DK164771B - Fremgangsmaade til fremstilling af et nasalt farmaceutisk praeparat indeholdende ergot-cycliske peptidalkaloider - Google Patents

Description

DK 164771 B

Den foreliggende opfindelse angår nasale farmaceutiske præparater.

Den praksis at administrere visse farmakologisk aktive midler såsom broncholytika og hormoner nasalt for at opnå systemisk absorption, har været kendt i lang tid (jfr. siderne 722-729 i "Pharmazeutische 5 Technologie" redigeret af H. Sucker, P. Fuchs og P. Speiser, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). Nasal systemisk administration af farmakologisk aktive midler kan frembyde signifikante fordele frem for andre administrationsveje. Fx træder det aktive middel direkte ind i blodstrømmen efter passage af næseslimhinden, hvilket fører 10 til umiddelbar biotilgængelighed i blodet af det aktive middel og en hurtig påbegyndelse af terapeutisk virkning. Der er nasale aeroso-lapplikatorer tilgængelige, der er i stand til at tilvejebringe en præcis dosis af det aktive middel i væskeformig eller pulverformig sprøjteform med en til nasal administration hensigtsmæssig dråbe-15 eller partikelstørrelse, og som er lette at anvende. Alligevel er den nasale vej til systemisk administration af farmakologisk aktive midler stadig ikke almindelig.

Britisk patentskrift nr. 1,592.563 beskriver, at visse ergot-cycliske peptidalkaloider med fordel kan administreres ad den nasale vej. Der 20 beskrives nasale farmaceutiske præparater af dihydroergotamin, især i form af væsker og pulvere, der kan anvendes til at tilvejebringe en hensigtsmæssig spray. Et repræsentativt nasalt farmaceutisk præparat påtænkt ved det ovenfor nævnte patentskrift er en vandig opløsning indeholdende 4 mg/ml dihydroergotaminmesylat, 50 mg ethanol og 150 mg 25 glycerin, og denne komposition vil i det følgende blive henvist til som "reference"-opløsninger.

Farmaceutiske præparater formuleret til nasal administration viser sig ofte at være utilfredsstillende ved udbredt klinisk anvendelse.

Fx kan de være ustabile over en længere tidsperiode, ikke tolereres 30 godt eller ikke accepteres godt af patienter. En vigtig faktor for dårlig tolerance kan være, at en bestanddel af kompositionen, måske det aktive middel, undertrykker fimrehårsfunktionen.

Luftvejenes fimrehår (cilier) er mikroskopiske hårlignende strukturer med en længde på ca. 7 /an og en diameter på 1-3 jum. Disse fimrehår

DK 164771 B

2 befinder sig på overfladelaget af slimhinden i nasen og i luftrøret. Fimrehårene foretager bølgende bevægelser med en slagfrekvens på ca.

300-900 slag pr. minut ved 37°C, som driver slim sammen med støvpartikler og andet fremmed materiale mod passagerne bag i næsen 5 (choanae), som er forbundet med pharanx, eller fremad mod næseborsåbningerne. Således enten siuges eller bortnyses partiklerne og materialet. Slimlaget kan bevæge sig med en hastighed på ca. 2-10 mm pr. minut hos nogle dyr. Ved studier foretaget af I.B. Andersen et al., i American Review of Respiratory Disease 106, 438 (1977) blev hos en 10 gruppe mennesker fundet en gennemsnitlig slimstrømshastighed på 4,8 mm pr. minut. De individuelle strømningshastigheder varierede fra 0 til 23,6 mm pr. minut.

Det vil således være indlysende, at en hvilken som helst substans, der undertrykker fimrehårsfunktionen, forstyrrer en af kroppens 15 vigtige beskyttelsesmekanismer.

I hvilken grad et nasalt administreret middel undertrykker fimre-hårsfunktionen, kan observeres ved standardtests, fx in vitro, under anvendelse af ciliære luftrør fra dyr.

Én reproducerbar og følsom test er som følger: 20 Luftrøret eller det nasale septum fra et marsvin eller en kanin fjernes umiddelbart efter aflivning. Organet neddyppes i fysiologisk balanceserum (Dulbecco) ved 23eC. Et rørformet fragment, fx af tre luftrørsringe, fjernes, og fimrehårsepithelet skrabes fra. Slagfrekvensen af fimrehårene på ét bestemt sted måles ved mikrofoto-oscil-25 lografiske teknikker ifølge principperne hos L. Chevance et al.,

Acta Otolaryng, 70, 16-28 (1970), hvor fimrehårene observeres og forstørres .500 gange. En ændring i slagfrekvensen indikerer en ændring i fimrehårsfunktionen.

Nogle farmakologisk aktive midler, især dihydroergotamin, undertryk-30 ker fimrehårsfunktionen. Således resulterer påføring (ca. 0,1-0,3 ml) af "reference"-opløsningen eller en vandig opløsning indeholdende 4 mg/ml dihydroergotaminmesylat på fimrehårene i en irreversibel undertrykkelse af fimrehårsslagene inden for 2 minutter efter påføring.

DK 164771 B

3

Ansegerne har endvidere fundet, at xanthiner, som er ikke-toxiske, forøger fimrehårsfunktionen, idet de forøger fimrehårsslagfrekvensen i den ovenfor beskrevne test, kan anvendes til i det mindste delvis at modvirke de fimrehårsfunktionsundertrykkende virkninger af andre 5 bestanddele i et farmaceutisk præparat og tilvejebringe klinisk godt tolerable nasale farmaceutiske præparater.

Det er også fra Martindale, "The Extra Pharmacopoeia" 26. udgave, 1972, side 350-352 og 361-362 kendt, at ergot-alkaloider har en forbedret terapeutisk virkning, når der samtidigt indgives xanthiner.

10 Sådanne kombinationspræparater anvendes i form af tabletter, over-trukne tabletter, gelatinekaplsler, granuler, suppositorier eller opløsninger. Ligeledes kendes der fra GB patentskrift nr. 1.556.851, AT patentskrift nr. 287.186 og Lægemiddelkataloget 1981, Lægemiddelkataloget København, side 400, lægemiddelformer indeholdende både 15 ergot-alkaloider og xanthiner.

Det har nu overraskende vist sig, at xanthiner er nyttige til stabilisering af især nasale farmaceutiske præparater af ergot-cycliske peptidalkaloider, og den foreliggende opfindelse angår derfor en fremgangsmåde til fremstilling af et nasalt farmaceutisk præparat 20 indeholdende ergot-cycliske peptidalkaloider, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et farmakologisk aktivt middel hørende til gruppen bestående af ergot-cycliske peptidalkaloider formuleres med en xanthin med den almene formel I

0 fl *3%Ύ>

25 O^N^r X

R2 hvor Rji , R2 og R3 hver for sig betegner hydrogen eller C^.^Q-alkyl.

Nasale farmaceutiske præparater fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil mest foretrukket være i form af en væske eller et 30 pulver.

DK 164771B

4

Xanthiner af den ovenfor angivne art er særligt effektive til at modvirke undertrykkelsen af fimrehårsfunktionen, fx induceret med et farmakologisk aktivt middel. Ansøgerne har også fundet, at sådanne xanthiner tolereres godt ved nasal administration.

5 Midler, der forøger fimrehårsfunktionen, kan bestemmes ved in vitro tests, fx den ovenfor beskrevne test, og fremkalder hensigtsmæssigt en 20% eller derover forøgelse i fimrehårsfunktionen 20 minutter efter administration. Mængden af tilstedeværende fimrehårsfunkti-onsforøgende middel i præparatet vil naturligvis afhænge af mængderne 10 af andre bestanddele, der undertrykker fimrehårsfunktionen, midlets opløselighed og den udstrækning, i hvilken de undertrykker fimrehårsfunktionen. Foretrukne mængder af fimrehårsforøgende middel i det nasale farmaceutiske præparat kan bestemmes ved rutineeksperimenter, fx under anvendelse af den ovenfor nævnte in vitro-test.

15 Der kan fremstilles nasale farmaceutiske præparater, der indeholder sådanne xanthiner, der er væskeformige opløsninger, som er stabile mod fx dekomposition, udfældning eller misfarvning ved en acceptabel osmolaritet og pH, og som let kan steriliseres.

Det farmakologisk aktive middel, nemlig hørende til gruppen bestående 20 af ergot-cycliske peptidalkaloider, er i stand til systemisk at absorberes gennem næseslimhinden og passere ind i legemets kredsløb.

Det farmakologisk aktive middel er et ergot-cyclisk peptidalkaloid-produkt beskrevet med den almene formel I i britisk patentskrift nr. 1.592.563, hvortil der henvises, og midlet er især dihydroergotamin.

25 Det aktive middel kan administreres i fri baseform eller i form af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, fx mesylatet. Sådanne salte har i almindelighed en virkningsgrad af samme størrelsesorden som det aktive middel. Fx kan dihydroergotamin administreres i form af mesylat.

30 Den specifikke terapeutiske virkning, der udvises af det farmakologisk aktive middel, er ikke kritisk. 1 lyset af den hurtige stigning i koncentrationen af aktivt middel i blodet efter nasal administra-

DK 164771 B

5 tion er nasale farmaceutiske præparater fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen særlig hensigtsmæssige ved administration af de aktive midler til behandling af tilstande, der kræver hurtig lindring, fx især orthostatisk hypotension og specielt migræne.

5 Doseringen af det farmakologisk aktive middel, der skal administreres, vil naturligvis variere fra forbindelse til forbindelse. I almindelighed er en tilfredsstillende dosis den, der tilvejebringer den samme størrelsesorden af biotilgængelighed eller terapeutisk virkning som den, der opnås ved injicering af en terapeutisk virksom 10 mængde af det aktive middel. Ofte kræver nasalvejen mindre doser end den orale vej til opnåelse af den samme virkning, fx kan en nasal dosis være fra ca. 0,5 til ca. 0,01 gange den orale dosis. Fx vil for dihydroergotamin 1 mg administreret nasalt give ca. den samme kvantitative virkning (som påvist ved biotilgængelighedsstudier eller 15 vasokonstriktion af vener i hånden) som 10 mg dihydroergotamin administreret oralt. For dihydroergotamin er den foretrukne mængde, der skal administreres nasalt, af størrelsesordenen fra ca. 0,25 til 5 mg.

Naturligvis bør dosen af aktivt middel ikke være så høj, eller dosen 20 bør ikke gentages så ofte, at der kan forekomme bivirkninger.

i

Det stof, der er i stand til at stabilisere præparatet og samtidig forøge fimrehårsfunktionen, er, som ovenfor angivet, en xanthin med den almene formel I som defineret ovenfor.

Sådanne xanthiner er i almindelighed kendte. Eksempler på hensigts-25 mæssige xanthiner omfatter theophyllin, og den foretrukne xanthin er coffein.

Den præcise mængde xanthin der skal administreres i en dosis, vil bl.a. afhænge af den udstrækning, i hvilken det farmakologisk aktive middel og en hvilken som helst anden bestanddel, der er til stede i 30 det nasale farmaceutiske præparat, undertrykker fimrehårsfunktionen. Forholdet mellem aktivt middel og xanthin kan variere inden for vide rammer og kan bestemmes ved rutinemæssig eksperimentering. Et hensigtsmæssigt forhold er fra ca. 0,1:1 til ca. 10:1. Det foretrækkes

DK 164771 B

6 at anvende minimumsmængden af xanthin, som kan bringe fimrehårsfunk-tionen inden for 50 til 100% af basisværdien (for ubehandlede fim-rehår) inden for 20 minutter efter applikation i den ovenfor nævnte in vitro fimrehårsfunktionstest.

5 Der har været opnået tilfredsstillende resultater ved fra ca. 1 mg til ca. 5 mg xanthin pr. dosis.

Det nasale præparat kan fx indeholde ca. 0,2 til ca. 2 vægtprocent, fortrinsvis 0,5 til 2 vægtprocent xanthin, fx i en væske med fx 4 g dihydroergotamin pr. liter.

10 Det foretrækkes at administrere en nasalspray, der er isotonisk, eller som er svagt hypertonisk i forhold til fimrehårsslimen. Det osmotiske tryk af væsken, der tilvejebringer sprayen, er hensigtsmæ-sigt fra ca. 200 til 600 mOsm, især fra 280 til 360 mOsm pr. liter.

Det ønskede osmotiske tryk kan opnås ved tilsætning af et hvilket som 15 helst ikke- toxisk isotoniseringsmiddel. Natriumchlorid kan fx anvendes. Det foretrækkes at anvende en ikke-toxisk sukker, især glucose.

Den præcise mængde tilstedeværende isotoniseringsmiddel afhænger bl.a. af den osmotiske styrke af det specifikke isotoniseringsmiddel 20 og det osmotiske tryk af de andre bestanddele i det nasale farmaceutiske præparat.

Vægtforholdet mellem xanthin og isotoniseringsmiddel kan fx være fra . ca. 1:0,05 til ca. 1:10.

For en sukker er en typisk mængde fra ca. 5 mg til 50 mg pr. dosis.

25 Vægtforholdet mellem xanthin og sukkeret er fx fra ca. 1:1 til ca.

1:10, Dette kan svare til fra ca. 1 til ca. 10%, fx 2,5 til 5% for væskeformige kompositioner. For natriumchlorid er et hensigtsmæssigt vægtforhold mellem xanthin og natriumchlorid fx fra ca. 1:0,5 til ca.

1:1. For væskeformige kompositioner er en hensigtsmæssig koncentra-30 tion fra ca. 0,7 til ca. 1,2%.

DK 164771 B

7

Det nasale farmaceutiske præparat, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan være i væskeform. Der kan anvendes et opløsningsmiddel såsom vand. Et coopløsningsmiddel såsom propylenglycol kan være til stede, fortrinsvis i en koncentration på mindre end 10%, 5 fx 0,1-10%. Præparatet er fortrinsvis i form af en vandig opløsning. Alternativt kan det være i form af en suspension eller en olie-i-vand-emulsion.

Hvis det ønskes, kan det nasale farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen være i pulverform. Pulveret er fortrinsvis komponeret således, 10 at det opløses hurtigt ved kontakt* med slimhinden. Pulveret er hensigtsmæssigt amorft, idet de krystaller, der er til stede deri, er af en meget lille størrelse.

Hvis det ønskes, kan der være andre nasale farmaceutiske excipienser til stede. Det præcise valg af andre tilstedeværende excipienser er 15 afhængig af en række faktorer, inklusive stabilitet og tolerabilitet af de resulterende farmaceutiske præparater. Indflydelsen af adskillige excipienser har været beskrevet i litteraturen, fx i H.J.M. van de Donk et al., First European Congress of Biopharmacy and Pharmacokinetics 1-3. april 1981, redigeret af J.M. Aiache og J. Hirtz, Cler-20 mont. Ferrant, side 406-413. Fx kan der være et antioxidant eller konserveringsmiddel såsom natriummetabisulfat eller methylparahydro-xybenzoat eller fortrinsvis benzalkoniumchlorid, cetylpyridiniumch-lorid eller phenododeciniumb romid, natriumbenzoat, natriumprop ionat eller natriumsorbat eller en beskyttende gas såsom carbondioxid eller 25 nitrogen til stede.

Vægtforholdet mellem antioxidant eller konserveringsmiddel og xanthin holdes fortrinsvis meget lavt, fx fra ca. 0,2:1 til ca. 0,02:1. Koncentrationen af antioxidant eller konserveringsmiddel i en væske kan fx være fra 0,001 til 0,2%.

30 Hvis det ønskes, kan der være et tensid til stede, såsom sorbitan-monooleat. Naturligvis holdes mængden af farmaceutiske excipienser i præparatet hensigtsmæssigt så lav som muligt, fx i væskeform mindre end ca. 5% af mængden af xanthin.

DK 164771 B

8 Når det nasale farmaceutiske præparat er i fast form, kan der anvendes en inert bærer, der kan omfatte fx fra ca. 97,5 til 85% af præparatet. Alternativt kan ingen inert bærer være nødvendig.

Det endelige pH af det nasale præparat er fortrinsvis fra ca. 3,5 til 5 ca. 9, hensigtsmæssigt 3,5 til 4,5 i tilfældet dihydroergotamin.

Det ønskede pH kan opnås ved hjælp af tilstedeværelsen af et puffersystem, fx eddikesyre/natriumacetat, CO2/HCO3’ eller HPO4”"/H2PO4"og pbs-puffer.

De nasale farmaceutiske præparater kan formuleres på konventionel 10 måde, fx ved blanding af bestanddelene fx til dannelse af en opløsning i vand, efterfulgt, hvis det ønskes, af filtrering af opløsningen og/eller sterilisering under konventionelle betingelser, fx ved opvarmning. Hvis der ønskes et pulverformigt farmaceutisk præparat, fremstilles der fortrinsvis et lyofilisat ved at udsætte en 15 afkølet opløsning af det nasale farmaceutiske præparat for et vakuum.

De nasale farmaceutiske præparater pakkes hensigtsmæssigt på konventionel måde i en nasal sprayapplikator, der er konstrueret til at r danne en spray af præparatet. Hvis det ønskes, kan der anvendes tryk fra en komprimeret gas, fx luft, nitrogen eller et carbonhydrid såsom 20 freon eller ultralydsmidler for at tilvejebringe sprayen. Applika- toren kan konstrueres til at modtage en enhedsdosisform, fx en ampul, kapsel eller lignende indeholdende en tilstrækkelig mængde af det nasale farmaceutiske præparat fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til en enkelt dosis. Alternativt kan ampullen være af 25 tilstrækkelig volumen, fx 0,5 til 10 ml, til at tilvejebringe adskillelige doser af det nasale farmaceutiske præparat. Talrige hensigtsmæssige nasale sprayapplikatorer er kendte, fx "Microcompack" fra Aerosol Services AG, CH-4313 Moehlin, Schweiz, eller applikatorer fra Valois S.A., BG G-26110 Le Neubourg, Frankrig, hvor begge tilveje-30 bringer væskeformige sprays.

Ampullen kan brydes, før den indsættes i nasalsprayapplikatoren.

DK 164771 B

9

Hvis det nasale farmaceutiske præparat er en væske, kan det volumen af præparatet, der skal dispenseres i én dosis, variere mellem vide grænser. Et hensigtsmæssigt volumen er fra 0,1 til 0,2 ml. Partikelstørrelsen af sprayen er fortrinsvis større end 800 μιη, fx i området 5 fra ca. 800 til 1000 μπι.

Når det nasale farmaceutiske præparat er fast, kan volumenet og partikelstørrelsen af det præparat, der skal administreres i en enkelt dosis, også variere inden for vide grænser. Volumenet er fortrinsvis i området omkring ca. 0,1 cnr*, og partikelstørrelsen er 10 fra ca. 800 til ca. 1000 μπι.

For det foretrukne aktive middel dihydroergotamin er forholdet mellem xanthin og det aktive middel hensigtsmæssigt fra ca. 1:0,1 til ca.

1:1. Det farmaceutiske præparat har fortrinsvis form af en opløsning indeholdende fra ca. 0,2 til ca. 2 vægtprocent, fx 0,5 til 2 vægt-15 procent af xanthinen. Glucose er hensigtsmæssigt til stede.

En særlig foretrukken variant af opfindelsen går ud på, at der fremstilles et nasalt farmaceutisk præparat, som indeholder en vandig opløsning af 0,4% dihydroergotaminmesylat, 5% glucose og 1% coffein.

Dette præparat vil i det følgende blive refereret til som præparat A.

20 Den mucociliære virkning af coffein i de nasale farmaceutiske præparater kan bestemmes på konventionel måde ved standard in vitro og in vivo tests. En særlig hensigtsmæssig in vitro-test er beskrevet ovenfor. En anden test kan udføres ifølge de af R. Guillerm, Il Fårmaco, 1, 1-18 (1972) beskrevne principper. Et stykke fåre- eller 25 rotteluftrør indeholdende fimrehår og slim spændes ud på en termostatisk reguleret plade ved 35eC. Det nasale farmaceutiske præparat sprøjtes ud på luftrøret ved hjælp af en ultrasonisk aerosol, der leverer 1 ml opløsning pr. liter luft pr. minut over en periode på 5 minutter. Spraydysens diameter er fra 2 til 4 pm. Fimrehårenes slag-30 frekvens måles ved fotooscillografiske teknikker ifølge de af R.

Guillerm et al., Physiol. 57, 725 (1965) beskrevne principper. I denne test har præparatet A Ifølge opfindelsen en meget lille virkning på fimrehårsfunktionen. Et eksempel på resultaterne ifølge den ovenfor nævnte Chevance-teknik er følgende:

DK 164771 B

10

Præparat Tid efter administration 0 5 10 20 30 60 90 min min min min min min min

Fimrehårsslagfrekvens (slag/minut) 5 ________ 5% glucose 420 480 nt nt nt 420 nt 1% coffein 340 380 nt 500 nt nt 520 1% coffein + glucose 320 240 300 420 420 nt nt 10 Præparat A 360 nt 380 300 nt nt nt nt = ikke testet.

I en yderligere in vitro test studeres bevægelseshastigheden hen over et mucosalt luftrørsstykke fra et får ifølge principperne hos S. P.

15 Battista i Screening Methods in Pharmacology, redigeret af R.A.

Turner og P. Hebborn, bind 2, Academic Press, New York, 1971, 167-202. Luftrøret holdes i en udstrakt tilstand i et termoreguleret kammer. Bevægelseshastigheden af en partikel hen over slimhinden studeres, inklusive hen over et område af luftrøret, hvor ca. 0,1 til 20 0,2 ml af det nasale farmaceutiske præparat er blevet påsprøjtet.

Et eksempel på resultater opnået med præparat A er som følger:

Tid Forsøg 1 Forsøg 2 (minutter) 25 0 Påsprøjtning af 130 μΐ af præparat A i en zone med en bredde på 1 cm og som krydses ca. 12 minutter efter det startpurikt, ud fra hvilket partiklen udgår.

Gennemløbet Hastighed Gennemløbet Hastighed 30 afstand (mm/min.) afstand (mm/min.) (mm) (mm) 5 38 7,6 50 10 7 52 7 70 10

DK 164771 B

11 91J 70 9 90 10 122) 83 4,3 110 6,7 153) 110 9 140 10 ^ ^ ankomst til sprøjtet område; krydsning af sprøjtet område; 3) afgang væk fra sprøjtet område.

Som det kan ses, er der kun en svag reduktion i hastigheden af partiklen, når den krydser over en zone, der er behandlet med præparat A.

10 De mucociliære egenskaber af det nasale farmaceutiske præparat kan også observeres ved in vivo tests.

Der udførtes en klinisk test til måling af den nasale dræning i overensstemmelse med principperne beskrevet af I. Andersen et al., Am.

Rev. Respir. Dis. 110, 301-305 (1974). Ved én afprøvning placeres et 15 saccharinkorn (0,4 til 0,6 mm i diameter) på den nasale slimhinde hos sunde frivillige i området af det midterste concha foran den øvre nasolacrimale kanal, hvor næseborene er mest permeable. Den tid, det tager for en forsøgsperson at opleve en fornemmelse af sødhed, noteres som den mucociliære transittid.

20 Ca. 0,13 ml af et nasalt farmaceutisk præparat sprøjtes ind i næsen. Saccharinkomet placeres i næsen 3 minutter senere. 5 minutter; senere bliver forsøgspersonerne hvert 30. sekund adspurgt, hvorvidt en i fornemmelse af sødhed har været observeret. Gennemsnitsresultaterne opnået for 12 forsøgspersoner var som følger: 25 _

Transittid3^ (minutter)

Placebo4J 15,2 ±4,7 30 Præparat A 13,9 ±2,6 4)

DK 164771 B

12 ' 0,9% vandig NaCl-opløsning.

tidsperiode fra påsprøjtning indtil fornemmelse af sødhed. :

Præparat A forkortede transittiden svagt, men ikke signifikant. Præparatet tolereredes i almindelighed godt. En svag forbigående prik-5 kende fornemmelse i næseslimhinden blev observeret af 1 forsøgsperson ud af 12 med Placebo og 2 forsøgspersoner ud af 12 med præparat A.

I en anden indledende afprøvning anvendtes "reference"-opløsningen.

De opnåede resultater var som følger: 10 Trans ittid^ * (minutter)

Placebo4* 15,44 +3,86

Reference 22,50 ±10,12 15 _ 4) 5)

For betydningerne af og se ovenfor.

Der observeredes en uønsket 40 til 45% forøgelse i transittid. 4 ud af de 10 forsøgspersoner fornemmede irritation. 3 ud af 10 forsøgspersoner oplevede vasomotoriske forstyrrelser (rhinorrhea og obstruc-20 tion).

Ydermere kan den mængde xanthin, der absorberes, være lav, selv når den nasale slimhinde provokeres med et nasalt farmaceutisk præparat fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i tilstrækkelige mængder til at give en terapeutisk virkning. Fx i en dobbeltblind 25 klinisk afprøvning blev en nasalspray af præparat A administreret til 10 sunde frivillige. Der administreredes hvad der svarede til 2,6 mg coffein. Den i blodet målte mængde coffein ved én indledende afprøvning var som følger:

Areal under kurve (nanogram/ml/time) 22,29 ± 3,94 30 C (nanogram/ml) 2,34 ±0,52 max °

DK 164771 B

13

Den i kroppen målte mængde coffein var således 10 til 20 gange mindre end den, der ville forventes ud fra indtagelse af 1 kop kaffe (indeholdende fx 50-100 mg coffein).

Effektiviteten af præparaterne kan bestemmes ved konventionelle 5 kliniske terapeutiske afprøvninger. Fx med præparat A er der blevet udført et klinisk studium hos patienter, der lider af migræne.

Studiet blev udført med et præparat A og Placebo i 9 patienter ifølge en dobbeltblind overkrydsningsplan. Hver patient blev behandlet i 1 måned med enten præparat A eller Placebo.

10 Der anvendtes sprayapplikatorer, konstrueret til at administrere en udmålt dosis af 0,5 mg dihydroergotamin i form af præparat A eller et lignende volumen af Placeboopløsning. Ved begyndelsen af et migræneanfald administrerede hver forsøgsperson en udmålt dosis ind i hvert næsebor. Hvert 30. minut administreres yderligere en dosis, 15 hvis anfaldet vedbliver, op til et maksimum af 4 doser inden for 24 timer.

7 forsøgspersoner ud af 9 oplevede en velgørende virkning på migræneanfaldet, når de blev behandlet med præparat A. Med Placebo Oplevede kun én patient en vis velgørende virkning. Yderligere data 20 opnået ved denne afprøvning var som følger:

Behandling

Præparat A Placebo 25 Totalt antal migræneanfald 41 26

Resultater

Lindring af anfald 22 0

Fald i anfaldets intensitet 5 6

Ingen virkning 14 20 30 _____

Disse resultater viser en statistisk signifikant velgørende virkning på migræneanfaldet af præparat A.

DK 164771B

14

Ved en totalbedømmelse var tolerabiliteten af præparat A udmærket hos 8 forsøgspersoner og acceptabel hos én forsøgsperson.

Som anført ovenfor er de nasale farmaceutiske præparater fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen stabile. Stabiliteten kan måles 5 ved standardstressstabilitetstests, i hvilke koncentrationen af det aktive middel bestemmes. Et eksempel på resultater, der er opnået med præparat A og "reference"-opløsningen er som følger:

Referenceopløsning Præparat A

Temperatur 35°G 44°C 50°C 35eC 44eC 50°C

10 Uger Koncentration % Koncentration % 0 104 104 104 103 103 103 3 99 96 92 102 94 93 6 97,5 90,5 83,5 103 92 88 15 9 93 86 76 101 89 85 .

Som det ses af de ovenstående resultater, er præparat A totalt set signifikant mere stabil end referenceopløsningen.

I yderligere afprøvninger blev det vist, at et lyofilisat havde for-20 træffelig stabilitet selv ved 50eC.

I en anden stabilitetsafprøvning blev en nasal stempelsprayapplika-tor, der var anbragt på en flaske fyldt med 10 ml præparat A ejller referenceopløsningen, anvendt til at producere en nasalspray på 0,13 i ml henholdsvis 11, 21, 31, 61 og 91 dage efter påfyldning. Efter en 25 spray er blevet produceret, suges der luft ind i flasken for at erstatte den udsprøjtede opløsning, og luften kan følgelig inducere dekomposition.

Med præparat A var koncentrationen af dihydroergotamin ca. 89% af den oprindelige værdi efter 91 dage. Med referenceopløsningen var kon-30 centrationen af dihydroergotamin 81% af den oprindelige værdi efter 61 dage og 66% af den oprindelige værdi efter 91 dage.

DK 164771 B

15

Stabiliteten af præparat A er således signifikant bedre end referenceopløsningen.

Alle de heri anførte procentangivelser og vægtforhold refererer til vagtdele, undtagen procentangivelser, der refererer til vasker, hvor 5 angivelserne refererer til vagt pr. volumen væske.

Opfindelsen illustreres ved følgende eksempel:

EKSEMPEL

1. Præparat

Bestanddele pr. 1 ml pr. 10 1 10 Dihydroergotaminmesylat 0,004 g 40 g

Coffein 0,010 g 100 g

Glucose 0,050 g 500 g

Vand til 1 ml 10 liter.

2. Fremstilling af præparatet 15 9 liter vand mattes med carbondioxid. Der opløses 100 g coffein i vandet og derefter 40 g dihydroergotaminmesylat. Der opløses 500 g glucose i den omrørte opløsning, uden at mætningen med carbondioxid standses. Der tilsættes vand indtil et volumen på 10 liter. Blandingen filtreres i nærværelse af carbondioxid gennem et filter (0,22 μιη 20 porer).

3. Fyldning af ampuller

Ampuller fyldes med maksimalt 1 ml opløsning under carbondioxid, forsegles og steriliseres derefter i en autoklave ved 121°C i 5 minutter.

25 pH-Værdien er typisk mellem 4,38 og 4,46 ved 22°C.

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et nasalt farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at et farmakologisk aktivt middel hørende til gruppen bestående af ergot-cycliske peptidalkaloider formuleres 10 med en xanthin med den almene formel I 0 fl R3n-V\ i R2 hvor Rj_, R2 og R3 hver for sig betegner hydrogen eller alkyl.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det farmakologisk aktive middel er 15 . dihydroergotamin.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at dihydroergotaminet er i form af mesy-latet.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, 20 kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem det aktive middel og xanthinen ligger mellem 0,1:1 og 10:1. DK 164771B

4. Anvendelse Ampullerne brydes åbne og indsættes derefter i en konventionel nasaldispenser. Dispenseren sprøjter for hver dosis ca. 0,13 ml opløsning indeholdende 0,5 mg dihydroergotamin. Dosen appliceres nasalt 2 til 4 5 gange om dagen ved profylakse eller behandling af migræne.

5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at xanthinen er caffein.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at xanthinen er theophyllin. j