DE3302949C2

DE3302949C2 -

Info

Publication number: DE3302949C2
Application number: DE3302949A
Authority: DE
Inventors: Jean-Rene Kiechel; Danielle Rueil-Malmaison Fr Plas; Francoise Elancourt Fr Acezat-Mispelter
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1982-02-01
Filing date: 1983-01-29
Publication date: 1992-05-21
Also published as: NL192325B; FI81258C; NZ203117A; CH653555A5; FI81258B; JPS58134017A; IT8347646A0; SE8300495L; IT1197558B; DK164771C; ES8502865A1; ZA83673B; MY8700766A; KE3888A; IL67822A0; HU191512B; ES519450A0; PT76166B; LU84613A1; DK38183A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Theophyllin und Coffein zusammen mit Dihydroergotamin oder einem seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze zur nasalen Verabreichung bei der Behandlung von orthostatischer Hypotension und Migräne.

Die nasale Verabreichung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, wie Broncholytika und Hormone, um eine systemische Absorption zu erreichen, war bereits während einer langen Zeit bekannt (s. Seiten 722-729 in "Pharmazeutische Technologie" herausgegeben von H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). Die nasale systemische Verabreichung von pharmakologisch wirksamen Mitteln kann wesentliche Vorteile im Vergleich zu anderen Verabreichungsarten bieten. Beispielsweise gelangt der Wirkstoff nach Durchdringung der nasalen Schleimhaut direkt in den Blutstrom, wodurch der Wirkstoff sofort bioverfügbar wird und ein rasches Einsetzen der therapeutischen Wirkung bewirkt. Nasale Aerosol-Applikatoren, die geeignet sind, eine vorgegebene Dosis des Wirkstoffes in flüssiger oder pulverisierter Sprühform mit geeigneter Tröpfchen- oder Teilchengröße für nasale Administration zur Verfügung zu stellen, stehen zur Verfügung und sind leicht zu verwenden. Demgegenüber ist der nasale Weg einer systemischen Verabreichung von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen noch unüblich. In der britischen Patentschrift Nr. 15 92 563 wird ausgeführt, daß bestimmte Ergotpeptidalkaloide vorteilhafterweise durch die Nase verabreicht werden können. Nasal verabreichbare Zusammensetzungen enthaltend Dihydroergotamin, insbesondere in Form von Flüssigkeiten und Pulvern werden beschrieben und es wird ausgeführt, daß diese in eine geeignete Zerstäubungsform gebracht werden können. Eine für nasale Verabreichung geeignete und charakteristische Zusammensetzung, die in dem britischen Patent beschrieben wird, ist eine wäßrige Lösung, die pro ml 4 mg Dihydroergotaminmesylat, 50 mg Ethanol und 150 mg Glyzerin enthält. Diese Zusammensetzung wird nachfolgend als die Bezugslösung bezeichnet.

Es geschieht öfters, daß pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine nasale Verabreichung hergerichtet sind, sich bei weitgestreuten klinischen Untersuchungen als ungeeignet erweisen. Beispielsweise können sie bei längerer Verwendung an Stabilität verlieren oder von den Patienten schlecht vertragen oder nicht gerne genommen werden. Ein wichtiger Grund für die schlechte Verträglichkeit kann darin bestehen, daß ein Bestandteil der Zusammensetzung vielleicht sogar der Wirkstoff selbst die Funktion der Zilien unterdrückt.

Die Zilien (Flimmerhärchen) sind mikroskopisch kleine haarähnliche Strukturen mit einer Länge von 7 mikron und einem Durchmesser von 1 bis 3 mikron, die sich an der Oberfläche der Nasenschleimhaut und der Luftröhre befinden. Die Zilien führen wellenförmige Bewegungen mit einer Interferenzfrequenz von ca. 300 bis 900 Schwingungen per Minute bei 37°C aus und bewegen den Schleim zusammen mit Staubteilchen und anderen Fremdkörpern gegen die Luftwege der hinteren Nasenöffnung (Choanae) die in Verbindung steht mit der Rachenhöhle oder nach vorwärts gegen die Nasenlöcher. Die Teilchen und die Fremdkörper werden deshalb entweder geschluckt oder weggeschneuzt. Die Schleimschicht kann sich bei einigen Tieren mit einer Geschwindigkeit von 2 bis 10 mm pro Minute fortbewegen. Studien, die von I.B. Andersen et al. durchgeführt und in American Review of Respiratory Disease 106, 438 (1977) publiziert wurden, haben bei einer Gruppe von Menschen einen mittleren Schleimfluß von 4,8 mm pro Minute ergeben. Die individuellen Fließanteile variierten von 0 bis 23,6 mm pro Minute.

Es sei zu erwähnen, daß jede Substanz, die die Ziliarfunktion unterdrückt, auf einen der wichtigsten Schutzmechanismen des Körpers Einfluß nimmt.

Das Ausmaß, mit dem ein nasal verabreichter Wirkstoff die Ziliarfunktion unterdrückt, kann mit Hilfe von Standard-Test, beispielsweise in vitro, an Zilien der Luftröhre von Tieren beobachtet werden.

Eine empfindliche und wiederholbare Untersuchungsmethode ist folgende:

Die Luftröhre oder die Nasenscheidewand eines Meerschweinchens oder Kaninchens werden sofort nach Tötung des Tieres freigelegt. Das Organ wird in ein physiologisch ausgeglichenes Serum (Dulbecco) bei 23°C eingetaucht. Ein ringförmiges Teilchen, beispielsweise 3 Luftröhrenringe, werden herausgenommen und das ziliare Epithel hiervon heruntergekratzt. Die Interferenz-Frequenz der Zilien an einem bestimmten Punkt wird mit Hilfe der mikrophotooscillographischen Technik gemessen entsprechend den Angaben von L. Chevance et al., in Acta Otolaryng, 70, 16-28 (1970), worin die Zilien beobachtet und auf das 500fache verstärkt werden. Eine Änderung der Interferenz-Frequenz zeigt eine Änderung der Ziliarfunktion an.

Es wurde nunmehr gefunden, daß Dihydroergotamin und seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze die Ziliarfunktion unterdrücken. Dementsprechend zeigt sich nach Verabreichung (ungefähr 0,1 bis 0,3 ml) der Referenzlösung oder einer wäßrigen Lösung enthaltend 4 mg Dihydroergotaminmesylat pro ml an die Zilien eine irreversible Unterdrückung des Ziliarflimmerns innerhalb von 2 Minuten nach Verabreichung.

Überdies wurde gefunden, daß nicht-toxische Wirkstoffe, die die Ziliarfunktion verstärken, beispielsweise solche, die die Frequenz des Ziliarflimmerns im oberen Test erhöhen wie Theophyllin oder Coffein verwendet werden können, um die Unterdrückung der Ziliarfunktion durch Dihydroergotamin oder seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze zumindest teilweise zu antagonisieren.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Theophyllin oder Coffein zusammen mit Dihydroergotamin oder einem seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze insbesondere dem Mesylat zur nasalen Verabreichung bei der Behandlung von orthostatischer Hypotension und Migräne. Die Verabreichung erfolgt insbesondere in Form einer Flüssigkeit oder eines Pulvers.

Wie oben bereits ausgeführt, kann Dihydroergotamin entweder in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, beispielsweise des Mesylats, verabreicht werden. Solche Salze besitzen im allgemeinen die gleiche Wirkungsstärke wie das freie Dihydroergotamin.

Eine zufriedenstellende Dosierung von Dihydroergotamin oder seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze ist diejenige, die den gleichen Grad an Bioverfügbarkeit oder therapeutische Wirkung ergibt, wie sie erhältlich ist durch Injektion von Dihydroergotamin oder eines seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze. Oft benötigt jedoch der nasale Weg geringere Dosen als der orale Weg, um die gleiche Wirkung zu erzielen, beispielsweise kann die Dosis bei nasaler Verabreichung ungefähr 1/2 bis 1/100 der oralen Dosis betragen. Beispielsweise erhält man bei der nasalen Verabreichung von 1 mg Dihydroergotamin (wie sich bei Bioverfügbarkeit-Studien oder bei der Vasokonstriktion der Handvenen zeigt) die gleiche Wirkung wie nach oraler Verabreichung von 10 mg Dihydroergotamin. Bei Dihydroergotamin beträgt die bevorzugte Dosierung bei nasaler Verabreichung ungefähr 0,25 bis 5 mg.

Der exakte Anteil von Theophyllin oder Coffein, die geeignet sind, die Ziliarfunktion zu erhöhen, hängt u. a. auch davon ab, in welchem Ausmaß das Dihydroergotamin oder seine pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze insbesondere das Mesylat, die Ziliarfunktion unterdrückt. Das Verhältnis von Theophillin oder Coffein zu Dihydroergotamin oder seinen pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalzen kann innerhalb weiter Grenzen schwanken und kann mit Hilfe von Routineuntersuchungen festgestellt werden. Ein geeignetes Verhältnis beträgt von 1 : 0,1 bis ca. 1 : 10. Vorzugsweise soll eine geringe Menge von Theophyllin oder Coffein die geeignet ist die Ziliarfunktion zu erhöhen, verwendet werden, um die Ziliarfunktion auf 50 bis 100% des Basis-Wertes (einer unbehandelten Ziliae) innerhalb von 20 Minuten nach Verabreichung von Dihydroergotamin oder seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze zu bringen. Zufriedenstellende Resultate wurden erhalten bei Verwendung von 1 bis ca. 5 mg Theophyllin oder Coffein per Dosis.

Eine nasale Verabreichungsform kann beispielsweise von 0,2 bis ca. 2 Gew.-% insbesondere von 0,5 bis 2 Gew.-% Theophyllin oder Coffein, beispielsweise in einer flüssigen Form von beispielsweise 4 g Dihydroergotamin pro Liter enthalten.

Vorzugsweise wird ein Nasal-Spray verabreicht, der bezogen auf die Ziliarschleimhaut isotonisch oder leicht hyperisotonisch ist. Zweckmäßigerweise beträgt der osmotische Druck einer Flüssigkeit aus der der Spray besteht, von ungefähr 200 bis 600 mOsm, insbesondere 280 bis 360 mOsm pro Liter. Der erwünschte osmotische Druck kann erhalten werden durch Zusatz eines bekannten nicht-toxischen Isotonisierungsmittels. Natriumchlorid kann beispielsweise verwendet werden. Vorzugsweise wird ein nicht-toxischer Zucker verwendet, insbesondere Glukose.

Der exakte Anteil des Isotonisierungsmittels, das anwesend sein soll, hängt u. a. von dem osmotischen Druck des verwendeten Isotonisierungsmittels und dem osmotischen Druck der anderen Bestandteile in der nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung ab. Das Gewichtsverhältnis von Theophyllin oder Coffein die geeignet sind, die Ziliarfunktion zu erhöhen, zu dem Isotonisierungsmittel kann beispielsweise von ungefähr 1 : 0,05 bis ungefähr 1 : 10 betragen.

Bei einem Zucker beträgt der typische Anteil von ca. 5 bis 50 mg pro Dosis. Das Gewichtsverhältnis Theophyllin oder Coffein zum Zucker beträgt von ungefähr 1 : 1 bis ungefähr 1 : 10. Dieses entspricht ungefähr 1 bis ca. 10%, insbesondere 2,5 bis 5% bei flüssigen Kompositionen. Bei Verwendung von Natriumchlorid soll das Gewichtsverhältnis von Theophyllin oder Coffein zu Natriumchlorid beispielsweise von 1 : 0,5 bis ca. 1 : 1 betragen. Bei flüssigen Zusammensetzungen beträgt die geeignete Konzentration von ca. 0,7 bis ca. 1,2%.

Die nasale Verabreichungsform kann sich in flüssiger Form befinden. Ein Lösungsmittel, wie Wasser, kann verwendet werden. Ein weiteres Lösungsmittel, wie Propylenglykol, kann ebenfalls anwesend sein, vorzugsweise in einer Konzentration von weniger als 10%, beispielsweise 0,1 bis 10%. Die Verabreichungsform befindet sich vorzugsweise in Form einer wäßrigen Lösung. Andererseits kann sie sich ebenfalls in Form einer Suspension oder einer Öl-in-Wasser-Emulsion befinden.

Falls erwünscht, kann sich die Verabreichungsform ebenfalls in Form eines Pulvers befinden. Das Pulver ist vorzugsweise geeignet, sich bei Kontakt mit der Schleimhaut rasch aufzulösen. Das Pulver ist zweckmäßigerweise amorph, falls Kristalle anwesend sind, besitzen sie eine extrem kleine Größe.

Falls erwünscht, können auch andere nasal verabreichbare pharmazeutische Trägerstoffe anwesend sein. Die exakte Auswahl anderer Trägerstoffe hängt von einer großen Zahl von Faktoren, insbesondere der Stabilität und der Verträglichkeit der Verabreichungsform ab. Der Einfluß verschiedener Trägerstoffe ist in der Literatur beschrieben, beispielsweise bei H.J.M. van de Donk et al., First European Congress of Biopharmacy and Pharmacokinactics 1-3 April 1981, Herausgeber: J.M. Arache und J. Hirtz, Clermont-Ferrand, S. 406-413. Beispielsweise können auch ein Anti-Oxidans oder Konservierungsmittel, wie Natriummetabisulphat oder Methylparahydroxybenzoat oder vorzugsweise Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid oder Phenododeciniumbromid, Natriumbenzoat, Natriumpropionat oder Natriumsorbat oder ein Schutzgas, wie Kohlendioxid oder Stickstoff anwesend sein.

Das Gewichtsverhältnis des Anti-Oxidans oder Konservierungsmittels zu Theophyllin oder Coffein soll vorzugsweise sehr niedrig gehalten werden, beispielsweise soll es von ca. 0,2 : 1 bis ca. 0,02 : 1 betragen. Die Konzentration des Anti-Oxidans oder des Konservierungsmittels in der Verabreichungsform kann dann beispielsweise von 0,001 bis 0,2% betragen.

Falls erwünscht, kann ebenfalls ein Tensid, wie beispielsweise Sobitanmonooleat, anwesend sein. Selbstverständlich sollen die Anteile der pharmazeutischen Trägerstoffe so niedrig wie möglich sein, beispielsweise in der flüssigen Form sollen sie weniger als 5% des Anteils von Theophyllin oder Coffein ausmachen.

Falls die nasale Verabreichungsform fest ist, dann kann ein inerter Trägerstoff verwendet werden, der von ca. 97,5 bis 85% der Verabreichungsform ausmacht. Andernfalls ist es auch möglich, daß kein inerter Trägerstoff anwesend ist.

Der endgültige pH-Wert der nasalen Verabreichungsform beträgt vorzugsweise von 3,5 bis ca. 9, insbesondere von 3,5 bis 4,5.

Der erwünschte pH-Wert kann erreicht werden mit Hilfe eines Puffersystems, beispielsweise Essigsäure/Natriumacetat, CO₂/HCO₃-, HPO₄-/H₂PO₄- oder PBS-Puffer.

Die nasale Verabreichungsform kann in an sich bekannter Weise formuliert werden, beispielsweise durch Vermischen von Bestandteilen, die eine Lösung in Wasser bilden, gegebenenfalls gefolgt von Filtration der Lösung und/oder Sterilisierung unter bekannten Bedingungen, beispielsweise durch Erhitzen. Falls eine pulverförmige Verabreichungsform erwünscht ist, dann wird vorzugsweise ein Lyophilisat hergestellt durch Anlegen eines Vakuums an die gekühlte Lösung der nasalen Verabreichungsform.

Die nasale Verabreichungsform wird zur Verwendung zweckmäßigerweise in einen nasalen Sprühbehälter eingefüllt, der so konstruiert ist, daß er eine Versprühung der Zusammensetzung bewirkt. Falls erwünscht, kann der Druck eines komprimierten Gases, beispielsweise Luft, Stickstoff oder eines Kohlenwasserstoffes, wie Freon, oder auch Ultraschall verwendet werden, um das Versprühen zu erreichen. Das Versprühgerät kann so sein, daß es eine Einheitsdosis beispielsweise eine Ampulle, Kapsel oder ähnliches aufnehmen kann, daß genügende Mengen der nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung in einer Einheitsdosis enthält. Andernfalls kann die Ampulle ein genügendes Volumen besitzen, beispielsweise 0,5 bis 10 ml, um mehrere Dosen der nasalen Verabreichungsform aufzunehmen. Es sind zahlreiche für nasale Verabreichung geeignete Versprühgeräte bekannt, beispielsweise "Microcompack" von Aerosol Services AG., CH-4313 Möhlin, oder Versprühgeräte der Firma Valois S.A., BG G-26 110 Le Neubourg, France, wobei beide für die Versprühung von Flüssigkeiten geeignet sind.

Die Ampulle kann zerbrochen werden, bevor sie in das zur nasalen Verabreichung geeignete Versprühgerät eingeführt wird.

Falls die nasale Verabreichungsform flüssig ist, kann das Volumen der Zusammensetzung, die in einer Dosis versprüht werden soll, zwischen weiten Grenzen schwanken. Ein geeignetes Volumen beträgt von 0,1 bis 0,2 ml. Die Partikelgröße des Sprühstroms ist vorzugsweise größer als 800 Mikron, beispielsweise im Bereich von ca. 800 bis 1000 Mikron.

Falls die nasale Verabreichungsform fest ist, können das Volumen und die Teilchengröße der Komposition, die in einer einzigen Dosis verabreicht werden sollen, innerhalb weiter Grenzen schwanken. Vorzugsweise bewegt sich das Volumen in der Gegend von ca. 0,1 ccm und die Partikelgröße ist von 800 bis 1000 Mikron.

Das bevorzugte Verhältnis von Theophyllin oder Coffein zu Dihydroergotamin oder einem seiner Säureadditionssalze beträgt von 0,1 : 1 bis ca. 1 : 1. Vorzugsweise befindet sich die Verabreichungsform in Form einer Lösung, die von 0,2 bis ca. 2 Gew.-%, beispielsweise 0,5 bis 2 Gew.-% Theophyllin oder Coffein enthält. Zweckmäßigerweise ist auch Glukose anwesend.

Eine besonders bevorzugte nasale Verabreichungsform enthält eine wäßrige Lösung von 0,4% Dihydroergotaminmesylat, 5% Glukose und 1% Coffein. Diese Verabreichungsform wird nachfolgend als Verabreichungsform A bezeichnet.

Die Wirkung des in der nasalen Verabreichungsform befindlichen Theophyllins oder Coffeins auf die Nasenschleimhaut und die Zilien kann auf an sich bekannte Weise mit Hilfe von in vitro und in vivo-Tests festgestellt werden. Ein besonders geeigneter in vitro-Test wurde bereits oben beschrieben. Ein anderer Test kann durchgeführt werden gemäß der Angabe von R. Guillerm, Il Farmaco I. 1-18 (1972). Ein Stück einer Luftröhre eines Schafes oder einer Ratte, die Zilien und Schleimhaut enthält, wird auf einer thermostatisch kontrollierten Platte bei 35°C gestreckt. Die nasale Verabreichungsform wird auf die Luftröhre mittels eines durch Ultraschall gesteuerten Aerosols aufgesprüht, wobei 1 ml der Lösung per Liter Luft per Minute während 5 Minuten verabreicht wird. Der Durchmesser der Sprühdose beträgt 2 bis 4 Mikron. Die Frequenz des Ziliarflimmerns wird mit Hilfe von photooscillographischen Geräten gemäß den Angaben von R. Guillerm et al., J. Physiol. 57, 725 (1965) gemessen. In diesem Test besitzt die Verabreichungsform A eine sehr geringe Wirkung auf die Ziliarfunktion.

Wie den obigen Zahlenwerten entnommen werden kann, tritt nur eine leichte Verminderung der Geschwindigkeit des Partikels auf, das die Zone durcheilt, die mit der Verabreichungsform A behandelt wurde.

Die Wirkung auf Schleimhaut und Zilien der nasalen Verabreichungsform kann auch in vivo-Tests beobachtet werden.

Hierbei werden entsprechend der oberen Chevance-Technik folgende Resultate erhalten:

In einem weiteren in vitro-Test wird die Geschwindigkeit der Bewegung durch ein Stück einer Schleimhaut der Luftröhre eines Schafes gemäß den Angaben von S.P. Battista in Screening Methods in Pharmacology, Herausgeber: R.A. Turner und P. Hebborn, Vol. 2, Academic Press, New York, 1971, S. 167-202 untersucht. Die Luftröhre wird in einem gestreckten Zustand in einer thermoregulierten Kammer gehalten. Es wird die Geschwindigkeit der Bewegung eines Partikels durch die Schleimhaut und das Gebiet der Trachea, worauf ca. 0,1 bis 0,2 ml der nasalen Verabreichungsform aufgesprüht wurden, bestimmt.

Mit der Verabreichungsform A gemäß der Erfindung werden folgende Resultate erhalten:

Ein klinischer Test wird durchgeführt, um die nasale Entwässerung gemäß Angaben von I. Andersen et al., in Am. Rev. Respir. Dis. 110, S. 301-305 (1974) zu messen. In einem Versuch wird ein Korn Saccharin (0,4 bis 0,6 mm im Durchmesser) auf die Nasal-Schleimhaut gesunder Freiwilliger gelegt in dem Bereich der mittleren Nasenmuschel gegenüber dem oberen Nasolacrimalen Leiter, wo die Nasenlöcher am meisten durchlässig sind. Die Zeit, die ein Individuum braucht, um die Süßigkeit zu schmecken, wird festgehalten als die Zeit des MUCOZILIAREN-Transports.

Ungefähr 0,13 ml der nasalen Verabreichungsform wird in die Nase gesprüht. Das Saccharin-Korn wird 3 Minuten später in die Nase gegeben. 5 Minuten später werden die Individuen alle 30 Sekunden gefragt, ob sie eine Süßigkeit verspürt haben. Die mittleren Resultate, die bei 12 Individuen erhalten werden, sind die folgenden:


Bewegungszeit (Minuten)⁵)
Placebo⁴)
15,2±4,7
Verabreichungsform A	13,9±2,6

Die Verabreichungsform A setzt die Bewegungszeit leicht herab, jedoch nicht signifikant. Die Verabreichungsform wird im allgemeinen gut vertragen. Ein leichtes vorübergehendes prickelndes Gefühl auf der Nasal-Schleimhaut wurde bei einem Individuum unter 12 bei Placebo und bei 2 Individuen unter 12 bei Verabreichung der Verabreichungsform A beobachtet.

In einem anderen preliminären Test wird die Bezugslösung verwendet. Die erhaltenen Resultate sind die folgenden:


Transitzeit (Minuten)⁵)
Placebo⁴)
15,44± 3,86
Bezugslösung	22,50±10,12

Für die Bedeutung von ⁴) und ⁵) siehe oben.

Eine unerwünschte 40 bis 50%ige Erhöhung der Transitzeit wurde beobachtet. 4 und 10 Individuen verspürten eine Irritation. 3 von 10 Individuen verspürten vosomotorische Störungen (Rhinorrhea und Verstopfung).

Falls eine nasale Schleimhaut mit einer nasalen Verabreichungsform in genügender Menge gereizt wird, um einen therapeutischen Effekt zu ergeben, kann die Menge des absorbierten Theophyllins oder Coffeins klein sein. Beispielsweise wurde in einem doppel-blinden klinischen Versuch die Verabreichungsform A 10 gesunden Freiwilligen nasal verabreicht. Hierbei wurde das Äquivalent von 2,6 mg Coffein gegeben. Der Anteil von Coffein, der im Blut in einem preliminären Versuch festgestellt wurde, war folgender:

Fläche unter der Kurve (Nanogram/ml/Std.)
22,29±3,94
Cmax (Nanogram/ml)	2,35±0,52

Der Anteil des im Körper gefundenen Coffeins war dementsprechend 10 bis 20mal geringer als zu erwarten war nach dem Trinken einer Tasse Kaffee (beispielsweise 50 bis 100 mg Coffein).

Die Wirksamkeit der Verabreichungsform kann mit Hilfe von üblichen therapeutischen Untersuchungen festgestellt werden. Beispielsweise wurde mit der Verabreichungsform A eine klinische Studie bei Patienten, die an Migräne leiden, durchgeführt.

Die Studie wurde mit der Verabreichungsform A und Placebo bei 9 Patienten entsprechend im Doppel-blind-Austauschplan durchgeführt. Jeder Patient wurde während 1 Monats mit entweder der Verabreichungsform A oder Placebo behandelt.

Sprühgeräte, die bestimmt waren, eine gemessene Dosis von 0,5 mg Dihydroergotamin in der Verabreichungsform A oder ein gleiches Volumen von Placebo zu verabreichen, wurden verwendet. Bei Beginn eines Migräneanfalls verabreichte jedes Individuum eine gemessene Dosis in jedes Nasenloch. Alle 30 Minuten wurde eine weitere Dosis verabreicht, falls der Anfall fortbestand bis zu einem Maximum von 4 Dosen innerhalb von 24 Stunden.

7 Individuen von 9 haben bei Behandlung mit der Verabreichungsform A einen günstigen Effekt bei den Migräneanfällen verspürt. Mit Placebo erhielt nur 1 Patient eine günstige Wirkung. Weitere hierbei erhaltene Daten sind:

Die Resultate zeigen einen statistisch signifikanten günstigen Einfluß der Verabreichungsform A bei Migräneanfällen.

Generell gesehen war die Verträglichkeit der Verabreichungsform A ausgezeichnet bei 8 Patienten und annehmbar bei 1 Patienten.

Wie oben ausgeführt, sind die nasalen Verabreichungsformen stabil. Die Stabilität kann in einem Standard-Streß-Versuch gemessen werden, worin die Wirkstoffkonzentration bestimmt wird. Es wurden folgende Resultate mit Verabreichungsform A und der Bezugslösung erhalten:

Wie den obigen Resultaten entnommen werden kann, ist die Verabreichungsform A überall eindeutig stabiler als die Bezugslösung. Bei weiteren Untersuchungen hat sich gezeigt, daß ein Lyophilisat eine ausgezeichnete Stabilität besitzt, sogar bei Temperaturen von 50°C.

In einem anderen Stabilitätsversuch wurde ein zur nasalen Verabreichung geeignetes Versprühgerät mit einem Gefäß verbunden, das mit 10 ml der Verabreichungsform A oder der Bezugslösung gefüllt war, hiervon wurden 0,13 ml in die Nase versprüht, und zwar 11, 21, 31, 61 und 91 Tage nach Einfüllung. Nach dem Versprühen wurde Luft in die Flasche eingesogen, die die versprühte Lösung ersetzte, und gerade diese Luft kann eine Zersetzung hervorrufen.

Bei der Verabreichungsform A betrug die Konzentration von Dihydroergotamin nach 91 Tagen ungefähr 89% des Ausgangswertes, während bei der Bezugslösung nach 61 Tagen die Konzentration von Dihydroergotamin 81% des Ausgangswertes und nach 91 Tagen 66% des Ausgangswertes betrug.

Gemäß den obigen Resultaten ist die Stabilität der Verabreichungsform A signifikant besser als die der Bezugslösung.

In den obigen Tabellen sind alle Prozentangaben als Gewichtsprozente angegeben, mit Ausnahme bei der Verwendung von Flüssigkeiten, wobei die Prozentangaben Volumenprozente bedeuten.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung:

Beispiel 1 1. Verabreichungsform 2. Herstellung der Verarbeitungsform

9 Liter Wasser werden mit Kohlendioxidgas gesättigt. Darin werden zunächst 100 g Coffein und anschließend 40 g Dihydroergotaminmesylat gelöst. Anschließend werden unter Rühren 500 g Glukose zugesetzt, wobei die Sättigung mit Kohlendioxid weitergeht. Danach wird Wasser auf 10 l aufgefüllt, und das Gemisch in Anwesenheit von Kohlendioxid durch ein Filter (0,22 Mikron Löcher) filtriert.

3. Füllung der Ampullen

Ampullen werden mit maximal 1 ml der Lösung in Gegenwart von Kohlendioxidgas gefüllt, versiegelt und anschließend in einem Autoklaven bei 121°C während 5 Minuten sterilisiert, der pH-Wert der Lösungen bewegt sich zwischen 4,38 und 4,46 bei 22°C.

4. Verwendung

Die Ampullen werden aufgebrochen und anschließend in ein übliches, für nasale Verabreichung geeignetes Versprühgerät eingelegt. Das Versprühgerät versprüht für jede Dosis ungefähr 0,13 ml der Lösung, die 0,5 mg Dihydroergotamin enthält. Diese Dosis wird nasal 2- bis 4mal täglich zur Prophylaxe oder Behandlung der Migräne versprüht.

Claims

1. Verwendung von Theophyllin oder Coffein zusammen mit Dihydroergotamin oder einem seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze zur nasalen Verabreichung bei der Behandlung von orthostatischer Hypotension und Migräne.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sich Dihydroergotamin in Form des Mesylates befindet.

3. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Theophyllin oder Coffein zu Dihydroergotamin oder einem seiner pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze von 1 : 0,1 bis 1 : 10 beträgt.