DE3023109A1 - Methoxsalenpraeparat zur oralen verabreichung - Google Patents
Methoxsalenpraeparat zur oralen verabreichungInfo
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Description
10
Die Erfindung betrifft eine oral appliζierbare und stabile
Lösung, welche den zur Photochemotherapie der Psoriasis
verwendbaren Wirkstoff Methoxsalen (8-Methoxy-furo-
[3',1':6,7]-cumarin) mit der Formel
OCH.
enthä1t.
30
Bei der bisher üblichen oralen Applikation von Methoxsalen
in fester Form CTabletten oder Kapseln mit pulverförmigem
Wirkstoff) kann der Patient erst 2 Stunden nach Einnahme des Medikaments zur Bestrahlung kommen (Wien.Klϊη.Wschr.
89, Suppl. 75 (1977))/ was sowohl für die ärztliche Praxis
als auch für den Patienten selbst umständlich und zeitraubend ist. Außerdem treten bei den Patienten Methoxsalen-Blutspiegel
von unterschiedlicher Höhe auf, sodaß die optimale
Bestrahlungsdauer sogar beim gleichen Patienten
zwischen den einzelnen Behandlungen schwankt. Es besteht daher Bedarf an einer Applikationsform, die es ermöglicht,
schon in kürzerer Zeit den zur Bestrahlung erforderlichen
Blutspiegel von Methoxsalen in einer jeweils gleichen Höhe einzustellen. Bisher ist jedoch kein entsprechendes Präparat
bekannt geworden.
35
Ο30062/Ό795
Methoxsalen ist eine in den meisten Lösungsmitteln schwer
lösliche Substanz. Gut löslich ist es in Chloroform und wässerigem Alkali, aber beides kommt für eine oral applizierbare
Lösung, die auch in Kapseln abgefüllt werden kann, nicht in Frage und ein alkalisches Medium führt dai—
über hinaus zur Aufspaltung des Cumarinringes.
Wird Methoxsalen in einem zwar pharmazeutisch brauchbaren
aber wasserhaltigen Lösungsmittel gelöst, dann kommt es
bei der Lagerung häufig zu Gelbfärbung, bei höherem Wasser—
gehalt außerdem noch zur Bildung eines Niederschlages. Andererseits
werden aber manche wasserfreie Lösungsmittel wegen ihrer hygroskopischen Eigenschaften nicht reizlos vertragen.
Es wurde nun gefunden, daß die Herstellung einer stabilen Methoxsalen-Lösung zur oralen Applikation dadurch gelingt,
daß als Lösungsmittel ein Polyäthy1 eng 1ykol bzw. dessen
Äther oder Ester oder ein 1,3~Dioxolan-Derivat oder ein
Al ky1 eng 1ykol , bzw. Mischungen dieser Lösungsmittel untereinander
und gegebenenfalls mit Wasser und/oder Alkoholen eingesetzt
werden.
Bei oraler Applikation der erfindungsgemäß erhaltenen Lösungen
werden bereits eine Stunde nach Einnahme des Medikaments 25
die maximalen Blutspiegel erreicht. Außerdem kommt es auch
bei Abkühlung der Lösungen auf +k C zu keiner Kristallisation
des Wirkstoffes, sodaß Kühl lagerung möglich ist.
Es wurde weiterhin gefunden, daß eine Reihe weiterer Lösungsmittel
zur Herstellung derartiger Zubereitungen geeignet ist, von denen einige auch zur Abfüllung in Kapseln vei—
wendet werden können. Da Kapseln aber eine vorgegebene Wirkstoffmenge (z.B. 10 mg) enthalten, ist mit dieser Applikationsform
jeweils nur diese Menge oder ein Mehrfaches davon 35
zur Dosierung verfügbar. Um einer individuelleren Dosierung
speziell bei UVA-empfindlichem Haut-Typ entsprechen zu kön-
030062/0795
nen, erscheint es jedoch wünschenswert, neben den Kapseln auch eine Tropflösung zur Verfügung zu haben, die z.B. auf
einen Gehalt von 1 mg Wirkstoff pro Tropfen eingestellt ist, sodaß deren Verwendung beliebige Dosierungen ermöglicht.
Bei einer Tropflösung ist aber neben der Viskosität und
der Oberflächenspannung auch die geschmackliche Qualität zu
berücksichtigen. Es wurde nun gefunden, daß sich ätherische
Öle, Fettsäureester oder Partial fettsäureester mehrwertiger
'" Alkohole, niedermolekulare Dialkylamide oder Dimethy1sulfoxyd
bzw. Mischungen dieser Lösungsmittel untereinander zur
Herstellung von standardisierten und stabilen Methoxsalen-Tropf1ösungen
eignen. Diesen Tropf 1ösungen können gewünschtenfalls
auch Geschmackskorrigentien, Antioxydantien und
'° Konservierungsmittel zugesetzt werden. Dadurch ist eine Kühllagerung
nicht erforderlich.
Weiters kann eine gleichzeitige Verwendung der ersterwähnten
Lösungsmittel vorteilhaft sein.
20
20
Die erfindungsgemäßen Präparate können in üblicher Weise
durch Auflösen des Wirkstoffes in einem der genannten Lösungsmittel oder einem Gemisch davon, gegebenenfalls unter
Rühren und Erwärmen, hergestellt werden. 25
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 :
Man löst 1 g Methoxsalen unter Rühren und Erwärmen auf 60 C
30
in einer Mischung von 20 ml 1,2-Propy1 eng 1ykol, 30 ml Glycofurol
und 30 ml Po1yäthy1 eng 1ykol 400. Nach dem Abkühlen auf
20°C verdünnt man mit aqua dest . ad 100 ml, kühlt die dabei warm gewordene Mischung neuerlich auf 20 C ab, füllt nochmals
mit aqua dest. ad 100 ml auf, schüttelt gut durch, filtriert
und füllt die Lösung mit einer Dosiervorrichtung ab.
L J
§3 0082/07 9 5
B e ϊ s ρ i e 1 2 :
Eine Suspension von 6 g mikrofein pulverisiertem Methoxsalen
in 90 ml Glycofurol wird unter Rühren am Wasserbad erwärmt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Diese verdünnt man
nach dem Abkühlen auf 20°C mit Glycofurol ad 100 ml, schüttelt gut durch und'verfährt dann weiter wie in Beispiel 1.
Beispiel 3 :
Man löst 10 g mikrofein pulverisiertes Methoxsalen durch
Rühren in einer Mischung von 485 g Polyäthy1englykol 400,
15 g 1,2-Propylenglykol und 15 g Glycerin auf, verdünnt
mit 15 g Wasser, rührt gut durch und füllt jeweils 540 mg der erhaltenen Lösung mittels einer Dosiervorrichtung in
Kapseln ab. Diese enthalten dann 10 mg Wirkstoff pro Kapsel.
B e i s ρ i e 1 4 :
0,43 g Methoxsalen werden unter Rühren und Erwärmen auf 60 C in einer Mischung von 7,46 g Glycerintriacetat, 1,9 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid und 1,0 g Polyoxyäthylen-C20)-sorbitanmonooleat
gelöst. Nach dem Abkühlen auf 20 C fügt man 0,04 g Aromastoff zu und rührt die erhaltenen 10 ml Mischung homogen.
1 ml davon ergibt aus einer geeichten Pipette 43 Tropfen, d.h. 1 Tropfen enthält 1 mg Wirkstoff.
Beispiel
5 :
Man löst 0,44 g Methoxsalen unter Rühren und Erwärmen auf 50°C in einer Mischung von 5,12 g Glycerintriacetat, 2,28 g
N,N-Dimethy1acetamid, 1,9 g Pfefferminzöl und 0,64 g PoIyoxyäthy1en~C20)-sorbitanmonooleat.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man 10 ml einer Mischung, die aus einer
geeichten Pipette 44 Tropfen/ml ergibt. 1 Tropfen enthält somit 1 mg Wirkstoff.
Nach entsprechender Verfahrensweise gemäß den Beispielen 4
und 5 erhält man Lösungen, die jeweils 1 mg Wirkstoff pro Tropfen enthalten:
L J
O30062/079S
0,34 g Methoxsalen
6,50 g Polyäthylenglykol 300
1,80 g Partialestergemisch von
C0-C1„-Fettsäuren mit ·
oxyäthyIiertem Glycerin
1,06 g Benzylalkohol 0,92 g Glycerinformal
0,16 g Aromastoff
0,42 g Methoxsalen
4,80 g Glycerinformal 2,20 g Glycofurol
1,84 g Pfefferminzöl
1,56 g Partialestergemisch hydrier
ter Ricinusölfettsäuren mit
oxyäthy1iertem Glycerin
0,43 g Methoxsalen
5,00 g Glycerinformal 2,32 g Polyäthylenglykol 300 2,06 g Partialestergemisch von Ricinusölfettsäuren mit oxyäthyliertem Glycerin 1,34 g Dimethy1sulfoxyd 0,16 g Aromastoff
5,00 g Glycerinformal 2,32 g Polyäthylenglykol 300 2,06 g Partialestergemisch von Ricinusölfettsäuren mit oxyäthyliertem Glycerin 1,34 g Dimethy1sulfoxyd 0,16 g Aromastoff
Beispiel 9 :
Man löst 10 g pulverisiertes Methoxsalen durch Rühren in
einer Mischung von 365 g Polyäthylenglykol 400, 50 g Dimethyl
acetamid, 50 g Glycerin und 40 g GIycerintriacetat auf,
verdünnt mit 30 g Wasser, rührt gut durch und füllt jeweils 0,5 ml der erhaltenen Lösung mittels einer Dosiervorrichtung
in Kapseln ab. Diese enthalten dann 10 mg Wirkstoff pro Kapse1.
Vergleichbare Bioverfügbarkeit von herkömmlichen Methoxsalen-Präparaten
und erfindungsgemäß erhaltenen Lösungen am Menschen .
03006 2/1O 79 5
Γ "I
1. Versuchsanordnung
1.1. Versuchspersonen
An der Untersuchung nahmen 7 Patienten, die an Psoriasis erkrankt waren, freiwillig teil.
Die Patienten wurden vorher über die Durchführung und den Sinn und Zweck der Untersuchung aufgeklärt und alle
Patienten waren mit der Art des Ablaufs, sowie Durchführung der Untersuchung einverstanden.
Daneben wurden die Patienten einer sorgfältigen medizinischen
Untersuchung, sowie einem Blut-Harntest unter zogen. Die nach der Untersuchung erhaltenen Laborwerte
unterschieden sich in keiner Weise von denen, die vor
der Untersuchung erhalten worden waren.
1.2 Testsubstanzen
OXSORALEN FLÜSSIG Kapseln, GEROT, 10 mg Methoxsalen/
Kapsel, hergestellt gemäß Beispiel 3.
OXSORALEN Kapseln, GEROT, 10 mg Methoxsal en/Kapsel;
enthält den Wirkstoff Methoxsalen in Pulverform zusammen mit 99 mg Milchzucker, 30 mg Maisstärke, 1,5 mg
Gelatine, 4,5 mg Magnesiumstearat und 4,5 mg Talkum.
25
· 3 Dosierung
Die Dosierung der beiden Medikamente erfolgte in einer crossover-Anordnung an zwei verschiedenen Untersuchungs-
__ tagen mit einer einwöchigen Ausschwemmphase dazwischen.
Am jeweiligen Untersuchungstag erhielten die Patienten
je 4 Kapseln OXSORALEN FLÜSSIG, bzw. je 4 Kapseln OXSORALEN am Morgen auf nüchternen Magen verabreicht.
1 .4 Bl^utabnahme
Nach einem Nullwert wurden bei allen Patienten an beiden Versuchstagen zu folgenden Zeitpunkten weitere
Blutabnahmen durchgeführt:
L · -I
L · -I
030082/079$
Γ Π
1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden.
Von den Blutproben wurde das Serum gewonnen und bis zur
Analyse tiefgekühlt.
5
5
1.5 Analyse des Serums
Das Serum wurde nach einer, in den Gerot-Forschungslaboratorien
entwickelten, HPLC-Methode analysiert. 10
2. Ergebnisse
Die Mittelwerte der Ergebnisse der Serumanalyse sind in Fig. 1 graphisch dargestellt.
3. Diskussion
Sowohl eigene Erfahrungen als auch zahlreiche Literaturzitate weisen auf die große biologische Streubreite
nach Verabreichung von Methoxsalen in kristalliner 20
Form in Kapseln oder Tabletten hin.
Diese unkostante Resorption ist gerade bei der PUVA-Behandlung von sehr großem Nachteil. Der zweite Nachteil
ist die lange Wartezeit nach Einnahme des Präparates bis 25
zur Bestrahlung. Sie beträgt derzeit 2-3 Stunden.
Beide Nachteile werden durch die neue OXSORALEN FLÜSSIG-Kapsel,
in der das Methoxsalen in Lösung dem Organismus angeboten wird, aufgehoben.
Bei Verabreichung des erfindungsgemäßen Präparates wird
nicht nur das Maximum der Serumkonzentration bereits nach einer Stunde erreicht (eine genaue Austestung der
Patienten hat ergeben, daß das Maximum der Serumkonzentration mit der maximalen klinischen Reaktion der Patienten
eindeutig korreliert), sondern es können auch wesentlich konstantere und höhere Serumkonzentrationen erzielt
werden.
L J
030062/0795
γ ι
1 Ein direkter Vergleich der beiden Flächen unter den Blutspiegelkurven in Fig. 1 zeigt, daß OXSORALEN
FLÜSSIG-Kapseln um den Faktor 1,14 besser resorbiert
werden als OXSORALEN in normaler Zubereitung.
030062/0795
Claims (6)
- VOSSIUS -VOSSIUS -TA UGHJvF. R · HEUNEMANN · RAUHPATENTANWÄLTESIEBERTSTRASSE 4 . 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 474075 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX 5-29 45 3 VOPAT Du.Z.: P 675 (Ra/lö)
Case: R 18052, Sh. ,Gerot Pharmazeutika Gesellschaft M.B.H. Wien, Österreich"Methoxsalenpräparat zur oralen Verabreichung"Priorität: 25. Juni 1979, Österreich, Nr. A 4449/79 24. April 1980,Österreich, Nr. A 2210/80Patentansprüche.Methoxsalenpräparat zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einem Polyäthylenglykol bzw. dessen Äther oder Ester; einem 1,3-Dioxolan-Derivat; einem Alkylenglykol; einem pharmazeutisch verwendbaren, ätherischen öl; einem Ester oder Partialester einer C_ _ -Fettsäure mit einem zwei- bis achtwertigen Alkohol oder mit Polyglycerol; einem C-g-Dialkylamid oder Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel untereinander und gegebenenfalls mit Wasser und/ oder Alkoholen gelöst enthält. - 2. Präparat nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einem Partialester einer C2_3Q-Fettsäure mit einem zwei- bis achtwertigen Alkohol, der " seinerseits an den unveresterten OH-Gruppen mit PoIyäthylenglykol veräthert ist, gelöst enthält.L . J030062/0795 ORIGINAL INSPECTED
- 3.. Präparat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es den Wirkstoff in einem Ester oder Partialester gelöst enthält, dessen Fettsäurerest ungesättigt ist und/oder eine OH-Gruppe enthält.
- 4. Präparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Kapseln vorliegt.
- 5. Präparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Tropflösung vorliegt.
- 6. Präparat nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner pharmazeutisch verwendbare Geschmackskorri-. gentien, Antioxidantien und/oder Konservierungsmittel ent-•hält.030062/0 79ORIGINAL
Applications Claiming Priority (2)
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