Hvis metoksalen oppløses i et farmasøytisk anvendbart men vann-holdig løsningsmiddel inntreffer ved lagring gulfarging, og ved høyere vanninnhold erholdes dessuten bunnfall. På den annen side blir mange vannfrie løsningsmidler på grunn av hygroskop-iske egenskaper ikke tålt uten irritasjon.
Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse har det lykkes å komme frem til en stabil metoksalen-løsning for oral administrasjon ved som løsningsmiddel å anvende en polyetylenglykol hhv. dennes eter eller ester, eller et 1,3-dioksolanderivat eller en alkylenglykol, hhv. blandinger av disse løsningsmidler, samt eventuelt med tilsetning av vann og/ eller alkoholer.
Ved oral administrasjon av de ifølge oppfinnelsen fremstilte løsninger oppnås allerede en time etter inntak av medikamentet maksimal konsentrasjon i blodet. Dessuten inntreffer ved av-kjøling av løsningen til +4°C ingen krystallisasjon av aktivstoffet, slik at kjølelagring er mulig.
Man har videre funnet at en rekke ytterligere løsningsmidler egner seg for fremstillingen av slike tilberedninger, hvorav noen løsningsmidler også kan anvendes for fylling i kapsler.
På grunn av at kapslene imidlertid inneholder en bestemt mengde aktivstoff, f.eks. 10 mg, står for denne administrasjons-form kun denne mengde eller en flerdobling av denne mengde til disposisjon ved dosering. For å kunne foreta en individuell tilpasset dosering ved spesielt UVA-ømfintlige hudtyper er det imidlertid ønskelig foruten kapsler også å ha dråpeløsninger til disposisjon, hvor f.eks. en dråpe inneholder 1 mg aktivstoff, slik at anvendelse av slike løsninger muliggjør ønsket dosering.
Når det gjelder en dråpeløsning må det foruten viskositet og overflatespenning også tas hensyn til smakskvalitet. Det ble nå funnet at eteriske oljer, fettsyrestere eller partialfettsyre-estere, flerverdige alkoholer, lavmolekylare dialkylamider eller dimetylsulfoskyder hhv. blandinger av disse løsningsmid-ler med hverandre egner seg for fremstilling av standardiserte og stabile metoksalen-dråpeløsninger. Disse dråpeløsninger kan, hvis ønsket, også tilsettes smakkorreksjons-stoffer, anti-oksydanter og konserveringsmidler. Derved blir det ikke nød-vendig med en kjølelagring.
Videre kan det være fordelaktig med en samtidig anvendelse av de førstnevnte løsningsmidler.
Følgende eksempler skal nærmere anskueliggjøre oppfinnelsen.
Eksempel 1;
Man oppløser lg metoksalen under omrøring og oppvarming til 60°C i en blanding bestående av 20 ml 1,2-propylenglykol, 30 ml glykofurol og 30 ml polyetylenglykol 400. Etter avkjøling til 20°C fortynner man med destillert vann til 100 ml, avkjøler den derved oppvarmede blandingen på nytt til 20°C, fyller på nytt opp med destillert vann til 100 ml, ryster godt om, filtrerer og porsjonerer ut løsningen ved hjelp av en doseringsanordning.
Eksempel 2:
En suspensjon av 6g mikrofin pulverisert metoksalen i 90 ml glykofurol oppvarmes under opprøring pa vannbad til det erholdes en klar løsning. Denne fortynner man etter avkjøling til 20°C med glykofurol til 100 ml, ryster godt om og går for-øvrig frem på samme måte som angitt i eksempel 1.
Eksempel 3:
Man oppløser 10 mg mikrofin pulverisert metoksalen ved omrør-ing i en blanding bestående av 485g polyetylenglykol 400,
15g 1,2-propylenglykol og 15g glycerol, fortynner med 15g vann, rører godt om og fyller hver kapsel med 54 0 mg av den erholdte løsning ved hjelp av en doseringsanordning. Denne løsning inneholder således 10 mg aktivstoff per kapsel.
Eksempel 4:
0,43g metoksalen oppløses under omrøring og oppvarming til 60°C i en blanding av 7,46g glyceroltriacetat, l,9g N,N-dimetyl-acetamid og l,0g polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonooleat. Etter avkjøling til 20°C tilsettes 0,04g aromastoff, hvoretter den erholdte 10 ml blandingen omrøres til homogenitet. 1 ml derav gir fra en kalibrert pipette 43 dråper, hvorved en dråpe inneholder 1 mg aktivstoff.
Eksempel 5:
Man oppløser 0,44g metoksalen under omrøring og oppvarming
til 50°C i en blanding bestående av 5,12g glyceroltriacetat, 2,28g N,N-dimetylacetamid, l,9g peppermynteolje og 0,64g polyoksyetylen-(20)-sorbitanmonooleat. Etter avkjøling til romtemperatur erholder man 10 ml av en blanding som fra en kalibrert pipette gir 44 dråper/ml. En dråpe inneholder således 1 mg aktivstoff.
Ved hjelp av fremgangsmåter tilsvarende de som er beskrevet i eksemplene 4 og 5 erholdes følgende løsninger, som hver inneholder 1 mg aktivstoff per dråpe:
Eksempel 6: 0,34 g metoksalen
6,50 g polyetylenglykol 300
1,80 g partialesterblanding av Cg—C^2_
fettsyrer med oksyetylert glycerol
1,06 g benzylalkohol
0,92 g glycerolformal
0,16 g aromastoff
Eksempel 7: 0,42 g metoksalen
4,80 g glycerolformal 2,20 g glykofurol
1,84 g peppermynteolje 1,56 g partialesterblanding av hydrerte ricinusoljefettsyrer med oksyetylert glycerol
Eksempel 8: 0,43 g metoksalen
5,00 g glycerolformal
2,3 2 g polyetylenglykol 3 00
2,06 g partialesterblanding av ricinus-ol jef ettsyrer med oksyetylert glycerol
1,34 g dimetylsulfoksyd 0,16 g aromastoff
Eksempel 9:
Man oppløser 10g pulverisert metoksalen ved omrøring i en blanding bestående av 365g polyetylenglykol 400, 50g dimetyl-acetamid, 5Og glycerol og 4Og glyceroltriacetat, fortynner med 3Og vann, omrører godt og fyller o,5 ml av den erholdte løs-ning ved hjelp av en doseringsanordning i hver kapsel. Disse inneholder således 10 mg aktivstoff per kapsel.
Sammenlignbare forsøk med mennesker ble utført med konvensjons-elle metoksalenpreparater og løsninger som var fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse.
1. Forsøksanordning
1.1. Forsøkspersoner
I undersøkningen deltok 7 pasienter som led av sykdommen psoriasis. Pasientene gjennomgikk en omhyggelig medisinsk undersøkelse, hvorved også blod og urin ble undersøkt.
De etter undersøkelsen erholdte laboratoriums-resultater skiller seg på ingen mate fra de som ble erholdt før under-
søkelsen.
1.2. Forsøksstoffer
Kaplser inneholdende 10 mg metoksalen, såkalt OXSORALEN FLUSSIG, ble fremstilt ifølge eksempel 3.
Kapsler med 10 mg metoksalen, såkalt OKSORALEN, inne-holdt aktivstoffet metoksalen i pulverform sammen med 99 mg melkesukker, 30 mg maisstivelse, 1,5 mg gelatin, 4,5 mg magnesiumstearat og 4,5 mg talkum.
1.3. Dosering
Dosering av begge medikamenter skjedde i en crossover-anordning på to forskjellige undersøkelsesdager med en ukes "utskyllingsfase" imellom. Hver undersøkelses-dag erholdt pasientene hver 4 kapsler OXSORALEN FLUSSIG, hhv. hver 4 kapsler OXSORALEN, som ble administrert om morgenen på tom mave.
1.4. Blodtagning
Etter en nullverdi ble det fra alle pasienter alle forsøksdager tatt blod ved følgende tidspunkter: 1, 2, 3, 4, 6, 8 og 24 timer.
Av blodprøvene ble seriumet isolert og dypkjølt for videre analyse.
1.5. Serumanaly_se
Serumet ble analysert ved hjelp av en såkalt HPLC-metode som er utviklet i Gerot-forskningslaboratiene.
2. Resultater
Middelverdiene av serumanalysen er grafisk fremstilt, og det henvises til dette vedlegg.
3. Diskusjon
Såvel egne erfaringer som også tallrike litteratursitater på-viser den store biologiske spredning etter administrasjon av metoksalen i krystallinsk form i kapsler eller tabletter.
Denne varierbare resorpsjon er nettopp ved PUVA-behandlingen en meget stor ulempe. Den andre ulempen er den lange ventetid etter inntak av preparatet før bestrålingen. Denne ventetid beløper seg for nærværende til 2-3 timer.
Begge ulemper kunne elimineres ved hjelp av de nye OXSORALEN FLUSSIG-kapslene, hvor metoksalen ble tilbudt organismen i form av en løsning. Med tilberedningen som ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse erholdt man ikke bare maksimal serumkonsentrasjon allerede etter en time (møy-sommelige forsøk med pasienter har vist at den maksimale serum-konsentras jonen korrellerer helt entydig med pasientens maksimale kliniske reaksjon), men også vesentlig med konstant og høyere serumkonsentrasjon.
En direkte sammenligning av de to flatene under blodbilled-kurven viser at OXSORALEN FLUSSIG- kapsler har en bedre resorpsjon enn normal tilberedning av OXSORALEN, hvorved den bedre resorpsjonen tilsvares av en faktor på 1,14.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk tilberedning for oral administrasjon, eventuelt i form av kapsler, hvilken tilberedning som aktivstoff inneholder 8-metoksy-furo-(3', 2':6, 7)-cumarin, karakterisert ved at man fremstiller en stabil løsning av aktivstoffet, hvorved man som løsningsmiddel anvender en polyetylenglykol hhv. dens eter eller ester; et 1,3-dioksolanderivat; en alkylenglykol; en far-masøytisk anvendbar eterisk olje; en ester eller partialester av C - til C^Q-fettsyre med en to- til åtteverdig alkohol eller med polyglycerol; et 3 til 6 C-atomholdig dialkylamid eller dimetylsulfoksyd, hhv. blandinger av disse løsningsmidler med hverandre og eventuelt under anvendelse av vann og/eller alkoholer .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en partialester av en 0.^- til C-^-fett-syre med en to- til åtteverdig alkohol, hvor det i sin tur ved de uforestrede OH-gruppene dannes eterforbindelser med polyetylenglykol .
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som ester eller partialester anvendes en slik hvor fettsyreresten er umettet, og/eller hvor det forekommer en OH-gruppe.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT444979A AT361116B (de) | 1979-06-25 | 1979-06-25 | Verfahren zur herstellung einer pharma- zeutischen zubereitung zur oralen verabreichung |
| AT0221080A AT366573B (de) | 1980-04-24 | 1980-04-24 | Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zubereitung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801759L NO801759L (no) | 1980-12-29 |
| NO153951B true NO153951B (no) | 1986-03-17 |
| NO153951C NO153951C (no) | 1986-06-25 |
Family
ID=25597954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801759A NO153951C (no) | 1979-06-25 | 1980-06-13 | Fremgangsmaate for fremstilling av en farmasoeytisk tilberedning som inneholder 8-metoksy-furo-(3[ ,2[:6,7)-cumarin. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4913901A (no) |
| DE (1) | DE3023109A1 (no) |
| FI (1) | FI72428C (no) |
| FR (1) | FR2459658A1 (no) |
| GB (1) | GB2052980B (no) |
| NO (1) | NO153951C (no) |
| SE (1) | SE445422B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1173751A (en) * | 1980-05-07 | 1984-09-04 | Jack H. Lazarus | Methoxsalen dosage forms |
| AU581885B2 (en) * | 1984-03-01 | 1989-03-09 | Lamorna Investments Proprietary Limited | Treatment of high protein oedemas by direct application of benzo-pyrones |
| WO1985003865A1 (en) * | 1984-03-01 | 1985-09-12 | Casley Smith John Royle | Treatment of high protein oedemas in animals |
| LU85829A1 (fr) * | 1985-04-01 | 1986-11-05 | Cird | Composition pour bains a base de psoralene dans le traitement du psoriasis |
| US4999375A (en) * | 1989-04-11 | 1991-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Psoralen reagent compositions for extracorporeal treatment of blood |
| GB2318291B (en) * | 1996-10-15 | 1998-09-23 | Robin Morley | 8-Methoxypsoralen containing additives for topical application in bath water |
| BR9914385A (pt) | 1998-10-08 | 2001-07-17 | New Ace Res Company | Composição útil para o tratamento e prevenção de infecções protozoárias no homem e em animais, e, método de tratamento de uma infecção protozoária no homem e em animais |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2406444A1 (fr) * | 1977-10-21 | 1979-05-18 | Goupil Jean Jacques | Nouveau medicament contenant un derive du psoralene |
| US4130568A (en) * | 1976-09-14 | 1978-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 8-Methoxypsoralen derivatives |
| US4454152A (en) * | 1980-05-07 | 1984-06-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Methoxsalen dosage forms |
-
1980
- 1980-06-12 SE SE8004383A patent/SE445422B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-06-13 NO NO801759A patent/NO153951C/no unknown
- 1980-06-18 FR FR8013490A patent/FR2459658A1/fr active Granted
- 1980-06-19 FI FI801988A patent/FI72428C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-20 DE DE19803023109 patent/DE3023109A1/de active Granted
- 1980-06-23 GB GB8020457A patent/GB2052980B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-03-28 US US06/594,060 patent/US4913901A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI801988A (fi) | 1980-12-26 |
| FI72428B (fi) | 1987-02-27 |
| US4913901A (en) | 1990-04-03 |
| FR2459658B1 (no) | 1984-04-27 |
| DE3023109A1 (de) | 1981-01-08 |
| FI72428C (fi) | 1987-06-08 |
| GB2052980B (en) | 1983-12-14 |
| NO801759L (no) | 1980-12-29 |
| SE8004383L (sv) | 1980-12-26 |
| FR2459658A1 (fr) | 1981-01-16 |
| NO153951C (no) | 1986-06-25 |
| SE445422B (sv) | 1986-06-23 |
| GB2052980A (en) | 1981-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4187423B2 (ja) | ジプラシドン組成物 | |
| AU2009254556B2 (en) | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative | |
| KR960004857B1 (ko) | 지속성 약제 | |
| NO328086B1 (no) | Aktivert Vitamin D<N>3</N>-emulsjonstype lotioner | |
| EP0084705A2 (en) | Process for preparing solid shaped articles | |
| US20060223811A1 (en) | Triglycerine depressant composition | |
| NO177228B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av ciclosporin i ortorombisk krystallform | |
| NO153951B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en farmasoeytisk tilberedning som inneholder 8-metoksy-furo-(3` ,2`:6,7)-cumarin | |
| CN106132204A (zh) | 西地那非溶液和其制备和使用方法 | |
| CN101961426B (zh) | 普洱茶的提取物及提取方法 | |
| US20170065529A1 (en) | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative | |
| SE466683B (sv) | Spiroketalsteroidglykosider och/eller estrar daerav till anvaendning som laekemedel | |
| JP2020533297A (ja) | 医薬組成物 | |
| Sirtori et al. | Clinical evaluation of MK‐185: A new hypolipidemic drug | |
| US20210290553A1 (en) | Hc-1119 formulation, preparation method and use thereof | |
| Dam et al. | Carbamazepine: a clinical biopharmaceutical study | |
| CH651556A5 (en) | Salt of (benzylindazolyl)oxyacetic acid, process for the preparation of this salt and pharmaceutical composition containing this salt | |
| CN102153630A (zh) | 一种环八肽及其制备方法和在制药中的应用 | |
| CN110302191A (zh) | 一种基于复视明胶囊的药物组合物及其在治疗糖尿病眼病中的应用 | |
| JPH0140808B2 (no) | ||
| CA2362864C (en) | New gymnemic acid derivatives, their preparation, pharmaceutical composition containing them and their medical use | |
| CN104173350A (zh) | 含泊沙康唑的药物组合物及制备方法 | |
| WO2005115404A1 (de) | Kombination von salzen der o-acetylsalicylsäure und alpha-glucosidase-inhibitoren | |
| CN113214065B (zh) | 棉酚晶iii型物质及制备方法和其组合物与用途 | |
| Herman et al. | Pharmacokinetics and bioavailability of ronidazole from a prolonged release tablet in the homing pigeon (Columba livid) |