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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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1. Gebiet
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein rasch wirkendes Abgabesystem
für Delta-9-Tetrahydrocannabinol
(Dronabinol) zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit. Im spezielleren schafft
die Erfindung eine stabile Inhalationszusammensetzung zur Abgabe
an die Lungen und anschließend
an den Blutstrom, welche Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame
Menge an Delta-9-Tetrahydrocannabinol
(auch bekannt unter der Bezeichnung "Delta-9-THC") und ein pharmazeutisch annehmbares
halbwäßriges Lösungsmittel
umfaßt.
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2. Angaben
zum Stand der Technik
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Delta-9-Tetrahydrocannabinol
ist zur Zeit von den Zulassungsbehörden zur Anwendung als ein
Antiemeticum in der Krebschemotherapie sowie als ein Appetitstimulans
für Patienten
zugelassen, die mit dem AIDS-Virus befallen sind. Das Produkt wird
derzeit unter der Bezeichnung MARINOL® (Dronabinol)
als eine orale Weichgelatinekapsel vertrieben, worin. die Wirkstoffsubstanz
in Sesamöl
gelöst
ist.
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Die
Bioverfügbarkeit
der derzeitigen Formulierung liegt in einem Bereich von 10 bis 20%,
zufolge eines mit der oralen Verabreichung verbundenen hohen Erstdurchgangsmetabolismus.
Die derzeitige Formulierung weist einen Wirkungsbeginn von 0,5 bis
1 Stunde auf. Es wäre
wünschenswert,
sowohl für
die oben angeführten
Indikationen als auch zur Behandlung von alternativen Zuständen, wie
Rückenmarkspastizität, Glaukom und
Alzheimer-Krankheit,
die Bioverfügbarkeit
zu verbessern und den Wirkungseintritt zu beschleunigen. Zur Überwindung
der Beschrän kungen
der oralen Abgabesysteme bereits vorgeschlagene alternative Wege
umfassen die Verabreichung von Arzneiwirkstoffen (einschließlich Delta-9-Tetrahydrocannabinol) über den
Inhalationsweg. In der Literatur wurde beispielsweise aufgezeigt,
daß das
Rauchen von Marihuanazigaretten (wobei der Hauptbestandteil Dronanbinol,
d.h. Delta-9-THC, ist) eine verbesserte Bioverfügbarkeit (60–70%) ergibt.
Die mit dem Rauchen von Marihuana verbundenen Nachteile sind jedoch
offensichtlich, einschließlich Rohmaterialverunreinigungen,
Unterdrückung
der alveolaren Makrophagenaktivität und Irritation der Bronchien.
Ein weiterer Weg, der in Eröffnungsberichten
bei einem vom Institute of Medicine, National Academy of Sciences,
Division of Neuroscience and Behavioral Health in Washington, D.
C. gesponsorten Meeting am 24. Februar 1998 vorgeschlagen worden
war, bestand in der Überprüfung und
Anwendung von Teilchengrößendaten,
die in einem konventionellen Vernebelungssystem entwickelt wurden,
um nach Möglichkeit
die Bioverfügbarkeit
von Delta-9-Tetrahydrocannabinol nach einer Tieflungen-Verabreichung
zu fördern.
Unter den im Stand der Technik vorgeschlagenen Verabreichungswegen
finden sich solche, bei denen zu inhalierende Aerosolformulierungen
zum Einsatz gelangen, wie sie in Volicer, US-Patent 5,804,592, erteilt
am 8. September 1998, beruhend auf der Provisional Application-Priorität vom 7.
Mai 1997, beschrieben werden. Soweit derzeit bekannt, gibt es jedoch
keine frühere
Beschreibung von Versuchen, in denen Formulierungen zum Einsatz
gelangten, die Delta-9-Tetrahydrocannabinol und halbwäßrige Lösungsmittel
mit vernünftig
ausgewählten
Volumenverhältnissen
von Alkohol, Wasser und pharmazeutisch annehmbaren Glykolen zur
Verbesserung der Verteilung umfassen, und vor der gegenständlichen
Erfindung war kein Nachweis für
eine erhöhte
Bioverfügbarkeit
in warmblütigen
Tieren, einschließlich
Menschen, für
derartige Zusammensetzungen bekannt. Nach wie vor bleibt es daher
wünschenswert,
ein neues, sicheres, rasch wirkendes Abgabesystem für Delta-9-Tetrahydrocannabinol
zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit
zu entwic keln, und ein derartiges System ist Gegenstand der vorliegenden
Erfindung.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung werden stabile Inhalationszusammensetzungen für eine rasche Abgabe
an die Lungen und anschließend
an den Blutstrom geschaffen, welche Zusammensetzungen eine therapeutisch
wirksame Menge an Delta-9-Tetrahydrocannabinol in einem pharmazeutisch
annehmbaren halbwäßrigen Lösungsmittel
umfassen, das Volumenverhältnisse
von 10 bis 70 Teilen eines Alkohols, 10 bis 30 Teilen Wasser und
20 bis 80 Teilen Glykol, die zusammen einen Gesamtwert von 100 ergeben,
aufweist, welche Volumenverhältnisse
von Alkohol:Wasser:Glykol dazu ausreichen,
- (i)
die Zusammensetzung in ein Aerosol mit einem mittleren massebezogenen
aerodynamischen Median-Durchmesser im Bereich von etwa 1 bis zu
etwa 10 μm überzuführen; und
- (ii) die Verteilung durch Ausbilden einer stabilen klaren Lösung nahe
dem Löslichkeitspunkt
des Delta-9-Tetrahydrocannabinols zu fördern.
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Unter
den bevorzugten Merkmalen der Erfindung finden sich solche Zusammensetzungen,
worin
das Delta-9-Tetrahydrocannabinol von etwa 0,1 bis etwa
200 mg/ml und insbesondere 25 und 50 mg/ml ausmacht;
das Lösungsmittel
Ethanol, Wasser und Propylenglykol umfaßt;
die Volumenverhältnisse
von Ethanol:Wasser:Propylenglykol aus jenen im Bereich von 10–70:10–30:20–80 ausgewählt sind,
die zusammen einen Gesamtwert von 100 ergeben;
die Volumenverhältnisse
von Ethanol:Wasser:Propylenglykol unter jenen im Bereich von 10–70:10:20–80 ausgewählt sind,
die zusammen einen Gesamtwert von 100 ergeben;
die Volumenverhältnisse
von Ethanol:Wasser:Propylenglykol 35:10:55 betragen, mit einem Gesamtwert
von 100.
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Von
der vorliegenden Erfindung ebenfalls in Betracht gezogen werden
sterile oder konservierte Dosierungsformen von Delta-9-Tetrahydrocannabinol
in einer versiegelten Einheit oder Mehrfacheinheit, umfassend einen
Behälter
und eine stabile Inhalationszusammensetzung für eine rasche Abgabe an die
Lunge und anschließend
an den Blutstrom, wie zuvor an erster Stelle definiert, und insbesondere
jene, worin der Behälter ein
Typ I-Gelbglas mit
einem geeigneten Liner umfaßt.
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EINGEHENDE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Zahlreiche
Versuche haben gezeigt, daß für eine wirksame,
rasche Abgabe von Delta-9-Tetrahydrocannabinol an die Lungen die
Formulierung des Arzneimittelwirkstoffes entscheidend ist. Es wurde
gefunden, daß die
Formulierungen der vorliegenden Erfindung stabil sein müssen, ein
Aerosol mit einer Teilchengröße von kleiner
als oder gleich 10 μm
ergeben müssen,
um die Lunge zu erreichen, und der Arzneimittelwirkstoff leicht
aus dem Abgabesystem partitionieren muß, um über biologische Membranen transportiert
zu werden und den Blutstrom zu erreichen.
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Die
physikalisch-chemischen Eigenschaften von Delta-9-Tetrahydrocannabinol-Rohmaterial
eignen sich für
verschiedene Formulierungen, einschließlich Lösungen. Delta-9-Tetrahydrocannabinol
ist in Wasser praktisch unlöslich
(0,003 g/ml). Es ist bekannt, daß der Arzneimittelwirkstoff äußerst lipophil
ist, mit einem angeführten Öl/Wasser-Koeffizienten
von 9.400.000 (Garret und Hunt, Journal of Pharmaceutical Sciences,
Bd. 63, Nr. 7, Seiten 1056–1064,
1974; und Thomas et al., The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, Bd. 255, Nr. 1, Seiten 624–630, 1990). Diese Faktoren
wurden bei der Entwick lung der Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung berücksichtigt.
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Ebenfalls
kritisch für
die vorliegende Erfindung ist die Notwendigkeit, Substanzen auszuwählen, die den
Arzneimittelwirkstoff zur Absorption freisetzen oder aus der Dosierungsform
ausscheiden. Die lipophile Natur von Delta-9-Tetrahydrocannabinol
suggeriert, daß primär aus lipophilen
Exzipientien wie Ölen,
wie beispielsweise Sesamsaatöl,
das derzeit für
eine Verwendung als orale Dosiseinheit zugelassen ist, bereitete
Formulierungen nicht erwünscht
sein würden,
weil sich der Arzneimittelwirkstoff nicht leicht ausscheiden würde. Im
Falle von öligen
Exzipienten würde
das Delta-9-Tetrahydrocannabinol eine starke Affinität zur Formulierung aufweisen
und nur langsam ausscheiden, was zu einer langsamen Absorption führt, genau
jenes Problem, das vermieden werden soll.
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Halbwäßrige Lösungen,
das sind Kombinationen von organischen Lösungsmitteln mit kleinen, wirksamen
Mengen Wasser, eignen sich zur Ausbildung von Formulierungen mit
Delta-9-Tetrahydrocannabinol mit überraschenden Steigerungen
im Ausscheidungsverhalten, offensichtlich deshalb, weil der Arzneimittelwirkstoff
eine schlechte Affinität
zu dem Wasser innerhalb der Formulierung hat. Zufolge der gesteigerten
Ausscheidbarkeit ist Delta-9-Tetrahydrocannabinol, sobald es tief
in der Lunge aus den Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung
freigesetzt worden ist, befähigt,
Zellmembranen rasch zu überwinden
und die alveolaren Epithelzellen, das Interstitium und das Endothelium
zu durchsetzen, um den Blutstrom zu erreichen (Thompson, "Pharmacology of Therapeutic
Aerosols" Kapitel
2, in Pharmaceutical Inhalation Aerosol Technology, Herausgeber
Hickey, Marcel Dekker, Inc. New York, Seiten 29–37, 1992). Als ein weiterer
Vorteil können
die Formulierungen von Delta-9-THC und halbwäßrigen Lösungsmitteln gemäß der vorliegenden
Erfin dung leichter in Aerosole übergeführt werden
als Systeme auf öliger
Basis.
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Wie
nachfolgend gezeigt wird, löst
sich Delta-9-Tetrahydrocannabinol leicht in Ethanol und in gleichen Teilen
Ethanol und Propylenglykol unter Ausbildung von klaren Lösungen auf,
die, für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung, "stabil" sind, d.h. über drei Gefrier/Auftau-Zyklen
klar bleiben. Derartige Zusammensetzungen genügen jedoch nicht der von der
vorliegenden Erfindung geforderten Leichtigkeit der Ausscheidung,
weil das Delta-9-Tetrahydrocannabinol bevorzugt in der organischen
Phase verbleibt und sich nur langsam an der beabsichtigten Absorptionsstelle
aus der Dosierungsform freisetzt. Wie ebenfalls im Einzelnen nachstehend beschrieben
wird, kann Wasser zu der organischen Phase zugesetzt werden, und
das Delta-9-Tetrahydrocannabinol
ist befähigt,
nahe dem Löslichkeitspunkt
des Arzneimittelwirkstoffes in Lösung
zu verbleiben, und unerwarteterweise wird das Ausscheiden gesteigert
und die Bioverfügbarkeit
in vivo beschleunigt, insbesondere im Vergleich mit einer i.v.-Verabreichung
derselben Formulierung. Die Versuche haben auch ergeben, daß mit Zunahme
des Wassergehaltes des halbwäßrigen Lösungsmittels
und Abnahme des Ethanolgehaltes unter ein bestimmtes Ausmaß der Arzneimittelwirkstoff
leicht aus der Lösung
ausfällt,
und derartige instabile Formulierungen fungieren nicht mehr als
Dosisformen innerhalb des Rahmens der Erfindung.
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Die
vorstehend angeführte
Literaturstelle Thomas erteilt die Lehre, daß die Aerosolteilchengröße einen
Einfluß auf
das Ablagerungsmuster zahlreicher Arzneimittelwirkstoffe in der
Lunge hat. Generell verläuft die
Ablagerung erfolgreich bei einem mittleren massebezogenen aerodynamischen
Median-Durchmesser im Bereich von etwa 1 μm bis etwa 10 μm. Für beste
Ergebnisse in der Abgabe an die Lunge ist aus der Literaturstelle
Thomas bekannt, daß das
Delta-9-Tetrahydrocannabinol für
eine Abgabe tief in der Lunge ausgerichtet werden sollte, und dies
wird durch Anwendung von Aerosolteilchendurchmessern von kleiner
als ungefähr 3 μm erleichtert,
eine Größe, die
leicht, wenngleich unerwartet mit den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
unter Anwendung konventioneller Vernebelungsgeräte erhalten wird, wie in den
nachfolgenden Beispielen gezeigt wird, und in konventionellen Meßdosis-Inhalatoren.
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Zur
Herstellung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung wird es
bevorzugt, wenngleich nicht unumgänglich, pro ml der Endzusammensetzung
1 bis 250 mg Delta-9-Tetrahydrocannabinol (Dronabinol), USP, in
5 bis 95% V/V Ethanol, USP (190 Proof), oder einem offensichtlichen Äquivalent,
beispielsweise Isopropanol, in einem geeigneten Mischer aufzulösen; 20
bis 80% V/V Propylenglykol, USP, oder ein offensichtliches Äquivalent,
wie Propylenglykol, Polyethylenglykol und dergleichen, sowie 10
bis 25% V/V gereinigtes Wasser zuzusetzen, zu vermischen, dann zu
filtrieren und in einen Lagertank zu überführen. Eine geeignete Konzentration
von Delta-9-Tetrahydrocannabinol in pharmazeutischen Inhalationszusammensetzungen
beträgt
0,05 bis 15 Gew.-%. Eine bevorzugte Konzentration beträgt 0,02
bis 5%. Eine stärker
bevorzugte Konzentration beläuft
sich auf 0,1 bis 4%. Die Formulierungen der Erfindung können auch
kleinere, aber wirksame Mengen an Antioxidantien, grenzflächenaktiven
Mitteln, Puffern, Natriumchlorid, pH-Einstellmitteln, Bakteriostatika,
Stabilisatoren, Konservierungsmitteln und dergleichen enthalten.
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Zur
Abpackung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung werden die
Formulierungen in konventioneller Weise in versiegelte Einfachdosis-
oder Mehrfachdosisbehälter überführt, wie
Ampullen und Phiolen, vorzugsweise hergestellt aus Typ I, Typ II
und Typ III-Gelbglas, stärker
bevorzugt Typ I, mit einem geeigneten Liner.
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Für die Anwendung
der Formulierungen der vorliegenden Erfindung kann die Menge an
Delta-9-Tetrahydrocannabinol stark variieren. Beispielsweise kann
die Menge von etwa 0,001 bis 35 mg/kg Körpergewicht betragen, ein-
bis sechsmal am Tage verabreicht. Die an ein Tier und insbesondere
einen Menschen verabreichte Dosis sollte jedoch ausreichen, um eine
therapeutische Reaktion über
einen vernünftigen
Zeitrahmen zu bewirken. Die Dosis wird von der Stärke der
speziellen, angewandten Zusammensetzungen und vom Zustand der Person
abhängen,
sowie vom Körpergewicht
der zu behandelnden Person. Die Dosisgröße wird auch durch das Auftreten,
die Art und das Ausmaß etwaiger
nachteiliger Nebenwirkungen bestimmt werden, die mit der Verabreichung
einer speziellen Zusammensetzung einhergehen könnten. Eine geeignete Dosis
von Delta-9-Tetrahydrocannabinol für eine Verabreichung durch
Inhalieren beträgt
0,01 bis 100 mg/kg pro Tag, verabreicht in zwei bis vier Unterdosen.
Eine bevorzugte Dosis beläuft
sich auf 0,01 bis 35 mg/kg pro Tag. Eine stärker bevorzugte Dosis beträgt 0,05
bis 5 mg/kg pro Tag.
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BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
nachfolgenden Beispiele erläutern
die Erfindung. Sie sollen nicht als die Ansprüche in irgendeiner Weise beschränkend konstruiert
werden. Die Verhältnisse
im halbwäßrigen Lösungsmittel
sind volumenbezogen, d.h. V/V, und ergeben insgesamt 100 Teile.
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BEISPIELE 1–7
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Die
physikalische Stabilität
von Delta-9-Tetrahydrocannabinol in unterschiedlichen Verhältnissen
von Ethanol, USP, gereinigtem Wasser und Propylenglykol wird durch
Einbringen von 0,3 ml Delta-9-Tetrahydrocannabinol (Standard, 100
mg/ml) in ein 16 × 100
mm-Pyrexrohr, Zusetzen von 2,7 ml absolutem Ethanol auf ein Gesamtvolumen
von 3,0 ml und Schütteln
des Rohres zum Ver mischen bestimmt. Dies ergibt ein 100:0:0-Verhältnis von
Ethanol (E):Wasser (W):Propylenglykol (PG) und eine Arzneiwirkstoffkonzentration
von 10 mg/ml. Die vorstehend erwähnten
Schritte werden für
12 weitere Verhältnisse
entsprechend der nachfolgenden Tabelle 1 wiederholt, worin die Volumina
von Standard-Delta-9-Tetrahydrocannabinol (Delta-9-THC), Ethanol
(Alkohol), gereinigtem Wasser (Wasser) und Propylenglykol sowie
die Ergebnisse der optischen Inspektion aufgelistet sind, die festgehalten
wurden, nachdem die Proben auf einen Gefrier/Auftau (F/T)-Zyklus während drei
Durchgängen
gesetzt worden waren. Tabelle
1. Delta-9-THC in Lösungsmittelsystemen
- * – Vergleich – 1A und
1B sind keine halbwäßrigen Lösungsmittel
und 5A, 7A, 7B und 7C sind nach dem Gefrier/Auftau-Zyklus nicht stabil.
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Wie
aus Tabelle 1 ersichtlich, kann Delta-9-Tetrahydrocannabinol in
unterschiedlichen Verhältnissen von
Ethanol/Propylenglykol in Gegenwart von begrenzten Mengen Wasser
in Lösung
verbleiben. Wenn jedoch der Wassergehalt zunimmt und der Ethanolgehalt
unter ein bestimmtes Ausmaß abnimmt,
fällt der
Arzneimittelwirkstoff leicht aus der Lösung aus.
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BEISPIELE 8–14
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Die
Vorgangsweise der Beispiele 1 bis 7 wird wiederholt, um die Löslichkeit
von steigenden Konzentrationen an Delta-9-Tetrahydrocannabinol in einem ausgewählten Träger zu bewerten.
Auf der Basis der Gefrier/Auftau-Werte, die mit Delta-9-Tetrahydrocannabinol
unter Anwendung verschiedener Lösungsmittelverhältnisse
(Tabelle 1) gebildet worden sind, wird ein aus Alkohol/Wasser/Propylenglykol
in einem Volumenverhältnis
von 35:10:55 bestehender Träger
ausgewählt.
Dieses Verhältnis
ermöglicht
eine gute Löslichkeit
des Arzneimittelwirkstoffes, während
die Alkoholkonzentration für
eine leichte Herstellbarkeit ausreichend niedrig gehalten wird.
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 2 angeführt: Tabelle
2. Löslichkeit
von Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Alkohol:Wasser:Propylenglykol
(35:10:55) (V/V)
- 1 – Bereitet
durch Reihenverdünnung
von Beispiel 11
- * – Vergleichsbeispiel
(versagt in der Förderung
der Ausscheidbarkeit)
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Die
Ergebnisse zeigen, daß dann,
wenn die Alkoholkonzentration unter ungefähr 35% erniedrigt wird, sich
Arzneimittelwirkstofftröpfchen
auszubilden beginnen, was darauf hindeutet, daß der Arzneimittelwirkstoff sich
unter seinem Löslichkeitspunkt
im Träger
befindet. Die Ergebnisse lassen auch erkennen, daß Delta-9-Tetrahydrocannabinol-Konzentrationen
von über
100 mg/ml mit dieser Formulierung hergestellt werden können, aber
nicht 200 mg/ml.
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Aus
der leichten Herstellbarkeit und den zur Inhalation erforderlichen
erwarteten Dosen von Delta-9-Tetrahydrocannabinol wird eine Arzneiwirkstoffkonzentration
von 25 mg/ml in der Formulierung von Beispiel 8 (Alkohol:Wasser:Propylenglykol
35:10:55) in vorklinischen Studien ausgewertet. In konventioneller
Weise wird ein Pari LC Plus-Vernebelungsgerät verwendet und generiert in
Aerosol übergeführte Teilchen
mit einem mittleren massebezogenen aerodynamischen Median-Durchmesser
von 2,96 μm,
der gut innerhalb der für
eine Tieflungen-Abgabe gewünschten
Teilchengröße liegt.
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An
zwei Tierrassen, Ratte und Hund, wird die Formulierung in einer
14 Tage-Mehrfachdosisinhalationsstudie mit einem Vernebelungsgerät verabreicht.
Die Ergebnisse aus dem pharmakokinetischen Teil der Studie ergeben
eine Vergleichbarkeit zwischen den t
max-Werten,
die für
eine intravenöse
Verabreichung und eine Abgabe durch Inhalation gefunden werden.
In der nachstehenden Tabelle 3 sind die t
max-Werte
sowohl für eine
Einzeldosis (intravenös
und Inhalation) als auch für
Mehrfachdosen (intravenös
und Inhalation) von Delta-9-Tetrahydrocannabinol zusammengefaßt: Tabelle
3. Tierstudien der Einwirkung von inhaliertem Delta-9-Tetrahydrocannabinol
in Alkohol:Wasser:Propylenglykol (35:10:55) (V/V) Einzeldosisverabreichung
Mehrfachdosis
Inhalation
- 1 Scheinbare tmax berechnet als (tmax – Einwirkungsdauer).
Blutproben wurden genommen, nachdem die Gesamtdosis verabreicht
war.
- 2 IV-Daten stellen eine Einzeldosisverabreichung
dar.
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Die
Werte in den vorstehenden Beispielen zeigen, daß eine halbwäßrige Formulierung
von Delta-9-Tetrahydrocannabinol gemäß der vorliegenden Erfindung
eine stabile klare Lösung
nahe dem Löslichkeitspunkt des
Arzneiwirkstoffes ausbilden kann. Da das Delta-9-Tetrahydrocannabinol
eine geringe Affinität
zur Formulierung aufweist, ist es überdies befähigt, sich auszu scheiden und
durch Zellmembranen transportiert zu werden, um rasch in den Blutstrom
zu gelangen. Dies wurde durch die vergleichenden tmax-Werte
gezeigt, die in an Hunden und Ratten ausgeführten intravenösen Einzeldosisstudien
und 14 Tage Mehrfachdosis-Inhalationsstudien erhalten worden waren.
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Als
Arzneiwirkstoff-Rohmaterial können
synthetisches oder von natürlichen
Quellen abgeleitetes Delta-9-Tetrahydrocannabinol eingesetzt werden,
ebenso Prodrugs, Isomere, Derivate, Metabolite und dergleichen.
Generell kann eine große
Vielfalt von hydroxyhältigen
Lösungsmitteln
verwendet werden, wie Isopropanol anstelle von Ethanol und Polypropylenglykol
anstelle von Propylenglykol, solange sie pharmazeutisch annehmbar
sind.
