LU84613A1

LU84613A1 - NEW NASAL ADMINISTRATIVE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS

Info

Publication number: LU84613A1
Application number: LU84613A
Authority: LU
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1982-02-01
Filing date: 1983-01-31
Publication date: 1983-09-08
Also published as: HK59989A; FI830245L; NL192325C; JPS58134017A; IL67822A0; AT385656B; IE54532B1; FR2539994B1; ZA83673B; PT76166A; AU1085083A; SG34389G; DK164771C; GR81320B; ATA30383A; NL8300325A; IE830187L; SE8300495L; AU565613B2; IT1197558B

Description

é ? ; • f ·é? ; • f ·

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale.The subject of the present invention is new pharmaceutical compositions which can be administered by the nasal route.

On connaît depuis longtemps 1'administra-5 tion par voie nasale de certains principes pharmacologiquement actifs tels que les broncholytiques et les hormones, en vue de parvenir à une absorption systémique (voir Pharmazeutische Technologie, édité par H. Sucker, P. Fuchs et P. Speiser, pages 722-729, 10 Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). L'administration systémique par voie nasale de principes pharma-cologiquement actifs peut présenter des avantages significatifs par rapport aux autres modes d'administration.The administration by nasal route of certain pharmacologically active principles such as broncholytics and hormones has long been known with a view to achieving systemic absorption (see Pharmazeutische Technologie, edited by H. Sucker, P. Fuchs and P Speiser, pages 722-729, 10 Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). Systemic administration via the nasal route of pharmacologically active ingredients can have significant advantages over other modes of administration.

| C'est ainsi qu'aprês avoir traversé la muqueuse nasale, 15 le principe actif pénètre directement dans la circulation sanguine, conduisant à une biodisponibilité immédiate du principe actif dans le sang et un début d'action thérapeutique rapide. On dispose sur le marché î de systèmes permettant de pulvériser par voie nasale 20 des doses précises d'une solution ou d'une poudre contenant un principe actif, sous forme de goutelettes ou de particules de dimension appropriée. Cependant, l'administration systémique de principes pharmacologiquement actifs par voie nasale est encore peu répandue.| Thus, after passing through the nasal mucosa, the active principle penetrates directly into the blood circulation, leading to an immediate bioavailability of the active principle in the blood and a rapid onset of therapeutic action. Systems are available on the market for spraying nasally 20 precise doses of a solution or powder containing an active ingredient, in the form of droplets or particles of appropriate size. However, systemic administration of pharmacologically active ingredients via the nasal route is still not widespread.

[ 25 La demande de brevet britannique n° 1 552 563 indique que certains al caloîdes ergopeptidiques cicli-ques peuvent être avantageusement administrés par voie < " * “ i .[25 British patent application No. 1,552,563 indicates that certain al cicli-ergopeptide al caloids can advantageously be administered by <"*" i.

i 2 nasale. Cette demande de brevet décrit des compositions pharmaceutiques de dihydroergotamine, en particulier : sous forme de solution ou de poudre ,qui peuvent être ί utilisées pour fournir un aérosol approprié. La I 5 demande de brevet mentionnée ci-dessus envisage, comme composition pharmaceutique représentative administrable par voie nasale, une solution aqueuse contenant, par ml, 4 mg de mésylate de dihydroergotamine, 50 mg d'éthanol et 150 ^9 de glycérine,' designée solu-1q tion de référence dans la suite de la présente description.i 2 nasal. This patent application describes pharmaceutical compositions of dihydroergotamine, in particular: in the form of a solution or powder, which can be used to provide an appropriate aerosol. The patent application mentioned above contemplates, as a representative pharmaceutical composition which can be administered by the nasal route, an aqueous solution containing, per ml, 4 mg of dihydroergotamine mesylate, 50 mg of ethanol and 150 ^ 9 of glycerin, 'designated solu-1q tion of reference in the following of this description.

T Les compositions pharmaceutiques formulées en vue de l'administration par voie nasale se-i rëvëlent souvent ne pas être entièrement satisfaisantes 15 pour une utilisation clinique. C'est ainsi par exemple I qu'elles peuvent être instables sur une longue ! période de temps, ne pas être bien tolérées ou ne j pas être bien acceptées par les patients. Un facteur | important pour lequel la composition n'est pas bien I 20 tolérée , peut résider dans le fait que le principe I actif ou l'un des constituants de la composition inhibe la fonction ciliaire.Pharmaceutical compositions formulated for nasal administration often appear to be not entirely satisfactory for clinical use. This is how I can for example be unstable over a long period! period of time, not being well tolerated or not being well accepted by patients. A factor | important for which the composition is not well tolerated, may reside in the fact that the active principle I or one of the constituents of the composition inhibits ciliary function.

! On sait que les deux tiers moyens et posté- i rieurs des fosses nasales sont recouverts d'une j - 25 muqueuse constituée d'une couche de .hautes cellules S épi thé!ial es ciliées et d'un nombre variable de cellules I : cal ici formes qui sécrètent la fraction muqueuse du mucus î I qui normalement recouvre les cils ayant environ 7 ] microns de longueur et de 1 à 3 microns de diamètre.! We know that the middle and posterior two thirds of the nasal fossae are covered with a mucous membrane consisting of a layer of high epithelial ciliated cells and a variable number of cells I: cal here forms which secrete the mucous fraction of the mucus I which normally covers the eyelashes having about 7] microns in length and 1 to 3 microns in diameter.

30 Cette muqueuse joue un rôle très important dans la ! défense de l'organisme contre les particules inhalées dont la tail1e dépasse 1 micron. En effet, les cils sont animés d'un battement rapide d'environ 300 à 900 I --.30 This mucous membrane plays a very important role in! defense of the body against inhaled particles whose size exceeds 1 micron. Indeed, the eyelashes are animated by a rapid flapping of approximately 300 to 900 I -.

ί . - » I ο cycles par minute à 37°, qui propulse les particules vers le pharynx. Ces particules sont englobées .dans le mucus qui, par sa viscosité, se comporte comme ! un tapis roulant. Au niveau du pharynx, le mucus conte- 5 nant les innombrables microparticules respirées, est dégluti de façon réflexe . Le mucus se déplace à une vitesse d'environ 2 à 10 mm par minute chez certains animaux. Les études effectuées chez un groupe de patients par ’ I.B. Andersen et col.ί. - »I ο cycles per minute at 37 °, which propels the particles towards the pharynx. These particles are embedded in the mucus which, by its viscosity, behaves like! a treadmill. At the level of the pharynx, the mucus containing the innumerable microparticles breathed in is reflexively swallowed. Mucus moves at a speed of about 2 to 10 mm per minute in some animals. Studies in a group of patients by ’I.B. Andersen et al.

10 [American Review of Respiratory Disease 106, 438 (1977)] ont révélé que le mucus se déplace à une vitesse I5 moyenne de 4,8 mm par minute, la vitesse de déplacement Îpour chaque patient variant de 0 à 23,6 mm par minute.10 [American Review of Respiratory Disease 106, 438 (1977)] found that mucus moves at an average I5 speed of 4.8 mm per minute, the speed of movement Î for each patient varying from 0 to 23.6 mm per minute.

On conçoit aisément que toute substance | 15 qui inhibe la fonction ciliaire»interfère avec la ||î défense des voies aériennes supérieures qui constitue I l'un des. mécanismes majeurs de protection de l'orga nisme .It is easy to see that any substance | 15 which inhibits ciliary function 'interferes with the defense of the upper airways which is one of the. major organism protection mechanisms.

Le degré auquel une substance administrée 20 par voie nasale ralentit la fonction ciliaire, peut 1 être observé dans des essais normalisés, par exemple 1 in vitro, en utilisant la trachée d'animaux· .The degree to which a substance administered by the nasal route slows down ciliary function can be observed in standardized tests, for example 1 in vitro, using the trachea of animals.

Un essai sensible et reproductible est le suivant : s 25 La trachée ou le septum nasal de l'animal d'expérience , cobaye ou lapin, est prélevé immë- | diatement après le sacrifice. On immerge l'organe J 1 I à 23° dans le liquide physiologique PBS (Physiologien! Ι Balance Serum Dulbecco). On prélève un fragment, par Ι ‘ 30 exemple de 3 anneaux, sur lequel on effectue un || grattage de toute l'épaisseur de la muqueuse. On j détermine le rythme du battement ciliaire en un point 4 déterminé par microphoto-osci 11 ographie sous un grossissement de 500 diamètres, selon la méthode décrite par L. Chevance et col. dans Acta Otolaryng. 70.» 16-28 (1970). Un changement dans le rythme du battèment ciliaire in-5 dique un changement dans la fonction ciliaire.A sensitive and reproducible test is as follows: s 25 The trachea or the nasal septum of the experimental animal, guinea pig or rabbit, is removed immediately. immediately after the sacrifice. The organ J 1 I is immersed at 23 ° in the physiological fluid PBS (Physiologist! Ι Balance Serum Dulbecco). We take a fragment, by Ι Ι 30 example of 3 rings, on which we perform a || scraping the entire thickness of the mucosa. We determine the rhythm of the ciliary beat at a point 4 determined by microphoto-osci 11 ography under a magnification of 500 diameters, according to the method described by L. Chevance et al. in Acta Otolaryng. 70. " 16-28 (1970). A change in the rhythm of the heartbeat in-5 indicates a change in the ciliary function.

Certaines substances pharmacologiquement actives, en particulier la dihydroergotamine, inhïbent'la fonction ciliaire. C'est ainsi que l'application sur la muqueuse nasale d'environ 0,1 â 0,3- ml de la solution de référence 10 ou d'une solution aqueuse contenant 4 mg de mésylate de dihydroergotamine par ml provoque une inhibition irréversible du battement ciliaire après 2 minutes d'application.Certain pharmacologically active substances, in particular dihydroergotamine, inhibit ciliary function. Thus, the application to the nasal mucosa of approximately 0.1 to 0.3 ml of the reference solution 10 or of an aqueous solution containing 4 mg of dihydroergotamine mesylate per ml causes irreversible inhibition of the ciliary beating after 2 minutes of application.

De plus, la Demanderesse a trouvé que des substances non toxiques qui stimulent la fonction ciliaire, 15 en particulier les xanthines, par exemple qui stimulent la fréquence des battements ciliaires dans l'essai indiqué ci-dessus, peuvent être utilisées pour exercer, au moins partiellement, un effet antagoniste sur l'effet inhibiteur de la fonction ciliaire exercé par d'autres 20 constituants dans une composition pharmaceutique et fournir des compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale, bien tolérées en clinique.Furthermore, the Applicant has found that non-toxic substances which stimulate ciliary function, in particular xanthines, for example which stimulate the frequency of ciliary beating in the test indicated above, can be used to exercise, at least partially, an antagonistic effect on the inhibitory effect on ciliary function exerted by other constituents in a pharmaceutical composition and to provide pharmaceutical compositions which can be administered by the nasal route, which are well tolerated in clinical practice.

La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique administrable par voie nasale, 25 ladite composition contenant une substance pharmacolo- I giquement active, la substance active ou toutautre cons- : tituant présent dans la composition étant capable d'in- j - duire, comme effet secondaire, une inhibition de la fonc- j ; tion ciliaire, et également une substance non toxique Λ 30 capable de stimuler la fonction ciliaire.The present invention therefore relates to a pharmaceutical composition which can be administered via the nasal route, said composition containing a pharmacologically active substance, the active substance or any other constituent present in the composition being capable of inducing, as an effect secondary, inhibition of function; ciliary action, and also a non-toxic substance Λ 30 capable of stimulating ciliary function.

t L'invention concerne également une composi- i ï ί \ I - .The invention also relates to a composition.

I . t ! I · 5 S · tion pharmaceutique administrable par voie nasale, ! ladite composition comprenant la dihydroergotamine I et une substance non toxique capable de stimuler | la fonction ciliaire. De telles compositions pharma- | 5 ceutiques administrables par voie nasale se présentent 1 de préférence sous forme d'une solution ou d'une poudre.I. t! I · 5 Pharmaceutical section administered by nasal route,! said composition comprising dihydroergotamine I and a non-toxic substance capable of stimulating | ciliary function. Such pharmaceutical compositions | 5 nasally administered ceutiques are preferably 1 in the form of a solution or a powder.

! ί On peut déterminer dans des essais in vitro les agents qui stimulent la fonction ciliaire, comme j par exemple l'essai mentionné ci-dessus. De telles I 10 substances doivent avantageusement produire une I1 stimulation de 20% ou plus de la fonction ciliaire, 20 minutes après 1 1 application. Le choix de la substance n'est pas critique pour autant qu'elle soit pharmacologiquement acceptable. La quantité de 15 substance stimulant la fonction ciliaire présente » | dans la composition, dépend naturellement des quantités! ί Agents that stimulate ciliary function can be determined in in vitro tests, such as the test mentioned above. Such substances must advantageously produce a stimulation of 20% or more of the ciliary function, 20 minutes after 1 application. The choice of the substance is not critical as long as it is pharmacologically acceptable. The amount of ciliary stimulating substance present "| in the composition, naturally depends on the quantities

Ides autres constituants qui inhibent la fonction ciliaire du degré d'inhibition exercé par ces constituants et de la solubilité de cette substance. La quantité appropriée 20 de substance stimulant la fonction ciliaire à incorporer dans la composition pharmaceutique administrable par voie nasale,peut être déterminée par l'homme de l'art selon les essais expérimentaux de routine, par exemple.en utilisant l'essai in vitro mentionné ci-dessus. i ^25 Une xanthine est spécialement efficace pour j s'opposer à l'effet inhibiteur sur la fonction ciliaire ! provoqué par exemple par une substance pharmacologique- i| ment active. La Demanderesse a trouvé également que de | telles xanthines sont bien tolérées lorsqu'elles sont || 30 administrées par voie nasale. De plus, les compositions ί pharmaceutiques administrables par voie nasale i contenant de telles xanthines et qui se présentent sous :1 forme de solutions sont stables et par exemple ne se 6 décomposent pas, ne précipitent pas ou ne se décolorent pas à un pH et à une osmolarité acceptables, et peuvent être stérilisées facilement.Ides other constituents which inhibit the ciliary function of the degree of inhibition exerted by these constituents and of the solubility of this substance. The appropriate amount of ciliary function stimulating substance to be incorporated into the nasally administered pharmaceutical composition can be determined by those skilled in the art according to routine experimental tests, e.g. using the mentioned in vitro test above. i ^ 25 A xanthine is especially effective in opposing the inhibitory effect on ciliary function! caused for example by a pharmacological substance- i | active. The Applicant has also found that | such xanthines are well tolerated when they are || 30 administered nasally. In addition, the pharmaceutical compositions ί administered nasally i containing such xanthines and which are in: 1 form of solutions are stable and for example do not decompose, do not precipitate or do not discolor at a pH and at an acceptable osmolarity, and can be sterilized easily.

La substance pharmacologiquement active 5 peut être par exemple une substance active capable d'être absorbée systématiquement à travers.la muqueuse nasale et de passer dans la circulation sanguine.The pharmacologically active substance 5 may for example be an active substance capable of being systematically absorbed through the nasal mucosa and passing into the bloodstream.

La substance active doit, naturellement, être dépourvue d'effets toxiques.The active substance must, of course, be free from toxic effects.

jO Les compositions pharmaceutiques de l'inven tion sont particulièrement appropriées pour des principes actifs qui inhibent de façon significative le rythme du battement ciliaire dans l'essai irr vitro décrit. ci-dessus, par exemple qui inhibent de 50¾ 15 ou plus le rythme du battement ciliaire, 20 minutes après application de la dose de principe actif.The pharmaceutical compositions of the invention are particularly suitable for active principles which significantly inhibit the rhythm of ciliary beating in the described in vitro test. above, for example which inhibit by 50¾ 15 or more the rhythm of the ciliary beat, 20 minutes after application of the dose of active principle.

Le principe pharmacologiquement actif est de préférence un alcaloïde ergopeptidique cyclique, par exemple ceux décrits dans la demande de brevet 20 britannique n° 1 592 563, plus spécialement la dihydro-ergotami ne.The pharmacologically active principle is preferably a cyclic ergopeptide alkaloid, for example those described in British patent application No. 1,592,563, more particularly dihydro-ergotami.

Le principe actif peut être administré sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable , comme par exemple le 25 mësylate. De tels sels ont en général le même degré d'activité que la base libre correspondante. La dihydroergotamine,par exemple, peut être administrée sous forme de mësylate.The active principle can be administered in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, for example mesylate. Such salts generally have the same degree of activity as the corresponding free base. Dihydroergotamine, for example, can be administered as mesylate.

- - 5 L'effet thérapeutique particulier exercé 30 par la substance pharmacologiquement active n'est pas critique. Etant donné que la concentrât!on en principe actif augmente rapidement dans le sang après l’administration par voie nasale, les compositions pharmaceu- i 7 tiques selon l'invention sont spécialement appropriées pour l'administration par voie nasale de principes actifs destinés au traitement de conditions qui nécessitent un soulagement rapide, comme par exemple en particulier 5 l'hypotension orthostatique et spécialement la migraine.The particular therapeutic effect exerted by the pharmacologically active substance is not critical. Since the concentration of active ingredient increases rapidly in the blood after nasal administration, the pharmaceutical compositions according to the invention are especially suitable for the nasal administration of active ingredients intended for the treatment conditions which require rapid relief, such as, for example, orthostatic hypotension and especially migraine.

La dose de substance pharmacologiquement I active â administrer peut- varier naturellement de composé à composé. En généraljune dpse satisfaisante est celle qui procure le même ordre de biodisponibilité _ 10 ou d'effet thérapeutique que celle obtenue par injection d'une quantité thérapeutiquement efficace de la substance active. Pour obtenir le même effet, les doses administrées par voie nasale sont souvent inférieures S celles administrées par voie orale. Les doses 15 administrées par voie nasale peuvent ainsi être environ 0,5 à environ 0,01 fois celles administrées par voie I orale. C'est ainsi par exemple que 1 mg de dihydro ergotamine administrée par voie nasale produit appro-| ximativement le même effet quantitatif que 10 mg ! 20 de dihydroergotamine administrée par voie orale, » comme il ressort des études de biodisponibilité ou·:· | de la vaso-constriction des veines de la main. Pour la | dihydroergotamine, la quantité préférée â administrerThe dose of pharmacologically active substance to be administered may vary naturally from compound to compound. In general, a satisfactory dose is that which provides the same order of bioavailability or therapeutic effect as that obtained by injection of a therapeutically effective amount of the active substance. To achieve the same effect, doses administered nasally are often lower than those administered orally. The doses administered nasally can thus be about 0.5 to about 0.01 times those administered orally. For example, 1 mg of dihydro ergotamine administered nasally produces adequate | ximatively the same quantitative effect as 10 mg! 20 of oral dihydroergotamine, "as is apparent from bioavailability studies or ·: · | of the vaso-constriction of the veins in the hand. For the | dihydroergotamine, the preferred amount to be administered

Il . par voie nasale est de l'ordre d'environ 0,25 à 5 mg.He . nasally is in the range of about 0.25 to 5 mg.

! 25 II va de soi que la dose de principe actif administrée ne doit pas être trop élevée ou que 1administration de la dose ne soit pas répétée trop souvent, au point qu'il en résulte dés effets secondaires.! It goes without saying that the dose of active principle administered should not be too high or that the administration of the dose should not be repeated too often, to the point that side effects result.

| Le choix de la xanthine n'est pas critique.| The choice of xanthine is not critical.

1 30 On peut utiliser n'importe quelle xanthine, par I exemple une xanthine de formule — j t i 8 "SrV'x >,x„> 0 R R2 dans laquelle et R3 signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^q. De telles xanthines sont en 10 général connues. Des exemples de xanthines appropriées comprennent la thëophylline et, de préférence, la caféine.1 30 Any xanthine can be used, for example a xanthine of formula - jti 8 "SrV'x>, x„> 0 R R2 in which and R3 signify hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl group Such xanthines are generally known, examples of suitable xanthines include theophylline and preferably caffeine.

La quantité précise de xanthine. administrée par dose, ou de tout autre agent' capable de stimuler la 15 fonction ciliaire, dépend entre autres du degré d'inhibition exercé sur la fonction ciliaire par la substance pharmacologiquement active ou par tout autre constituant présent dans la composition pharmaceutique administrable par voie nasale. Le rapport de la substance active 20 à la xanthine ou à toute autre substance stimulant la fonction ciliaire, peut varier dans de larges limites et peut être déterminé par l'homme de l'art' selon des méthodes expérimentales de routine. Un rapport approprié est compris entre environ 0,1:1 à 25 environ 10:1.On utilise de préférence la quantité minimale de xanthine, ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, pour ramener la fonction ciliaire entre 50 et 100¾ de la valeur de base obtenue sans traitement, après 20 minutes d'appli-30 cation dans l'essai in vitro mentionné précédemment.The precise amount of xanthine. administered per dose, or of any other agent capable of stimulating ciliary function, depends inter alia on the degree of inhibition exerted on ciliary function by the pharmacologically active substance or by any other constituent present in the pharmaceutical composition administered by nasal route . The ratio of the active substance to xanthine or any other substance stimulating ciliary function can vary within wide limits and can be determined by those skilled in the art according to routine experimental methods. A suitable ratio is between about 0.1: 1 to about 10: 1. The minimum quantity of xanthine, or any other agent capable of stimulating ciliary function, is preferably used to reduce ciliary function between 50 and 100¾ of the basic value obtained without treatment, after 20 minutes of application in the in vitro test mentioned above.

Des résultats satisfaisants ont été obtenus avec des quantités comprises entre environ 2 mg et environ 20 mg de xanthine par ml. La composition de l'invention peut contenir / I ' 9 t ; par exemple environ 0,2 à environ 2%, plus préfé-! rablement 0,5 à 2% en poids de xanthine, par exemple dans une solution de par exemple 4 g de dihydroergo-j tamîne par litre.Satisfactory results have been obtained with amounts of between about 2 mg and about 20 mg of xanthine per ml. The composition of the invention may contain / I '9 t; for example about 0.2 to about 2%, more preferred! 0.5 to 2% by weight of xanthine, for example in a solution of for example 4 g of dihydroergo-j tamine per liter.

! 5 On administre par voie nasale de préférence un aérosol I qui est isotonique, ou légèrement hypertonique, par rapport à la muqueuse ciliaire. La pression osmotique | du liquida provenant de l’aérosol est avantageusement i comprise entre environ 200 et 600 mOsm, spécialement j 10 comprise entre 280 et 360 mOsm, par litre. La pression I osmotique désirée peut être obtenue par addition I ' de n'importe quel agent non toxique connu, capable \ de rendre la solution isotonique. On peut utiliser | par exemple le chlorure de sodium. On utilise de '1 15 préférence un sucre non toxique, spécialement le ;l| , glucose.! Preferably, an aerosol I is administered nasally which is isotonic, or slightly hypertonic, relative to the ciliary mucosa. Osmotic pressure | liquida from the aerosol is advantageously between about 200 and 600 mOsm, especially between 10 and 280 mOsm, per liter. The desired osmotic pressure can be obtained by adding I 'any known non-toxic agent capable of rendering the solution isotonic. We can use | for example sodium chloride. Preferably, a non-toxic sugar, especially; , glucose.

;J La quantité exacte d'agent présent destiné I à rendre la solution isotonique dépend, entre autres, || du pouvoir osmotique de l'agent particulier utilisé I 20 et de la pression osmotique des autres constituants Ü jî dans la composition pharmaceutique destinée à Vadminis- j -V-- 1 tration par voie nasale.; J The exact quantity of agent present intended I to make the solution isotonic depends, inter alia, || the osmotic power of the particular agent used and the osmotic pressure of the other constituents j jî in the pharmaceutical composition intended for nasal administration.

« ] Le rapport pondéral de xanthines.ou de tout."] The weight ratio of xanthines.or everything.

|jj autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, î - 25 â l'agent destiné a rendre la solution isotonique | * | peut être compris par exemple entre environ 1:0,05 et I envi ron 1:10. - :i J Pour un sucre, une quantité caractéristique I est comprise entre environ 5 mg et 50 mg par dose.Le il .| jj other agent capable of stimulating ciliary function, 1 - 25 to the agent intended to make the solution isotonic | * | can be for example between about 1: 0.05 and I about 1:10. -: i J For a sugar, a characteristic quantity I is between approximately 5 mg and 50 mg per dose.

] 30 rapport pondéral de la substance stimulant la fonction j ciliaire au sucre est par exemple compris entre environ j 1:1 et environ 1:10. Ceci peut correspondre â environ | 1% à environ 10%, par exemple de 2,5% à 5%, pour les ^ / compositions liquides. Pour le chlorure de sodium, ΊΟ un rapport pondéral approprié de la substance stimulant la fonction ciliaire au chlorure de sodium est par exemple compris entre environ 1:0,5 et environ 1:1.] 30 weight ratio of the substance stimulating ciliary function to sugar is, for example, between approximately d 1: 1 and approximately 1:10. This can be approximately | 1% to about 10%, for example 2.5% to 5%, for liquid compositions. For sodium chloride, ΊΟ an appropriate weight ratio of the substance stimulating ciliary function to sodium chloride is for example between approximately 1: 0.5 and approximately 1: 1.

Pour les compositions liquides, une concentration 5 appropriée est comprise entre environ 0,7 et environ 1,2%.For liquid compositions, a suitable concentration is between about 0.7 and about 1.2%.

Les compositions pharmaceutiques nasales de l'invention peuvent être sous forme liquide. Un solvant tel que'l'eau peut être utilisé. Un co-^solvant 10 tel que le propylêneglycol peut être présent, de préférence à une concentration inférieure à 10%, par exemple de 0,1 à 10%. La composition est de préférence sous forme d'une solution aqueuse. Elle peut, également être sous forme d'une suspension ou d'une 15 émulsion hui 1e-dans-1'eau.The nasal pharmaceutical compositions of the invention may be in liquid form. A solvent such as water can be used. A co-solvent 10 such as propylene glycol may be present, preferably at a concentration of less than 10%, for example 0.1-10%. The composition is preferably in the form of an aqueous solution. It can also be in the form of a suspension or a water-in-water emulsion.

Si on le désire, les compositions pharmaceu- Î tiques de l'invention peuvent être sous forme d'une poudre. De préférence, la poudre est conçue pour se dissoudre rapidement au contact de la muqueuse. La | 20 poudre est avantageusement amorphe, tout cristal présent i devant avoir une dimension extrêmement faible.If desired, the pharmaceutical compositions of the invention may be in the form of a powder. Preferably, the powder is designed to dissolve quickly on contact with the mucosa. The | The powder is advantageously amorphous, any crystal present must have an extremely small dimension.

ILe cas échéant, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir d'autres exci-j pients pharmaceutiques appropriés pour l'administration ! - 25 par voie nasale. Le choix exact des autres excipients s présents dépend d'un certain nombre de facteurs, 1 . comprenant la stabilité et la tolérance de la composi- ! tion pharmaceutique résultante. LJinfluence de nombreux i excipients a été décrite dans la littérature, par r>! fi 30 exemple par H.J.M. van de Donk et col. dans First i I European Congress of Biopharmacy and Pharmacokineti es, p 1-3 Avril 1981, éditeur O.M. Aiache et J. Hirtz, | Clermont-Ferrand,pages 406-413. On peut utiliser par iR /i j ,L_ η exemple un anti-oxydant ou un agent de conservation tel que le métabisulfate de sodium ou le parahydroxybenzoate de méthyle, ou de préférence le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétyl-• pyrridinium, le bromure de phêriododëcinium ou le benzoate, 5 propionate et sorbate de sodium, ou un gaz inerte tel que l'anhydride carbonique ou l'azote.If necessary, the pharmaceutical compositions of the invention may contain other pharmaceutical excipients suitable for administration! - 25 nasally. The exact choice of other excipients is dependent on a number of factors, 1. understanding the stability and tolerance of the compound! resulting pharmaceutical tion. The influence of many excipients has been described in the literature, by r>! fi 30 example by H.J.M. van de Donk et al. in First i I European Congress of Biopharmacy and Pharmacokineti es, p 1-3 April 1981, editor O.M. Aiache and J. Hirtz, | Clermont-Ferrand, pages 406-413. One can use by iR / ij, L_ η example an antioxidant or a preservative such as sodium metabisulfate or methyl parahydroxybenzoate, or preferably benzalkonium chloride, cetylpyrridinium chloride, bromide pherododecinium or benzoate, sodium propionate and sorbate, or an inert gas such as carbon dioxide or nitrogen.

Le rapport pondéral de 1'anti-oxydant ou de l'agent de conservation à la substance stimulant la fonction ciliaire est de préférence maintenu aussi bas que possible, et est compris 10 par exemple entre environ 0,2:1 et environ 0,02:1. La ; „ concentration de 1'anti-oxydant ou de l'agent de con- | servatîon dans une solution peut être par exemple de 0,001 à Z%.The weight ratio of the antioxidant or preservative to the substance stimulating ciliary function is preferably kept as low as possible, and is for example between about 0.2: 1 and about 0.02 : 1. The ; „Concentration of the antioxidant or of the preservative | servatîon in a solution can be for example from 0.001 to Z%.

I · Les compositions pharmaceutiques de l'inven- î tion peuvent, le cas échéant, contenir un agent tensio- | 15 actif tel que le mono-olëate de sorbitane. Il va de | soi que les quantités d'excipients pharmaceutiques sont maintenue aussi basses que possible et représentent, par exemple dans les compositions sous forme liquide, moins qu'environ 5% de la quantité de ;ocanthine , 20 ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, dans la composition.The pharmaceutical compositions of the invention may, if necessary, contain a surfactant. 15 active such as sorbitan mono-oleate. It goes from | the amounts of pharmaceutical excipients are kept as low as possible and represent, for example in compositions in liquid form, less than about 5% of the amount of ocanthine, or any other agent capable of stimulating function ciliary, in the composition.

Lorsque lia composition pharmaceutique de l'invention est sous forme solide, elle peut dans ce cas contenir un véhicule inerte représentant par 25 exemple entre environ 97,5 et 85« de la composition.When the pharmaceutical composition of the invention is in solid form, it may in this case contain an inert vehicle representing, for example, between approximately 97.5 and 85% of the composition.

La composition peut également ne pas comporter de véhicule inerte.The composition may also not contain an inert vehicle.

! Le pH final de la composition de l'invention ï est de préférence compris entre environ 3,b et environ | 30 9» avantageusement de 3,5 à 4,5 dans le cas de la ! dihydroergotamine.! The final pH of the composition of the invention is preferably between approximately 3, b and approximately | 30 9 ”advantageously from 3.5 to 4.5 in the case of! dihydroergotamine.

Le pH désiré peut être atteint au moyen d'un système tampon, comme par exemple le système acide 12 acétique/acëtate de sodium, acide carbonique/carbonate, phosphate potassique et disodiquë et le tampon PBS.The desired pH can be reached by means of a buffer system, such as for example the acetic acid / sodium acetate system, carbonic acid / carbonate, potassium and disodium phosphate and the PBS buffer.

Les compositions pharmaceutiques de ,l'invention destinées à l'administration par voie nasale 5 peuvent être formulées selon les méthodes habituelles, par exemple par mélange des constituants , par exemple pour former une solution dans l'eau, le cas échéant suivi d'une filtration de la solution et/ou d'une stérilisation sous 1 es conditions habituelles, par 10 ' exemple par chauffage. Les compositions pharmaceutiques sous forme de poudre, se présentent de préférence sous forme d'un lyophilisât obtenu en refroidissant une solution de la composition pharmaceutique et en faisant ensuite le vide.The pharmaceutical compositions of the invention intended for administration by the nasal route can be formulated according to the usual methods, for example by mixing the constituents, for example to form a solution in water, optionally followed by a filtration of the solution and / or sterilization under the usual conditions, for example by heating. The pharmaceutical compositions in powder form are preferably in the form of a lyophilisate obtained by cooling a solution of the pharmaceutical composition and then creating a vacuum.

15 En vue de leur administration par voie nasale, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont conditionnées avantageusement dans un dispositif permettant de délivrer la composition sous forme d'un aérosol. Le cas échéant, de tels dispositifs 20 peuvent contenir un gaz sous pression , comme par exemple l'air, l'azote ou un hydrocarbure tel qu'un Fréon, ou un générateur à ultra-sons, permettant de pulvériser la composition. Le dispositif peut être conçu de manière ä recevoir une dose unitaire, par 25 exemple une ampoule , une capsule etc.., contenant une quantité suffisante de la composition pharmaceutique selon l'invention pour une dose unique. L'ampoule peut également être d'un volume suffisant, par exemple de 0,5 à 10 ml,'pour délivrer ... plusieurs doses de 30 la composition pharmaceutique selon l'invention.With a view to their administration by the nasal route, the pharmaceutical compositions of the invention are advantageously packaged in a device making it possible to deliver the composition in the form of an aerosol. Where appropriate, such devices 20 may contain a pressurized gas, such as, for example, air, nitrogen or a hydrocarbon such as a Freon, or an ultrasonic generator, making it possible to spray the composition. The device can be designed so as to receive a unit dose, for example an ampoule, a capsule, etc., containing a sufficient quantity of the pharmaceutical composition according to the invention for a single dose. The ampoule may also be of sufficient volume, for example 0.5 to 10 ml, to deliver ... several doses of the pharmaceutical composition according to the invention.

t.t.

De nombreux dispositifs appropriés pour l'administration nasale d'une composition pharmaceutique sous forme d'un aérosol, sont disponibles sur le marché, comme par exemple les "Microcompack" de la société f f.Many devices suitable for the nasal administration of a pharmaceutical composition in the form of an aerosol are available on the market, such as for example the "Microcompack" from the company f f.

' 13 ί I .'13 ί I.

.1.1

Aerosol Services AG, Hoehlin, Suisse,oü les systèmes d'application de la société Valois SA, Le Neubourg, France, ou autres minisystèmes.Aerosol Services AG, Hoehlin, Switzerland, or application systems from Valois SA, Le Neubourg, France, or other mini-systems.

L'ampoule peut être ouverte avant d'être 5 introduite dans le .dispositif permettant l'application par voie nasale.The ampoule can be opened before being introduced into the device allowing application by the nasal route.

Lorsque la composition pharmaceutique de ί 11invention-est liquide, le volume de composition ! | à délivrer en une dose peut varier dans de larges 10 limites. Un volume approprié est compris entre 0,1 et 0,2 ml. La dimention des particules de l'aérosol estWhen the pharmaceutical composition of in 11invention-is liquid, the volume of composition! | to be delivered in one dose can vary within wide limits. A suitable volume is between 0.1 and 0.2 ml. The aerosol particle size is

Ide préférence supérieure à 800 microns, par exemple de l'ordre d'environ 800 ä 1000 microns.Ide preferably greater than 800 microns, for example of the order of about 800 to 1000 microns.

J Lorsque la composition pharmaceutique de 15 l'invention est solide, le volume et la dimension des particules de la composition à administrer en une do- !When the pharmaceutical composition of the invention is solid, the volume and size of the particles of the composition to be administered in a do-!

Ise peuvent égalementyarier dans de larges limites.They can also be used within wide limits.

33

De préférence, le volume est de l'ordre d'environ 0,1 cm et la dimension des particules est d'environ 800 à j 20 environ 1000 microns.Preferably, the volume is of the order of about 0.1 cm and the particle size is from about 800 to about 1000 microns.

! Pour le principe actif préféré, c'est-à-dire i la dihydroergotamine, le rapport de la .xanthine, ou" ί | de tout autre agent capable de stimuler la fonction j ciliaire, au principe actif est avantageusement | 25 d'environ 1: 0.1 à environ 1:1. La composition pharma- ! * ceutique est de préférence sous forme d'une solution ; contenant entre environ 0,2 et environ 2%, par exemple de j 0,5 à 2% en poids de xanthine, ou de tout autre agent ! capable de stimuler la fonction ciliaire. Avantageu- j ‘ 30 sement, la composition contient du glucose.! For the preferred active ingredient, ie, dihydroergotamine, the ratio of .xanthine, or "ί | of any other agent capable of stimulating ciliary function, to the active ingredient is advantageously about 25 1: 0.1 to about 1: 1. The pharmaceutical composition is preferably in the form of a solution; containing between about 0.2 and about 2%, for example from 0.5 to 2% by weight of xanthine, or any other agent capable of stimulating ciliary function, Advantageously, the composition contains glucose.

ii

Une composition pharmaceutique de l'invention j particulièrement préférée contient une solution i aqueuseJde 0,4% de mësylate de dihydroergotamine, i.A particularly preferred pharmaceutical composition of the invention j contains an aqueous solution i of 0.4% dihydroergotamine mesylate, i.

» ί 14 5¾ de glucose et 1% de caféine. Dans la présente description, cette composition sera désignée ci-après comme composition A. Dans les compositions pharmaceutiques de l'invention administrables par voie 5 nasale, l'effet de la caféine sur la muqueuse 'ciliée peut être déterminé „sel on les essais in vitro et in vivo connus.’ Un essai in vitro particuliè- •rement approprié a déjà été décrit précédemment.»Ί 14 5¾ of glucose and 1% caffeine. In the present description, this composition will be designated hereinafter as composition A. In the pharmaceutical compositions of the invention which can be administered by the nasal route, the effect of caffeine on the ciliated mucosa can be determined by salt or in tests. in vitro and in vivo known. A particularly suitable in vitro assay has already been described previously.

Un autre test approprié est celui décrit par R. Guillerm 10 dans II Farmaco,pages 1 à 1 8 (1 972). Dans cet essai, on dispose un fragment de trachée de mouton ou de rat dans une chambre termôrégulée à 35° et ventilée par de l'air saturé de vapeur d'eau à la même température. La surface de la muqueuse est observée à tra-15 vers une fenêtre à l'aide d'une loupe binoculaire et la fréquence des battements ciliaires est mesurée par la méthode photo-osci11ographique décrite par.Another suitable test is that described by R. Guillerm 10 in II Farmaco, pages 1 to 18 (1,972). In this test, a fragment of sheep or rat trachea is placed in a thermoregulated chamber at 35 ° and ventilated by air saturated with water vapor at the same temperature. The surface of the mucosa is observed through a window using a binocular magnifying glass and the frequency of the ciliary beats is measured by the photo-oscillographic method described by.

R. Guillerm et col., dans 0. Physiol. 5_7 , 725, (1965). Lorsque la préparation est en équilibre thermique, 20 on obtient une fréquence stable que l’on considère comme valeur de référence. On pulvérise ensuite sur la trachée un aérosol de la composition pharmaceutique, pendant 5 minutes. L’aérosol est un appareil à ultra-sons délivrant 1 ml de solution par litre 25 d'air, et par minutesavec une population miscellaire dont le diamètre moyen est compris entre 2 et 4 microns. Après 15 minutes de récupération en présence d'air pur, l'activité ciliaire est mesurée une dernière fois. Dans cet essai, la composition A de l'invention 30 a un très faible effet sur la fonction ciliaire.R. Guillerm et al., In 0. Physiol. 5_7, 725, (1965). When the preparation is in thermal equilibrium, a stable frequency is obtained which is considered as a reference value. An aerosol of the pharmaceutical composition is then sprayed onto the trachea for 5 minutes. The aerosol is an ultrasonic device delivering 1 ml of solution per liter of air, and per minute with a miscellar population whose average diameter is between 2 and 4 microns. After 15 minutes of recovery in the presence of clean air, the ciliary activity is measured one last time. In this test, composition A of the invention has a very weak effect on the ciliary function.

A titre d'exemple, on a rassemblé dans le tableau suivant les résultats obtenus selon la technique de Chevance déjà mentionnée. * 15 , rythme du battement ciliaire C-omgosition _____Jc¥çl_es_/_raînute}__________ T§n?D§_^§_^9DÎ§çt_en_minutes 5 0 5 10 20 30 50 90 5¾ de glucose 420 480 -- .420 1¾ de caféine 340 380 - 500 - - 520 .1% de caféine + 320 240 300 420 420 glucose 10 .By way of example, the results obtained according to the Chevance technique already mentioned have been collected in the following table. * 15, ciliary beat rhythm C-omgosition _____ Jc ¥ çl_es _ / _ raînute} __________ T§n? D§_ ^ §_ ^ 9DÎ§çt_en_minutes 5 0 5 10 20 30 50 90 5¾ of glucose 420 480 - .420 1¾ of caffeine 340 380 - 500 - - 520 .1% caffeine + 320 240 300 420 420 glucose 10.

Composition A 360 - 380 300 - - - !!! Dans un autre essai in vitro,on a mesuré le drainage muco ci 1 i a.i re de la trachée du mouton en présence de la composition pharmaceutique de l'inven-15 tion, selon le principe décrit par S.P. Battista :dans Screening methods in Pharmacology, volume 2, pages 167-202 (1 971 ) ,éditeur R.A. Turner et P. Hebborn, Academie Press, New York. La trachée est maintenue tendue dans une chambre thermorêgul ëe . La vitesse 20 de déplacement du tapis muqueux est évaluée indirectement en déterminant le temps de transfert d'une particule le long de la trachée comportant une zone sur-laquelle on a pulvérisé environ 0,1 à 0,2 ml de la composition pharmaceutique de l'invention administra-25 ble par voie nasale.Composition A 360 - 380 300 - - - !!! In another in vitro test, the mucous drainage of the sheep trachea was measured in the presence of the pharmaceutical composition of the invention, according to the principle described by SP Battista: in Screening methods in Pharmacology , volume 2, pages 167-202 (1 971), editor RA Turner and P. Hebborn, Academie Press, New York. The trachea is kept stretched in a thermoregulated chamber. The speed of movement of the mucous mat is evaluated indirectly by determining the time of transfer of a particle along the trachea comprising an area over which approximately 0.1 to 0.2 ml of the pharmaceutical composition of the product has been sprayed. invention administered by nasal route.

A titre d'exemple, on a indiqué ci-après les résultats obtenus avec la composition A de l'invention : 1 v (Tableau voir page suivante) 16 _ Particule 1 Particule 2By way of example, the results obtained with composition A of the invention are indicated below: 1 v (Table see next page) 16 _ Particle 1 Particle 2

Temps ----------- ------------ (minutes 1 Distance Vitesse Distance Vitesse en _ ^ parcourue ..'.en'mm/mi nute parcourue mm/minute en mm .. en mm 5 0 Pulvérisation de 130 microlitres de la composition A sur une zone de 1 'cm de large située à 8 cm au-dessus du point où ont été déposées 1 es. parti cul es 10 5 38 7,6 50 10 7 52 7 70 10 91) 70 9 90 10 122) 83 4,3 110 6,7 153) 110 9 140 10 15 1) Abord de la zone de pulvérisation; 2) Traversée de la zone de pulvérisation; 3) Dépassement de la zone de pulvérisation.Time ----------- ------------ (minutes 1 Distance Speed Distance Speed in _ ^ traveled .. '. En'mm / mi nute traveled mm / minute in mm .. in mm 5 0 Spraying of 130 microliters of composition A onto an area 1 cm wide, 8 cm above the point where the first particles were deposited 10 5 38 7.6 50 10 7 52 7 70 10 91) 70 9 90 10 122) 83 4.3 110 6.7 153) 110 9 140 10 15 1) Approach to the spray area; 2) Crossing the spray area; 3) Exceeding the spray area.

20 Comme on peut le voir d'après les résultats obtenus, il ne se produit qu'un léger ralentissement dans la progression des particules lorsque celles-rci' traversent la zone traitée avec la composition A.As can be seen from the results obtained, there is only a slight slowdown in the progression of the particles when these pass through the area treated with composition A.

Les effets de la composition pharmaceutique 25 de l'invention sur la muqueuse respiratoire nasale peuvent également être observés dans des essais in vivo.The effects of the pharmaceutical composition of the invention on the nasal respiratory mucosa can also be observed in in vivo tests.

Une étude clinique a été réalisée chez des sujets volontaires en bonne santé en vue de mesurer - - 5 le drainage nasal. La vitesse de déplacement du tapis 30 muqueux est estimée indirectement selon le principe décrit par I.Andersen et col., dans Am. Rev. Respir.A clinical study was carried out in healthy volunteers to measure - - 5 nasal drainage. The speed of movement of the mucous mat is estimated indirectly according to the principle described by I. Andersen et al., In Am. Rev. Breathe.

Dis. 110, 301-305 (1974). On chronomètre le temps qui s'écoule entre le dépôt d'un grain calibré de saccharine /< / /; I î \ i · 17 (0,4 à 0,6 mm de diamètre) dans la partie:antérieure de la muqueuse nasale et le moment d'apparition de la sensation sucrée, signe d'arrivée de la saccharine 1 au niveau des papilles gustatives. Le grain est 15 habituellement déposé sur la muqueuse de la cloison médiane en face du cornet inférieur dans la partie de la narine la plus perméable,tous les essais étant réalisés du même côté. 5 minutes après le dépôt de la saccharine, I les sujets sont invités à déglutir toutes les 30 !j 10 secondes et à signaler l'apparition de la sensation îi j " sucrée. Après un premier essai de sélection sans | traitement , les sujets font l'objet de deux autresSay. 110, 301-305 (1974). The time which elapses between the deposit of a calibrated grain of saccharin / </ / is measured; I î \ i · 17 (0.4 to 0.6 mm in diameter) in the part: anterior of the nasal mucosa and the moment of appearance of the sweet sensation, sign of the arrival of saccharin 1 in the papillae taste. The grain is usually deposited on the mucosa of the medial septum opposite the lower horn in the most permeable part of the nostril, all the tests being carried out on the same side. 5 minutes after the deposition of the saccharin, the subjects are invited to swallow every 30! To 10 seconds and to report the appearance of the sweet sensation. After a first selection attempt without treatment, the subjects do the object of two more

Il mesures, l'une après pulvérisation d'un contrôle (solu- ï iül tion aqueuse de chlorure de sodium à 9 pour 1000), 11 ; 15 l'autre après une pulvérisation de la composition j | pharmaceutique A, la dose pulvérisée étant dans ! chaque cas d'environ 0,13 ml et l'ordre de pulvérisation I! étant tiré au sort. L'intervalle entre les deux I épreuves est toujours supérieur à une heure. Le dépôt 20 du grain de saccharine est effectué 3 minutes après la séance de pulvérisation. L'étude a été pratiquée en simple insu, les volontaires n'ayant pas connaissance (.It measures, one after spraying with a control (aqueous solution of sodium chloride at 9 per 1000), 11; The other after spraying composition j | pharmaceutical A, the sprayed dose being in! each case about 0.13 ml and the spray order I! being drawn. The interval between the two I tests is always more than one hour. The deposition of the saccharin grain is carried out 3 minutes after the spraying session. The study was carried out in simple blind, the volunteers not having knowledge (.

; de la nature des traitements. Les durées moyennes de i transit nasal obtenues chez 12 sujets sont les i' " 25 suivantes: i, S Durée de transit nasal en minute* (Durée d'apparition ] de la sensation sucrée après pulvérisation) !.; the nature of the treatments. The average durations of i nasal transit obtained in 12 subjects are the following i '"25: i, S Duration of nasal transit in minutes * (Duration of appearance of the sweet sensation after spraying)!

| ^ Contrôle 15,2 - 4,7 [ Composition A 13,9 - 2,6| ^ Control 15.2 - 4.7 [Composition A 13.9 - 2.6

Les résultats obtenus montrent que la composî-/ tion A diminue légèrement la durée du transit mais t · 18 de façon non significative. La composition a été en général bien tolérée. Une légère et transitoire sensation de picotement de la muqueuse a été ressentie par un sujet sur 12 avec le contrôle et 2 sujets sur 5 12 avec la composition A.The results obtained show that the composition A / slightly decreases the duration of the transit but t · 18 not significantly. The composition was generally well tolerated. A slight and transient sensation of tingling of the mucous membrane was felt by one subject in 12 with control and 2 subjects in 5 12 with composition A.

e Dans un autre essai, on a utilisé la solu-: tion de.réfërence. Les résultats obtenus ont été les suivants : 10 Durée de transit en minutes (Durée d'apparation de la sensation sucrée après pulvérisation)In another test, the reference solution was used. The results obtained were as follows: 10 Transit time in minutes (Duration of appearance of the sweet sensation after spraying)

Contrôle ^ 15,44 - 3,86 15 Solution de référence 22,50 - 10,1 2 *) Solution aqueuse de chlorure de sodium à 9 pour 1000.Control ^ 15.44 - 3.86 15 Reference solution 22.50 - 10.1 2 *) Aqueous solution of sodium chloride at 9 per 1000.

Avec la solution de référence , on observe un ralentissement de 40 à 45% du drainage muco-ci1iaire nasal. Sur un total de 10 sujets , les phënomëres 20 d'irritation ont:ëtë perçus par 4 sujets et des troubles vasomoteurs (rhinorrhée et obstruction) ont ! été observés chez 3 sujets;'With the reference solution, we observe a 40 to 45% slowing of the nasal mucociliary drainage. Out of a total of 10 subjects, the irritation phenomena have: been perceived by 4 subjects and vasomotor disorders (rhinorrhea and obstruction) have! were observed in 3 subjects; '

De plus, mêmeslorsqu'on applique sur la muqueuse^nasale une composition pharmaceutique de 25 l'invention en quantité suffisante pour produit l'effet thérapeutique, la quantité de xanthine absorbée demeure faible. C'est ainsi par exemple que dans uneëtude clinique à double insu, on a administré par pulvérisation I nasale la composition A à 10 sujets volontaires en i 30 bonne santé. L'équivalent de 2,6 mg de caféine a., été | administré. La quantité de caféine détectée dans le | sang était la suivante : lIn addition, even when a pharmaceutical composition of the invention is applied to the nasal mucosa in an amount sufficient to produce the therapeutic effect, the amount of xanthine absorbed remains small. For example, in a double-blind clinical study, composition A was administered by nasal spray to 10 healthy volunteer subjects. The equivalent of 2.6 mg of caffeine a., Summer | administered. The amount of caffeine detected in the | blood was as follows: l

Aire sous la courbe (nanogramme/ml/hr) 22,29 - 3,94 ; / Cmax (nanogramme/ml) 2,34 1 0,52 i / / j i s · 1 s .Area under the curve (nanogram / ml / hr) 22.29 - 3.94; / Cmax (nanogram / ml) 2.34 1 0.52 i / / j i s · 1 s.

1919

La quantité de caféine détectée dans le sang était donc de 10 à 20 fois inférieure à celle correspondant à l'absorption d'un?tasse deicafë.The amount of caffeine detected in the blood was therefore 10 to 20 times less than that corresponding to the absorption of a cup of coffee.

(50 à 100 mg de caféine).(50 to 100 mg of caffeine).

5 L'efficacité des compositions de l'invention a été mise en évidence dans des essais cliniques.The efficacy of the compositions of the invention has been demonstrated in clinical trials.

I C'est ainsi par exemple qu'une étude clinique a été effectuée avec la composition A chez des patients 'souffrant de migraine.I Thus, for example, a clinical study has been carried out with composition A in patients suffering from migraine.

10 L'étude a été réalisée en double insu, en cross-over, chez 9 patients. Chaque patient a été traité pendant 1 mois avec la composition A ou avec le placëbo. On a utilisé un pulvérisateur permettant d'administrer une dose de 0,5 mg de dihydro-15 ergotamine sous forme de la composition A ou un ! volume similaire d'une solution de placébo. Dès le début de la crise, le malade s'administre une pulvérisation dans chaque narine; si après 30 minutes l'effet n'est pas satisfaisant, le malade s'administre 20 à nouveau une pulvérisation dans une seule narine et répète ce procédé 30 minutes plus tard dans l'autre | narine en cas d'insuccès, le nombre maximum de pulvë- ! risations étant de 4 par 24 heures.10 The study was carried out double-blind, cross-over, in 9 patients. Each patient was treated for 1 month with composition A or with placëbo. A sprayer was used to administer a dose of 0.5 mg of dihydro-ergotamine in the form of composition A or one! similar volume of placebo solution. From the beginning of the crisis, the patient is administered a spray in each nostril; if after 30 minutes the effect is not satisfactory, the patient re-administers a spray in one nostril and repeats this process 30 minutes later in the other | nostril in case of failure, the maximum number of spray-! risations being 4 per 24 hours.

| 7 patients sur les 9 traités avec la compo- • 25 sition A ont obtenus un effet sur les crises de i. * migraine. Sous placébo, dans un cas sur 9, le traite-I ment a.été jugé efficace. En prenant comme unité la : crise de migraine, les deux traitements ont donné i les résultats suivants : } t i ! 20 »| 7 out of 9 patients treated with composition A • had an effect on the attacks of i. * migraine. Under placebo, in one in 9 cases, the treatment was considered effective. Taking the migraine attack as a unit, the two treatments gave the following results:} t i! 20 "

Traitement avec Traitement sousTreatment with Treatment under

La_9^D_0§lÎl0_n_A placebo_____La_9 ^ D_0§lÎl0_n_A placebo_____

Nombre total de ------------- crises migraineuses '41 26 Résultats 5 Obtention d'une sédation de la crise 22 0Total number of ------------- migraine attacks '41 26 Results 5 Obtaining sedation from the crisis 22 0

Diminution d'intensité de la crise 5 6Decrease in intensity of the crisis 5 6

Pas d'effet 14 20 10No effect 14 20 10

Ces résultats indiquent un effet favorable statistiquement significatif de la composition A sur la crise migraineuse.These results indicate a statistically significant favorable effect of composition A on the migraine attack.

Jugée globalement, la tolérance a été 15 excellente chez 8 sujets et moyenne chez 1 sujet.Judged overall, tolerance was excellent in 8 subjects and average in 1 subject.

Comme indiqué précédemment, les compositions pharmaceutiques de l'invention destinées à l'administration par voie nasale sont stables. La stabilité des compositions pharmaceutiques de l'invention a été mise en 20 évidence dans des essais connus, en déterminant la concentration de principe actif en fonction du temps.As indicated above, the pharmaceutical compositions of the invention intended for administration by the nasal route are stable. The stability of the pharmaceutical compositions of the invention has been demonstrated in known tests, by determining the concentration of active ingredient as a function of time.

Les résultats obtenus avec la composition A et la solution de référence sont indiqués dans le tableau suivant: 25The results obtained with composition A and the reference solution are indicated in the following table: 25

Solution de référence Composition A Température 35° 44° 50° . .. , 35° 44° 50°Reference solution Composition A Temperature 35 ° 44 ° 50 °. .., 35 ° 44 ° 50 °

Semaines Concentration en % Concentration en %Weeks Concentration in% Concentration in%

AAT

0 104 104 104 103 103 103 30 3 99 96 92 102 94 93 6 97,5 90,5 :83,5 103. 92 88 9 93 86 76 101 89 850 104 104 104 103 103 103 30 3 99 96 92 102 94 93 6 97.5 90.5: 83.5 103. 92 88 9 93 86 76 101 89 85

AAT

21 jj* I Comme l'indiquent les résultats obtenus, | -la composition A est dans l'ensemble significativement i plus.stable que la solution de référence. Dans !i i1 d'autres essais, un lyophilisât ----------------- 5 s'est révélé avoir une excellente stabilité même ! ! ~ Dans un autre essai de stabilité, on a : utilisé un pulvérisateur à pompe adapté sur une bouteille : remplieavec 10 ml de la composition A ou de la solution de 10 référence de manière à produire un aérosol de 0,13 ml , | 11 jours, 21 jours, 31 jours, 61 jours et 91 jours i; * après le remplissage. Après la formation de l'aérosol, on laisse pénétrerrde l'air, dans la bouteille afin de remplacer la solution qui a été pulvérisée. L'air 15 ainsi introduit dans le flacon peut provoquer la dégradation de la solution. Avec la composition A, la concentration en dihydroergotamine était d'environ 89% de la valeur initiale après 91 jours. Avec la solution de référence, la concentration en dihydroergotamine 20 était de 81% de la valeur initiale après 61 jours et de 66% de la valeur initiale après 91 jours. La composi- j H tion A présente donc une bien meilleure stabilité '' que la solution de référence.21 dd * I As indicated by the results obtained, | the composition A is on the whole significantly i more stable than the reference solution. In other trials, a lyophilisate ----------------- 5 has been found to have excellent stability even! ! ~ In another stability test, we have: used a suitable pump sprayer on a bottle: filled with 10 ml of composition A or of the reference solution so as to produce an aerosol of 0.13 ml, | 11 days, 21 days, 31 days, 61 days and 91 days i; * after filling. After the formation of the aerosol, air is allowed to enter the bottle in order to replace the solution which has been sprayed. The air thus introduced into the bottle can cause the solution to degrade. With composition A, the concentration of dihydroergotamine was approximately 89% of the initial value after 91 days. With the reference solution, the concentration of dihydroergotamine 20 was 81% of the initial value after 61 days and 66% of the initial value after 91 days. Compound H tion A therefore exhibits much better stability '' than the reference solution.

Dans la présente description, les pourcen-25 tages et les rapports pondéraux s'entendent en poids I r l·' v sauf les pourcentages relatifs bik 1iquidesqui s'entendent i - en poids par volume de liquide.In the present description, the percentages and the weight ratios are by weight I r l 'v except the relative percentages bik liquidesqui are understood by weight - by volume of liquid.

I: Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.I: The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.

"30 Exemple 1 ! .Domposition"30 Example 1!. Composition

Constituants par ml pour 10 litres Mésylate de dihy- I! droergotamine 0,004 g 40 g 22 î'Caféine 0,010 g 100 gConstituents per ml per 10 liters Dihy-I mesylate! droergotamine 0.004 g 40 g 22 î'Caffeine 0.010 g 100 g

Glucose 0,050 g 500 gGlucose 0.050 g 500 g

Eau q.s.p.lml 101 2. Préparation de la composition 5 On sature 9 litres d'eau avec de l'anhydride carbonique,on ydissout 100 g de caféine puis 40 g j de mésylate de dihydroergotamine. Dans la solution, on dissout sous agitation 500g de glucose sans arrêter la saturation avec l'anhydride carbonique.Water q.s.p.lml 101 2. Preparation of the composition 5 9 liters of water are saturated with carbon dioxide, 100 g of caffeine are dissolved, then 40 g of dihydroergotamine mesylate. In the solution, 500 g of glucose are dissolved with stirring without stopping the saturation with carbon dioxide.

10 On ajoute ensuite de l'eau pour compléter à 10 litres.10 Water is then added to make up to 10 liters.

Le mélange est filtré en présence d'anhydride | carbonique a travers un filtre (dimension des .1 ! trous 0,22 micron ).The mixture is filtered in the presence of anhydride | carbon dioxide through a filter (size of .1! 0.22 micron holes).

! 3. Remplissage des ampoules n , , . -T r .! 3. Filling the ampoules n,,. -T r.

I 15 Les ampoules sont remplies avec un maximum ' de 1 ml de solution sous atmosphère d'anhydride ; carbonique, scellées et ensuite stérilisées dans un ! autoclave à 121° pendant 5 minutes.The ampoules are filled with a maximum of 1 ml of solution under an anhydride atmosphere; carbonic, sealed and then sterilized in one! autoclave at 121 ° for 5 minutes.

Le pH est compris entre 4,38 et 4,46 à 22°.The pH is between 4.38 and 4.46 at 22 °.

: 20 4.Utilisation Ί ' j On ouvre les ampoules et on les introduit ] dans un dispositif .-permettant la pulvérisation de leur contenu. Le dispositif pulvérise pour chaque dose environ 0,13 ml de solution contenant 0,5 mg de ; 25 dihydroergotamine. La dose est appliquée par voie : nasale 2 à 4 fois par jour pour la prophylaxie ou le traitement de la migraine.: 20 4.Use Ί 'j The ampoules are opened and inserted] in a device.-Allowing the spraying of their contents. The device sprays for each dose approximately 0.13 ml of solution containing 0.5 mg of; 25 dihydroergotamine. The dose is applied by the nasal route 2 to 4 times a day for the prophylaxis or the treatment of migraine.

i I Ü \ } 1 j i j '} (ii I Ü \} 1 j i i '(i

Claims

23: ι j] .- Pharmaceutical composition which can be administered by the nasal route, characterized in that it contains | a pharmacologically active substance, the active substance or any other constituent present in the composition being capable of inducing, as a side effect, an inhibition of ciliary function,) and also a non-toxic substance capable of stimulating ciliary function . j -jO 2.- A pharmaceutical composition according to Ί claim 1, characterized in that the active substance i * is capable of inhibiting the ciliary function. .]

3. A composition according to claim j 1 or 2, characterized in that the active substance is active systemically.

4. A pharmaceutical composition administered; nasally traceable, characterized in that it contains, dihydroergotamine as active substance, i and a non-toxic substance capable of stimulating ciliary function. . . -j

5. A pharmaceutical composition according to i claim 4, characterized in that the dihyüro- i ergotamine is in the form of mesylate.

6. A pharmaceutical composition according to i. 25 any one of claims 1 to 5, characterized in that the weight ratio of the active substance! to the substance capable of stimulating ciliary function, is between 0.1: 1 and 10: 1.

7. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the substance capable of stimulating ciliary function is a xanthine. Ir 24

8. A pharmaceutical composition according to claim 7, characterized in that la.xanthine corresponds to the formula

5. R) ti> 0 h 10 in which, R2 and tR are chosen from hydrogen and C 1 -C 4 alkyl groups.

9. A pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that the xanthine is theophylline.

10. A pharmaceutical composition according to claim 8, characterized in that the xanthine is caffeine. 11. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 10, characterized in that it contains an agent capable of rendering the composition isotonic.

12. A composition according to claim 11, characterized in that the weight ratio of the agent capable of stimulating ciliary function to the agent capable of rendering the composition isotonic is between 1: 0.05 and 1:10.

13. A composition according to claim 11 30 or 12, characterized in that the agent capable of rendering the solution isotonic is a sugar.

14. A pharmaceutical composition according to claim 13, characterized in that the sugar is glucose. .) 25 Ίι 15.- A pharmaceutical composition according to claim 14, characterized in that the weight ratio of the substance capable of stimulating the ciliary function to glucose is between 1: 1 and Il 5 1:10. Γ. 16.- A pharmaceutical composition which can be administered via the nasal route, characterized in that it i contains caffeine and dihydroergotamine mesylate in a weight ratio between i 10 1: 0.1 and 1: 1, and glucose.

17.- A pharmaceutical composition according to! “Any one of claims 1 to 16,! I P characterized in that it is in the form i: of a powder. P 15 18, - A pharmaceutical composition according to: claim 17, characterized in that the mean particle size is between 800 H | and 1000 microns.

19. A pharmaceutical composition according to • I II 20 any one of claims 1 to 18, character Ί ized in that it is in the form of a dose; i unitary.

20. A pharmaceutical composition .sel on | any one of claims 11 to 19, characterized in that it is packaged in a "device i? : | "allowing nasal spraying.

21. A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 15, character! laughed in that it is in a liquid form, i. 22. A pharmaceutical composition according to claim 21, characterized in that it is i.f in the form of a solution. S

23. A pharmaceutical composition according to 1/3 U i 26 j of claim 21 or 22, characterized in that! osmotic pressure is between 280 and 36-0 mOsm per liter.

24. A pharmaceutical composition according to any one of claims 21 to 23, in the form of a unit dose saturated with carbon dioxide,

25. A pharmaceutical composition according to any one of claims 21 to 24, characterized in that it is packaged in a device allowing spraying by the nasal route. ; "26.- A composition according to claim 1 25, characterized in that the device for r spraying is intended to produce an aerosol of 15 droplets having a dimension of 800 to 1000 microns d; in diameter. Ii 27.- Products and processes in substance i; as above described with reference to the examples! cited. v \ ji j. i 'i1 II fl p! i