LU84613A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale - Google Patents

Description

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La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale.

On connaît depuis longtemps 1'administra-5 tion par voie nasale de certains principes pharmacologiquement actifs tels que les broncholytiques et les hormones, en vue de parvenir à une absorption systémique (voir Pharmazeutische Technologie, édité par H. Sucker, P. Fuchs et P. Speiser, pages 722-729, 10 Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). L'administration systémique par voie nasale de principes pharma-cologiquement actifs peut présenter des avantages significatifs par rapport aux autres modes d'administration.

| C'est ainsi qu'aprês avoir traversé la muqueuse nasale, 15 le principe actif pénètre directement dans la circulation sanguine, conduisant à une biodisponibilité immédiate du principe actif dans le sang et un début d'action thérapeutique rapide. On dispose sur le marché î de systèmes permettant de pulvériser par voie nasale 20 des doses précises d'une solution ou d'une poudre contenant un principe actif, sous forme de goutelettes ou de particules de dimension appropriée. Cependant, l'administration systémique de principes pharmacologiquement actifs par voie nasale est encore peu répandue.

[ 25 La demande de brevet britannique n° 1 552 563 indique que certains al caloîdes ergopeptidiques cicli-ques peuvent être avantageusement administrés par voie < " * “ i .

i 2 nasale. Cette demande de brevet décrit des compositions pharmaceutiques de dihydroergotamine, en particulier : sous forme de solution ou de poudre ,qui peuvent être ί utilisées pour fournir un aérosol approprié. La I 5 demande de brevet mentionnée ci-dessus envisage, comme composition pharmaceutique représentative administrable par voie nasale, une solution aqueuse contenant, par ml, 4 mg de mésylate de dihydroergotamine, 50 mg d'éthanol et 150 ^9 de glycérine,' designée solu-1q tion de référence dans la suite de la présente description.

T Les compositions pharmaceutiques formulées en vue de l'administration par voie nasale se-i rëvëlent souvent ne pas être entièrement satisfaisantes 15 pour une utilisation clinique. C'est ainsi par exemple I qu'elles peuvent être instables sur une longue ! période de temps, ne pas être bien tolérées ou ne j pas être bien acceptées par les patients. Un facteur | important pour lequel la composition n'est pas bien I 20 tolérée , peut résider dans le fait que le principe I actif ou l'un des constituants de la composition inhibe la fonction ciliaire.

! On sait que les deux tiers moyens et posté- i rieurs des fosses nasales sont recouverts d'une j - 25 muqueuse constituée d'une couche de .hautes cellules S épi thé!ial es ciliées et d'un nombre variable de cellules I : cal ici formes qui sécrètent la fraction muqueuse du mucus î I qui normalement recouvre les cils ayant environ 7 ] microns de longueur et de 1 à 3 microns de diamètre.

30 Cette muqueuse joue un rôle très important dans la ! défense de l'organisme contre les particules inhalées dont la tail1e dépasse 1 micron. En effet, les cils sont animés d'un battement rapide d'environ 300 à 900 I --.

ί . - » I ο cycles par minute à 37°, qui propulse les particules vers le pharynx. Ces particules sont englobées .dans le mucus qui, par sa viscosité, se comporte comme ! un tapis roulant. Au niveau du pharynx, le mucus conte- 5 nant les innombrables microparticules respirées, est dégluti de façon réflexe . Le mucus se déplace à une vitesse d'environ 2 à 10 mm par minute chez certains animaux. Les études effectuées chez un groupe de patients par ’ I.B. Andersen et col.

10 [American Review of Respiratory Disease 106, 438 (1977)] ont révélé que le mucus se déplace à une vitesse I5 moyenne de 4,8 mm par minute, la vitesse de déplacement Îpour chaque patient variant de 0 à 23,6 mm par minute.

On conçoit aisément que toute substance | 15 qui inhibe la fonction ciliaire»interfère avec la ||î défense des voies aériennes supérieures qui constitue I l'un des. mécanismes majeurs de protection de l'orga nisme .

Le degré auquel une substance administrée 20 par voie nasale ralentit la fonction ciliaire, peut 1 être observé dans des essais normalisés, par exemple 1 in vitro, en utilisant la trachée d'animaux· .

Un essai sensible et reproductible est le suivant : s 25 La trachée ou le septum nasal de l'animal d'expérience , cobaye ou lapin, est prélevé immë- | diatement après le sacrifice. On immerge l'organe J 1 I à 23° dans le liquide physiologique PBS (Physiologien! Ι Balance Serum Dulbecco). On prélève un fragment, par Ι ‘ 30 exemple de 3 anneaux, sur lequel on effectue un || grattage de toute l'épaisseur de la muqueuse. On j détermine le rythme du battement ciliaire en un point 4 déterminé par microphoto-osci 11 ographie sous un grossissement de 500 diamètres, selon la méthode décrite par L. Chevance et col. dans Acta Otolaryng. 70.» 16-28 (1970). Un changement dans le rythme du battèment ciliaire in-5 dique un changement dans la fonction ciliaire.

Certaines substances pharmacologiquement actives, en particulier la dihydroergotamine, inhïbent'la fonction ciliaire. C'est ainsi que l'application sur la muqueuse nasale d'environ 0,1 â 0,3- ml de la solution de référence 10 ou d'une solution aqueuse contenant 4 mg de mésylate de dihydroergotamine par ml provoque une inhibition irréversible du battement ciliaire après 2 minutes d'application.

De plus, la Demanderesse a trouvé que des substances non toxiques qui stimulent la fonction ciliaire, 15 en particulier les xanthines, par exemple qui stimulent la fréquence des battements ciliaires dans l'essai indiqué ci-dessus, peuvent être utilisées pour exercer, au moins partiellement, un effet antagoniste sur l'effet inhibiteur de la fonction ciliaire exercé par d'autres 20 constituants dans une composition pharmaceutique et fournir des compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale, bien tolérées en clinique.

La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique administrable par voie nasale, 25 ladite composition contenant une substance pharmacolo- I giquement active, la substance active ou toutautre cons- : tituant présent dans la composition étant capable d'in- j - duire, comme effet secondaire, une inhibition de la fonc- j ; tion ciliaire, et également une substance non toxique Λ 30 capable de stimuler la fonction ciliaire.

t L'invention concerne également une composi- i ï ί \ I - .

I . t ! I · 5 S · tion pharmaceutique administrable par voie nasale, ! ladite composition comprenant la dihydroergotamine I et une substance non toxique capable de stimuler | la fonction ciliaire. De telles compositions pharma- | 5 ceutiques administrables par voie nasale se présentent 1 de préférence sous forme d'une solution ou d'une poudre.

! ί On peut déterminer dans des essais in vitro les agents qui stimulent la fonction ciliaire, comme j par exemple l'essai mentionné ci-dessus. De telles I 10 substances doivent avantageusement produire une I1 stimulation de 20% ou plus de la fonction ciliaire, 20 minutes après 1 1 application. Le choix de la substance n'est pas critique pour autant qu'elle soit pharmacologiquement acceptable. La quantité de 15 substance stimulant la fonction ciliaire présente » | dans la composition, dépend naturellement des quantités

Ides autres constituants qui inhibent la fonction ciliaire du degré d'inhibition exercé par ces constituants et de la solubilité de cette substance. La quantité appropriée 20 de substance stimulant la fonction ciliaire à incorporer dans la composition pharmaceutique administrable par voie nasale,peut être déterminée par l'homme de l'art selon les essais expérimentaux de routine, par exemple.en utilisant l'essai in vitro mentionné ci-dessus. i ^25 Une xanthine est spécialement efficace pour j s'opposer à l'effet inhibiteur sur la fonction ciliaire ! provoqué par exemple par une substance pharmacologique- i| ment active. La Demanderesse a trouvé également que de | telles xanthines sont bien tolérées lorsqu'elles sont || 30 administrées par voie nasale. De plus, les compositions ί pharmaceutiques administrables par voie nasale i contenant de telles xanthines et qui se présentent sous :1 forme de solutions sont stables et par exemple ne se 6 décomposent pas, ne précipitent pas ou ne se décolorent pas à un pH et à une osmolarité acceptables, et peuvent être stérilisées facilement.

La substance pharmacologiquement active 5 peut être par exemple une substance active capable d'être absorbée systématiquement à travers.la muqueuse nasale et de passer dans la circulation sanguine.

La substance active doit, naturellement, être dépourvue d'effets toxiques.

jO Les compositions pharmaceutiques de l'inven tion sont particulièrement appropriées pour des principes actifs qui inhibent de façon significative le rythme du battement ciliaire dans l'essai irr vitro décrit. ci-dessus, par exemple qui inhibent de 50¾ 15 ou plus le rythme du battement ciliaire, 20 minutes après application de la dose de principe actif.

Le principe pharmacologiquement actif est de préférence un alcaloïde ergopeptidique cyclique, par exemple ceux décrits dans la demande de brevet 20 britannique n° 1 592 563, plus spécialement la dihydro-ergotami ne.

Le principe actif peut être administré sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable , comme par exemple le 25 mësylate. De tels sels ont en général le même degré d'activité que la base libre correspondante. La dihydroergotamine,par exemple, peut être administrée sous forme de mësylate.

- - 5 L'effet thérapeutique particulier exercé 30 par la substance pharmacologiquement active n'est pas critique. Etant donné que la concentrât!on en principe actif augmente rapidement dans le sang après l’administration par voie nasale, les compositions pharmaceu- i 7 tiques selon l'invention sont spécialement appropriées pour l'administration par voie nasale de principes actifs destinés au traitement de conditions qui nécessitent un soulagement rapide, comme par exemple en particulier 5 l'hypotension orthostatique et spécialement la migraine.

La dose de substance pharmacologiquement I active â administrer peut- varier naturellement de composé à composé. En généraljune dpse satisfaisante est celle qui procure le même ordre de biodisponibilité _ 10 ou d'effet thérapeutique que celle obtenue par injection d'une quantité thérapeutiquement efficace de la substance active. Pour obtenir le même effet, les doses administrées par voie nasale sont souvent inférieures S celles administrées par voie orale. Les doses 15 administrées par voie nasale peuvent ainsi être environ 0,5 à environ 0,01 fois celles administrées par voie I orale. C'est ainsi par exemple que 1 mg de dihydro ergotamine administrée par voie nasale produit appro-| ximativement le même effet quantitatif que 10 mg ! 20 de dihydroergotamine administrée par voie orale, » comme il ressort des études de biodisponibilité ou·:· | de la vaso-constriction des veines de la main. Pour la | dihydroergotamine, la quantité préférée â administrer

Il . par voie nasale est de l'ordre d'environ 0,25 à 5 mg.

! 25 II va de soi que la dose de principe actif administrée ne doit pas être trop élevée ou que 1administration de la dose ne soit pas répétée trop souvent, au point qu'il en résulte dés effets secondaires.

| Le choix de la xanthine n'est pas critique.

1 30 On peut utiliser n'importe quelle xanthine, par I exemple une xanthine de formule — j t i 8 "SrV'x >,x„> 0 R R2 dans laquelle et R3 signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^q. De telles xanthines sont en 10 général connues. Des exemples de xanthines appropriées comprennent la thëophylline et, de préférence, la caféine.

La quantité précise de xanthine. administrée par dose, ou de tout autre agent' capable de stimuler la 15 fonction ciliaire, dépend entre autres du degré d'inhibition exercé sur la fonction ciliaire par la substance pharmacologiquement active ou par tout autre constituant présent dans la composition pharmaceutique administrable par voie nasale. Le rapport de la substance active 20 à la xanthine ou à toute autre substance stimulant la fonction ciliaire, peut varier dans de larges limites et peut être déterminé par l'homme de l'art' selon des méthodes expérimentales de routine. Un rapport approprié est compris entre environ 0,1:1 à 25 environ 10:1.On utilise de préférence la quantité minimale de xanthine, ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, pour ramener la fonction ciliaire entre 50 et 100¾ de la valeur de base obtenue sans traitement, après 20 minutes d'appli-30 cation dans l'essai in vitro mentionné précédemment.

Des résultats satisfaisants ont été obtenus avec des quantités comprises entre environ 2 mg et environ 20 mg de xanthine par ml. La composition de l'invention peut contenir / I ' 9 t ; par exemple environ 0,2 à environ 2%, plus préfé-! rablement 0,5 à 2% en poids de xanthine, par exemple dans une solution de par exemple 4 g de dihydroergo-j tamîne par litre.

! 5 On administre par voie nasale de préférence un aérosol I qui est isotonique, ou légèrement hypertonique, par rapport à la muqueuse ciliaire. La pression osmotique | du liquida provenant de l’aérosol est avantageusement i comprise entre environ 200 et 600 mOsm, spécialement j 10 comprise entre 280 et 360 mOsm, par litre. La pression I osmotique désirée peut être obtenue par addition I ' de n'importe quel agent non toxique connu, capable \ de rendre la solution isotonique. On peut utiliser | par exemple le chlorure de sodium. On utilise de '1 15 préférence un sucre non toxique, spécialement le ;l| , glucose.

;J La quantité exacte d'agent présent destiné I à rendre la solution isotonique dépend, entre autres, || du pouvoir osmotique de l'agent particulier utilisé I 20 et de la pression osmotique des autres constituants Ü jî dans la composition pharmaceutique destinée à Vadminis- j -V-- 1 tration par voie nasale.

« ] Le rapport pondéral de xanthines.ou de tout.

|jj autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, î - 25 â l'agent destiné a rendre la solution isotonique | * | peut être compris par exemple entre environ 1:0,05 et I envi ron 1:10. - :i J Pour un sucre, une quantité caractéristique I est comprise entre environ 5 mg et 50 mg par dose.Le il .

] 30 rapport pondéral de la substance stimulant la fonction j ciliaire au sucre est par exemple compris entre environ j 1:1 et environ 1:10. Ceci peut correspondre â environ | 1% à environ 10%, par exemple de 2,5% à 5%, pour les ^ / compositions liquides. Pour le chlorure de sodium, ΊΟ un rapport pondéral approprié de la substance stimulant la fonction ciliaire au chlorure de sodium est par exemple compris entre environ 1:0,5 et environ 1:1.

Pour les compositions liquides, une concentration 5 appropriée est comprise entre environ 0,7 et environ 1,2%.

Les compositions pharmaceutiques nasales de l'invention peuvent être sous forme liquide. Un solvant tel que'l'eau peut être utilisé. Un co-^solvant 10 tel que le propylêneglycol peut être présent, de préférence à une concentration inférieure à 10%, par exemple de 0,1 à 10%. La composition est de préférence sous forme d'une solution aqueuse. Elle peut, également être sous forme d'une suspension ou d'une 15 émulsion hui 1e-dans-1'eau.

Si on le désire, les compositions pharmaceu- Î tiques de l'invention peuvent être sous forme d'une poudre. De préférence, la poudre est conçue pour se dissoudre rapidement au contact de la muqueuse. La | 20 poudre est avantageusement amorphe, tout cristal présent i devant avoir une dimension extrêmement faible.

ILe cas échéant, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir d'autres exci-j pients pharmaceutiques appropriés pour l'administration ! - 25 par voie nasale. Le choix exact des autres excipients s présents dépend d'un certain nombre de facteurs, 1 . comprenant la stabilité et la tolérance de la composi- ! tion pharmaceutique résultante. LJinfluence de nombreux i excipients a été décrite dans la littérature, par r>! fi 30 exemple par H.J.M. van de Donk et col. dans First i I European Congress of Biopharmacy and Pharmacokineti es, p 1-3 Avril 1981, éditeur O.M. Aiache et J. Hirtz, | Clermont-Ferrand,pages 406-413. On peut utiliser par iR /i j ,L_ η exemple un anti-oxydant ou un agent de conservation tel que le métabisulfate de sodium ou le parahydroxybenzoate de méthyle, ou de préférence le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétyl-• pyrridinium, le bromure de phêriododëcinium ou le benzoate, 5 propionate et sorbate de sodium, ou un gaz inerte tel que l'anhydride carbonique ou l'azote.

Le rapport pondéral de 1'anti-oxydant ou de l'agent de conservation à la substance stimulant la fonction ciliaire est de préférence maintenu aussi bas que possible, et est compris 10 par exemple entre environ 0,2:1 et environ 0,02:1. La ; „ concentration de 1'anti-oxydant ou de l'agent de con- | servatîon dans une solution peut être par exemple de 0,001 à Z%.

I · Les compositions pharmaceutiques de l'inven- î tion peuvent, le cas échéant, contenir un agent tensio- | 15 actif tel que le mono-olëate de sorbitane. Il va de | soi que les quantités d'excipients pharmaceutiques sont maintenue aussi basses que possible et représentent, par exemple dans les compositions sous forme liquide, moins qu'environ 5% de la quantité de ;ocanthine , 20 ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, dans la composition.

Lorsque lia composition pharmaceutique de l'invention est sous forme solide, elle peut dans ce cas contenir un véhicule inerte représentant par 25 exemple entre environ 97,5 et 85« de la composition.

La composition peut également ne pas comporter de véhicule inerte.

! Le pH final de la composition de l'invention ï est de préférence compris entre environ 3,b et environ | 30 9» avantageusement de 3,5 à 4,5 dans le cas de la ! dihydroergotamine.

Le pH désiré peut être atteint au moyen d'un système tampon, comme par exemple le système acide 12 acétique/acëtate de sodium, acide carbonique/carbonate, phosphate potassique et disodiquë et le tampon PBS.

Les compositions pharmaceutiques de ,l'invention destinées à l'administration par voie nasale 5 peuvent être formulées selon les méthodes habituelles, par exemple par mélange des constituants , par exemple pour former une solution dans l'eau, le cas échéant suivi d'une filtration de la solution et/ou d'une stérilisation sous 1 es conditions habituelles, par 10 ' exemple par chauffage. Les compositions pharmaceutiques sous forme de poudre, se présentent de préférence sous forme d'un lyophilisât obtenu en refroidissant une solution de la composition pharmaceutique et en faisant ensuite le vide.

15 En vue de leur administration par voie nasale, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont conditionnées avantageusement dans un dispositif permettant de délivrer la composition sous forme d'un aérosol. Le cas échéant, de tels dispositifs 20 peuvent contenir un gaz sous pression , comme par exemple l'air, l'azote ou un hydrocarbure tel qu'un Fréon, ou un générateur à ultra-sons, permettant de pulvériser la composition. Le dispositif peut être conçu de manière ä recevoir une dose unitaire, par 25 exemple une ampoule , une capsule etc.., contenant une quantité suffisante de la composition pharmaceutique selon l'invention pour une dose unique. L'ampoule peut également être d'un volume suffisant, par exemple de 0,5 à 10 ml,'pour délivrer ... plusieurs doses de 30 la composition pharmaceutique selon l'invention.

t.

De nombreux dispositifs appropriés pour l'administration nasale d'une composition pharmaceutique sous forme d'un aérosol, sont disponibles sur le marché, comme par exemple les "Microcompack" de la société f f.

' 13 ί I .

.1

Aerosol Services AG, Hoehlin, Suisse,oü les systèmes d'application de la société Valois SA, Le Neubourg, France, ou autres minisystèmes.

L'ampoule peut être ouverte avant d'être 5 introduite dans le .dispositif permettant l'application par voie nasale.

Lorsque la composition pharmaceutique de ί 11invention-est liquide, le volume de composition ! | à délivrer en une dose peut varier dans de larges 10 limites. Un volume approprié est compris entre 0,1 et 0,2 ml. La dimention des particules de l'aérosol est

Ide préférence supérieure à 800 microns, par exemple de l'ordre d'environ 800 ä 1000 microns.

J Lorsque la composition pharmaceutique de 15 l'invention est solide, le volume et la dimension des particules de la composition à administrer en une do- !

Ise peuvent égalementyarier dans de larges limites.

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De préférence, le volume est de l'ordre d'environ 0,1 cm et la dimension des particules est d'environ 800 à j 20 environ 1000 microns.

! Pour le principe actif préféré, c'est-à-dire i la dihydroergotamine, le rapport de la .xanthine, ou" ί | de tout autre agent capable de stimuler la fonction j ciliaire, au principe actif est avantageusement | 25 d'environ 1: 0.1 à environ 1:1. La composition pharma- ! * ceutique est de préférence sous forme d'une solution ; contenant entre environ 0,2 et environ 2%, par exemple de j 0,5 à 2% en poids de xanthine, ou de tout autre agent ! capable de stimuler la fonction ciliaire. Avantageu- j ‘ 30 sement, la composition contient du glucose.

i

Une composition pharmaceutique de l'invention j particulièrement préférée contient une solution i aqueuseJde 0,4% de mësylate de dihydroergotamine, i.

» ί 14 5¾ de glucose et 1% de caféine. Dans la présente description, cette composition sera désignée ci-après comme composition A. Dans les compositions pharmaceutiques de l'invention administrables par voie 5 nasale, l'effet de la caféine sur la muqueuse 'ciliée peut être déterminé „sel on les essais in vitro et in vivo connus.’ Un essai in vitro particuliè- •rement approprié a déjà été décrit précédemment.

Un autre test approprié est celui décrit par R. Guillerm 10 dans II Farmaco,pages 1 à 1 8 (1 972). Dans cet essai, on dispose un fragment de trachée de mouton ou de rat dans une chambre termôrégulée à 35° et ventilée par de l'air saturé de vapeur d'eau à la même température. La surface de la muqueuse est observée à tra-15 vers une fenêtre à l'aide d'une loupe binoculaire et la fréquence des battements ciliaires est mesurée par la méthode photo-osci11ographique décrite par.

R. Guillerm et col., dans 0. Physiol. 5_7 , 725, (1965). Lorsque la préparation est en équilibre thermique, 20 on obtient une fréquence stable que l’on considère comme valeur de référence. On pulvérise ensuite sur la trachée un aérosol de la composition pharmaceutique, pendant 5 minutes. L’aérosol est un appareil à ultra-sons délivrant 1 ml de solution par litre 25 d'air, et par minutesavec une population miscellaire dont le diamètre moyen est compris entre 2 et 4 microns. Après 15 minutes de récupération en présence d'air pur, l'activité ciliaire est mesurée une dernière fois. Dans cet essai, la composition A de l'invention 30 a un très faible effet sur la fonction ciliaire.

A titre d'exemple, on a rassemblé dans le tableau suivant les résultats obtenus selon la technique de Chevance déjà mentionnée. * 15 , rythme du battement ciliaire C-omgosition _____Jc¥çl_es_/_raînute}__________ T§n?D§_^§_^9DΧçt_en_minutes 5 0 5 10 20 30 50 90 5¾ de glucose 420 480 -- .420 1¾ de caféine 340 380 - 500 - - 520 .1% de caféine + 320 240 300 420 420 glucose 10 .

Composition A 360 - 380 300 - - - !!! Dans un autre essai in vitro,on a mesuré le drainage muco ci 1 i a.i re de la trachée du mouton en présence de la composition pharmaceutique de l'inven-15 tion, selon le principe décrit par S.P. Battista :dans Screening methods in Pharmacology, volume 2, pages 167-202 (1 971 ) ,éditeur R.A. Turner et P. Hebborn, Academie Press, New York. La trachée est maintenue tendue dans une chambre thermorêgul ëe . La vitesse 20 de déplacement du tapis muqueux est évaluée indirectement en déterminant le temps de transfert d'une particule le long de la trachée comportant une zone sur-laquelle on a pulvérisé environ 0,1 à 0,2 ml de la composition pharmaceutique de l'invention administra-25 ble par voie nasale.

A titre d'exemple, on a indiqué ci-après les résultats obtenus avec la composition A de l'invention : 1 v (Tableau voir page suivante) 16 _ Particule 1 Particule 2

Temps ----------- ------------ (minutes 1 Distance Vitesse Distance Vitesse en _ ^ parcourue ..'.en'mm/mi nute parcourue mm/minute en mm .. en mm 5 0 Pulvérisation de 130 microlitres de la composition A sur une zone de 1 'cm de large située à 8 cm au-dessus du point où ont été déposées 1 es. parti cul es 10 5 38 7,6 50 10 7 52 7 70 10 91) 70 9 90 10 122) 83 4,3 110 6,7 153) 110 9 140 10 15 1) Abord de la zone de pulvérisation; 2) Traversée de la zone de pulvérisation; 3) Dépassement de la zone de pulvérisation.

20 Comme on peut le voir d'après les résultats obtenus, il ne se produit qu'un léger ralentissement dans la progression des particules lorsque celles-rci' traversent la zone traitée avec la composition A.

Les effets de la composition pharmaceutique 25 de l'invention sur la muqueuse respiratoire nasale peuvent également être observés dans des essais in vivo.

Une étude clinique a été réalisée chez des sujets volontaires en bonne santé en vue de mesurer - - 5 le drainage nasal. La vitesse de déplacement du tapis 30 muqueux est estimée indirectement selon le principe décrit par I.Andersen et col., dans Am. Rev. Respir.

Dis. 110, 301-305 (1974). On chronomètre le temps qui s'écoule entre le dépôt d'un grain calibré de saccharine /< / /; I î \ i · 17 (0,4 à 0,6 mm de diamètre) dans la partie:antérieure de la muqueuse nasale et le moment d'apparition de la sensation sucrée, signe d'arrivée de la saccharine 1 au niveau des papilles gustatives. Le grain est 15 habituellement déposé sur la muqueuse de la cloison médiane en face du cornet inférieur dans la partie de la narine la plus perméable,tous les essais étant réalisés du même côté. 5 minutes après le dépôt de la saccharine, I les sujets sont invités à déglutir toutes les 30 !j 10 secondes et à signaler l'apparition de la sensation îi j " sucrée. Après un premier essai de sélection sans | traitement , les sujets font l'objet de deux autres

Il mesures, l'une après pulvérisation d'un contrôle (solu- ï iül tion aqueuse de chlorure de sodium à 9 pour 1000), 11 ; 15 l'autre après une pulvérisation de la composition j | pharmaceutique A, la dose pulvérisée étant dans ! chaque cas d'environ 0,13 ml et l'ordre de pulvérisation I! étant tiré au sort. L'intervalle entre les deux I épreuves est toujours supérieur à une heure. Le dépôt 20 du grain de saccharine est effectué 3 minutes après la séance de pulvérisation. L'étude a été pratiquée en simple insu, les volontaires n'ayant pas connaissance (.

; de la nature des traitements. Les durées moyennes de i transit nasal obtenues chez 12 sujets sont les i' " 25 suivantes: i, S Durée de transit nasal en minute* (Durée d'apparition ] de la sensation sucrée après pulvérisation) !.

| ^ Contrôle 15,2 - 4,7 [ Composition A 13,9 - 2,6

Les résultats obtenus montrent que la composî-/ tion A diminue légèrement la durée du transit mais t · 18 de façon non significative. La composition a été en général bien tolérée. Une légère et transitoire sensation de picotement de la muqueuse a été ressentie par un sujet sur 12 avec le contrôle et 2 sujets sur 5 12 avec la composition A.

e Dans un autre essai, on a utilisé la solu-: tion de.réfërence. Les résultats obtenus ont été les suivants : 10 Durée de transit en minutes (Durée d'apparation de la sensation sucrée après pulvérisation)

Contrôle ^ 15,44 - 3,86 15 Solution de référence 22,50 - 10,1 2 *) Solution aqueuse de chlorure de sodium à 9 pour 1000.

Avec la solution de référence , on observe un ralentissement de 40 à 45% du drainage muco-ci1iaire nasal. Sur un total de 10 sujets , les phënomëres 20 d'irritation ont:ëtë perçus par 4 sujets et des troubles vasomoteurs (rhinorrhée et obstruction) ont ! été observés chez 3 sujets;'

De plus, mêmeslorsqu'on applique sur la muqueuse^nasale une composition pharmaceutique de 25 l'invention en quantité suffisante pour produit l'effet thérapeutique, la quantité de xanthine absorbée demeure faible. C'est ainsi par exemple que dans uneëtude clinique à double insu, on a administré par pulvérisation I nasale la composition A à 10 sujets volontaires en i 30 bonne santé. L'équivalent de 2,6 mg de caféine a., été | administré. La quantité de caféine détectée dans le | sang était la suivante : l

Aire sous la courbe (nanogramme/ml/hr) 22,29 - 3,94 ; / Cmax (nanogramme/ml) 2,34 1 0,52 i / / j i s · 1 s .

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La quantité de caféine détectée dans le sang était donc de 10 à 20 fois inférieure à celle correspondant à l'absorption d'un?tasse deicafë.

(50 à 100 mg de caféine).

5 L'efficacité des compositions de l'invention a été mise en évidence dans des essais cliniques.

I C'est ainsi par exemple qu'une étude clinique a été effectuée avec la composition A chez des patients 'souffrant de migraine.

10 L'étude a été réalisée en double insu, en cross-over, chez 9 patients. Chaque patient a été traité pendant 1 mois avec la composition A ou avec le placëbo. On a utilisé un pulvérisateur permettant d'administrer une dose de 0,5 mg de dihydro-15 ergotamine sous forme de la composition A ou un ! volume similaire d'une solution de placébo. Dès le début de la crise, le malade s'administre une pulvérisation dans chaque narine; si après 30 minutes l'effet n'est pas satisfaisant, le malade s'administre 20 à nouveau une pulvérisation dans une seule narine et répète ce procédé 30 minutes plus tard dans l'autre | narine en cas d'insuccès, le nombre maximum de pulvë- ! risations étant de 4 par 24 heures.

| 7 patients sur les 9 traités avec la compo- • 25 sition A ont obtenus un effet sur les crises de i. * migraine. Sous placébo, dans un cas sur 9, le traite-I ment a.été jugé efficace. En prenant comme unité la : crise de migraine, les deux traitements ont donné i les résultats suivants : } t i ! 20 »

Traitement avec Traitement sous

La_9^D_0§lÎl0_n_A placebo_____

Nombre total de ------------- crises migraineuses '41 26 Résultats 5 Obtention d'une sédation de la crise 22 0

Diminution d'intensité de la crise 5 6

Pas d'effet 14 20 10

Ces résultats indiquent un effet favorable statistiquement significatif de la composition A sur la crise migraineuse.

Jugée globalement, la tolérance a été 15 excellente chez 8 sujets et moyenne chez 1 sujet.

Comme indiqué précédemment, les compositions pharmaceutiques de l'invention destinées à l'administration par voie nasale sont stables. La stabilité des compositions pharmaceutiques de l'invention a été mise en 20 évidence dans des essais connus, en déterminant la concentration de principe actif en fonction du temps.

Les résultats obtenus avec la composition A et la solution de référence sont indiqués dans le tableau suivant: 25

Solution de référence Composition A Température 35° 44° 50° . .. , 35° 44° 50°

Semaines Concentration en % Concentration en %

A

0 104 104 104 103 103 103 30 3 99 96 92 102 94 93 6 97,5 90,5 :83,5 103. 92 88 9 93 86 76 101 89 85

A

21 jj* I Comme l'indiquent les résultats obtenus, | -la composition A est dans l'ensemble significativement i plus.stable que la solution de référence. Dans !i i1 d'autres essais, un lyophilisât ----------------- 5 s'est révélé avoir une excellente stabilité même ! ! ~ Dans un autre essai de stabilité, on a : utilisé un pulvérisateur à pompe adapté sur une bouteille : remplieavec 10 ml de la composition A ou de la solution de 10 référence de manière à produire un aérosol de 0,13 ml , | 11 jours, 21 jours, 31 jours, 61 jours et 91 jours i; * après le remplissage. Après la formation de l'aérosol, on laisse pénétrerrde l'air, dans la bouteille afin de remplacer la solution qui a été pulvérisée. L'air 15 ainsi introduit dans le flacon peut provoquer la dégradation de la solution. Avec la composition A, la concentration en dihydroergotamine était d'environ 89% de la valeur initiale après 91 jours. Avec la solution de référence, la concentration en dihydroergotamine 20 était de 81% de la valeur initiale après 61 jours et de 66% de la valeur initiale après 91 jours. La composi- j H tion A présente donc une bien meilleure stabilité '' que la solution de référence.

Dans la présente description, les pourcen-25 tages et les rapports pondéraux s'entendent en poids I r l·' v sauf les pourcentages relatifs bik 1iquidesqui s'entendent i - en poids par volume de liquide.

I: Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.

"30 Exemple 1 ! .Domposition

Constituants par ml pour 10 litres Mésylate de dihy- I! droergotamine 0,004 g 40 g 22 î'Caféine 0,010 g 100 g

Glucose 0,050 g 500 g

Eau q.s.p.lml 101 2. Préparation de la composition 5 On sature 9 litres d'eau avec de l'anhydride carbonique,on ydissout 100 g de caféine puis 40 g j de mésylate de dihydroergotamine. Dans la solution, on dissout sous agitation 500g de glucose sans arrêter la saturation avec l'anhydride carbonique.

10 On ajoute ensuite de l'eau pour compléter à 10 litres.

Le mélange est filtré en présence d'anhydride | carbonique a travers un filtre (dimension des .1 ! trous 0,22 micron ).

! 3. Remplissage des ampoules n , , . -T r .

I 15 Les ampoules sont remplies avec un maximum ' de 1 ml de solution sous atmosphère d'anhydride ; carbonique, scellées et ensuite stérilisées dans un ! autoclave à 121° pendant 5 minutes.

Le pH est compris entre 4,38 et 4,46 à 22°.

: 20 4.Utilisation Ί ' j On ouvre les ampoules et on les introduit ] dans un dispositif .-permettant la pulvérisation de leur contenu. Le dispositif pulvérise pour chaque dose environ 0,13 ml de solution contenant 0,5 mg de ; 25 dihydroergotamine. La dose est appliquée par voie : nasale 2 à 4 fois par jour pour la prophylaxie ou le traitement de la migraine.

i I Ü \ } 1 j i j '} (i

Claims (20)

1. 23 :ι j ].- Composition pharmaceutique administrable J par voie nasale, caractérisée en ce qu'elle contient | une substance pharmacologiquement active, la substance 5 active ou tout autre constituant présent dans la .i composition étant susceptible d'induire, comme effet secondaire, une inhibition de la fonction ciliaire, ) et également une substance non toxique capable de j stimuler la fonction ciliaire. j -jO 2.- Une composition pharmaceutique selon Ί la revendication 1, caractérisée en ce que la substance i* active est susceptible d'inhiber la fonction ciliaire. .]
2. 3.- Une composition selon la revendication j 1 ou 2, caractérisée en ce que la substance active 15 est active par voie systémique.
3. 4. Une composition pharmaceutique adminis- ; trable par voie nasale, caractérisée en ce qu'elle •i i contient, la dihydroergotamine comme substance active, 'i et une substance non toxique capable de stimuler la 20 fonction ciliaire. . . -j
4. 5.- Une composition pharmaceutique selon i la revendication 4, caractérisée en ce que la dihyüro- i ergotamine se présente sous forme de mésylate.
5. 6. Une composition pharmaceutique selon ’i . 25 l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée f en ce que le rapport pondéral de la substance active ! à la substance capable de stimuler la fonction ciliaire, est compris entre 0,1:1 et 10:1.
6. 7. Une composition pharmaceutique selon j 30 l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée j ' en ce que la substance capable de stimuler la fonction î ciliaire est une xanthine. Ir 24
7. 8. Une composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la.xanthine répond à la formule
8. 5. R )ti> 0 h 10 dans laquelle , R2 ettR sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle en C^-C^q.
9. 9. Une composition pharmaceutique selon 15 la revendication 8,.caractérisée en ce que la xanthine est la théophyl1ine.
10. 10. Une composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce que la xanthine est la caféine. 20 11.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient un agent capable de rendre la composition isotonique.
11. 12. Une composition selon la revendication 11, 25 caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'agent capable de stimuler la fonction ciliaire à l'agent capable de rendre la composition isotonique est compris entre 1:0,05 et 1:10.
12. 13. Une composition selon la revendication 11 30 ou 12, caractérisée en ce que l'agent capable de rendre la solution isotonique est un sucre.
13. 14. Une composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que le sucre est le glucose. .) 25 Ίι 15.- Une composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la substance capable de stimuler la fonc-|i tion ciliaire au glucose est compris entre 1:1 et Il 5 1:10. Γ . 16.- Une composition pharmaceutique adminis trable par voie nasale, caractérisée en ce qu’elle i contient de la caféine et du mésylate de dihydroergo- i i tamine dans un rapport pondéral compris entre i 10 1:0,1 et 1:1, et du glucose.
14. 17.- Une composition pharmaceutique selon ! “ l'une quelconque des revendications 1 à 16, ! I P caractérisée en ce qu’elle se présente sous forme i: d'une poudre. P 15 18,- Une composition pharmaceutique selon : la revendication 17, caractérisée en ce que.la.dimen- sion moyenne des particules est compris entre 800 H | et 1000 microns.
15. 19. Une composition pharmaceutique selon •I II 20 l'une quelconque des revendications 1 à 18, caracté- Ί risée en ce qu'elle se présente sous forme d'une dose ; i unitaire.
16. 20. Une composi tion pharmaceutique .sel on | ' l'une quelconque des revendications11 à 19, caractère 25 risée en ce qu'elle est conditionnée dans'un„dispösitif i ? : | " permettant la pulvérisation par voie nasale.
17. 21. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractë- ! risée en ce qu'elle est sous une forme liquide, i 30 22.- Une composition pharmaceutique selon J la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle est i.f sous forme d'une solution. S
18. 23. Une composition pharmaceutique selon ï î / 3 U i 26 j la revendication 21 ou 22, caractérisée en ce que la ! pression osmotique est comprise entre 280 et 36-0 mOsm par litre.
19. 24. Une composition pharmaceutique selon 5 l'une quelconque des revendications 21 à 23, sous forme de dose unitaire saturée avec de l'anhydride carbonique,
20. 25. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 21 à 24, caracté- v 10 risée en ce qu'elle est conditionnée dans un dispositif permettant la pulvérisation par voie nasale. ; " 26.- Une composition selon la revendication 1 25, caractérisée en ce que le dispositif pour la r pulvérisation est destiné à produire un aérosol de 15 gouttelettes ayant une dimension de 800 à 1000 microns j; de diamètre. ii 27.- Produits et procédés en substance i; comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples ! cités. v \ j i j. i' i1 II fl p ! i