NL8300325A

NL8300325A - PHARMACEUTICAL NOSE PREPARATIONS AND METHODS FOR USING THESE PREPARATIONS.

Info

Publication number: NL8300325A
Application number: NL8300325A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-02-01
Filing date: 1983-01-28
Publication date: 1983-09-01
Also published as: BE895750A; DK164771B; HU191512B; PT76166A; DK38183D0; NZ203117A; PT76166B; IL67822A; LU84613A1; JPS58134017A; ATA30383A; IE54532B1; FR2539994B1; FI830245A0; AU1085083A; SG34389G; DE3302949C2; FI830245L; SE8300495L; AU565613B2

Description

* -* -

Farmaceutische;neuspreparaten en werkwijzen voor het toepassen van deze preparaten»Pharmaceutical, nasal preparations and methods of using these preparations »

De uitvinding heeft Betrekking op farmaceutische 5 neuspreparaten en op werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze preparaten.The invention relates to pharmaceutical nasal preparations and to methods of preparing and using these preparations.

Het in de praktijk via de neus toedienen van enkele farmacologisch aktieve middelen, zoals brorcholitica en hormonen, ter verkrijging van systemische absorptie, 10 is reeds lang bekend (zie de blz. 722-729 in "PharmazeutischeThe practice of administering through the nose some pharmacologically active agents, such as brorcholitics and hormones, to achieve systemic absorption has long been known (see pages 722-729 in "Pharmazeutical

Technologie1* uitgegeven door H. Sucker, P. Fuchs en P. Speiser, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). Het systemisch via de neus toedienen van farmacologisch aktieve middelen kan aanzienlijke voordelen boven andere toedieningswijzen bieden.Technology1 * published by H. Sucker, P. Fuchs and P. Speiser, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). Systemic nasal administration of pharmacologically active agents may offer significant advantages over other routes of administration.

15 Na het passeren door het neusslijmvlies komt het aktieve middel bijvoorbeeld, direkt in de bloedstroom, waardoor dit aktieve middel direkt biobeschikbaar is in het bloed en een snel begin van de therapeutische werking optreedt. Er zijn nasale aerosol toedieningsinrichtingen die in staat zijn 20 een nauwkeurige dosis van het aktieve middel, in vloeibare of poedervormige sproeivorm met een geschikte druppel- of deeltjesafmeting, voor het via de neus toedienen beschikbaar, welke gemakkelijk te hanteren zijn. Het via de neus systemisch toedienen van farmacologisch aktieve middelen 25 is echter nog ongebruikelijk.For example, after passing through the nasal mucosa, the active agent enters the bloodstream directly, making this active agent directly bioavailable in the blood and causing a rapid onset of therapeutic action. Nasal aerosol delivery devices capable of delivering an accurate dose of the active agent, in liquid or powder spray form with an appropriate droplet or particle size, for nasal administration are available which are easy to handle. However, the systemic administration of pharmacologically active agents via the nose is still unusual.

In het Britse octrooischrift 1.592,563 is beschreven dat bepaalde cyclische ergotpeptidealkaloiden geschikt via de neus kunnen worden toegediend. Farmaceutische neuspreparaten van dihydroergotamine, in het bijzonder in de 30 vorm van vloeistoffen en poeders, zijn beschreven, welke ter verschaffing van een geschikte versproeiing kunnen worden toegepast. Een representatief farmaceutisch neuspreparaat dat in het hiervoor genoemde octrooischrift is beschreven is een waterige oplossing die per ml 4 g dihydroergotamine- 8300325 2 i 'i \ mesylaat, 50 ml ethanol en 150 mg glycerine bevat, welk preparaat hierna wordt aangeduid als de referentieoplossing.British Patent 1,592,563 discloses that certain cyclic ergot peptide alkaloids can be conveniently administered through the nose. Pharmaceutical nasal preparations of dihydroergotamine, in particular in the form of liquids and powders, have been described which can be used to provide a suitable spray. A representative pharmaceutical nasal preparation described in the aforementioned patent is an aqueous solution containing per ml of 4 g of dihydroergotamine-8300325 mesylate, 50 ml of ethanol and 150 mg of glycerine, which preparation is hereinafter referred to as the reference solution.

Vaak blijken farmaceutische preparaten die bestemd zijn voor toediening via de neus voor klinische toepassing 5 op grote schaal onbevredigend te zijn. Zo kunnen ze bijvoor beeld over een lange tijdsperiode niet-stabiel zijn, niet goed worden getolereerd of niet goed door de patiënten worden aanvaard. Een belangrijke faktor voor een slechte tolerantie kan zijn dat een bestanddeel van het preparaat, 10 bijvoorbeeld.het aktieve middel, de ciliaire funktie onder drukt.Often, pharmaceutical preparations intended for nasal administration for clinical use are found to be widely unsatisfactory. For example, they may be unstable over a long period of time, may not be well tolerated or may not be well accepted by patients. An important factor for poor tolerance may be that a component of the composition, for example, the active agent, suppresses the ciliary function.

De luchtdoorlatende cilia zijn microscopische, haarachtige strukturen met een lengte van ongeveer 7 micron en een middellijn van 1-3 micron. Deze cilia bevinden zich 15 op de oppervlaktelaag van het slijmvlies in de neus en in de trachea. De cilia voeren golfachtige bewegingen met een frequentie van ongeveer 300-900 perioden per minuut bij 37° C uit, die het slijm tezamen met stofdeeltjes en ander vreemd materiaal naar de doorgangen achterin de 20 neus (choanae) die in verbinding staan met de pharanx of voorwaarts naar de neusopeningen voortstuwen. De deeltjes en het materiaal worden dus hetzij ingeslikt, hetzij weggesnoten. Bij sommige dieren kan de slijmlaag met een snelheid van ongeveer 2-10 mm per minuut bewegen. Onderzoekingen 25 uitgevoerd door I.B. Andersen en med. in American Review of Respiratory Disease 106, 438 (1977) leverden een gemiddelde stroomsnelheid van het slijm van 5,8 mm per minuut bij een groep mensen op. De afzonderlijke stromingssnelheden varieerden van 0-23,6 mm per minuut.The air permeable cilia are microscopic hair-like structures about 7 microns in length and 1-3 microns in diameter. These cilia are located on the surface layer of the mucous membrane in the nose and in the trachea. The cilia perform wave-like movements at a frequency of about 300-900 periods per minute at 37 ° C, which carry the mucus along with dust particles and other foreign matter to the passages at the back of the nose (choanae) that communicate with the pharanx or propel forward to the nostrils. Thus, the particles and material are either swallowed or whisked away. In some animals, the mucous layer can move at a rate of about 2-10 mm per minute. Investigations 25 conducted by I.B. Andersen and med. in American Review of Respiratory Disease 106, 438 (1977) yielded an average mucus flow rate of 5.8 mm per minute in a group of people. Individual flow rates ranged from 0-23.6 mm per minute.

30 Het zal duidelijk zijn dat elke stof die de ciliaire funktie onderdrukt een van de belangrijkste beschermings-mechanismen van het lichaam beïnvloedt.It will be clear that any substance that suppresses the ciliary function affects one of the main protective mechanisms of the body.

De mate waarin een via de neus toegediend middel de ciliaire funktie onderdrukt kan door standaardproeven 35 worden aangetoond, bijvoorbeeld in vitro, onder toepassing 8300325 β ........ Λ 3 van de ciliaire trachea van dieren.The extent to which a nasally administered agent suppresses the ciliary function can be demonstrated by standard experiments, for example in vitro, using 8300325 β ........ Λ 3 of the animal ciliary trachea.

Een reproduceerbare en gevoelige proef is de volgende:A reproducible and sensitive test is the following:

De trachea of het neustussenschot van een guinees 5 biggetje of konijn wordt onmiddellijk na het doden verwij derd. Het orgaan wordt in een fysiologisch, uitgebalanceerd serum (Dulbecco) met een temperatuur van 23° C gedompeld.The trachea or nasal septum of a guinea pig or rabbit is removed immediately after killing. The organ is immersed in a physiologically balanced serum (Dulbecco) with a temperature of 23 ° C.

Een buisvormig gedeelte, bijvoorbeeld van drie trachearingen, wordt verwijderd en hiervan wordt het ciliaire epitheel 10 geschraapt. De slagfrequentie van cilia op een bepaald punt wordt door microfoto-oscillografische methoden volgens L.A tubular section, for example of three trachea rings, is removed and the ciliary epithelium 10 is scraped. The stroke frequency of cilia at a given point is determined by micro-oscillographic methods according to L.

Chevance en med., Aeta Otolaryng, 70, 16-28, (1979) gemeten, waarbij de cilia worden waargenomen en 500 malen worden vergroot. Een verandering in de slagfrequentie duidt op een ~ 15 verandering van de ciliaire funktie.Chevance et al., Aeta Otolaryng, 70, 16-28, (1979), observing the cilia and magnifying 500 times. A change in the beat frequency indicates a ~ 15 change in the ciliary function.

Enkele farmacologisch aktieve middelen, in het bijzonder dihydroergotamine, onderdrukken de ciliaire funktie. Zo leidt toediening (ongeveer 0,1-0,3 ml) van de referentieoplossing of een waterige oplossing die 4 mg di-20 hydroergotamxnemesylaat per ml bevat aan de cilia binnen 2 minuten na de toediening tot een irreversibele vermindering van de ciliaslag.Some pharmacologically active agents, in particular dihydroergotamine, suppress the ciliary function. Thus, administration (about 0.1-0.3 ml) of the reference solution or an aqueous solution containing 4 mg of di-20 hydroergotamx nesylate per ml to the cilia within 2 minutes of administration results in an irreversible reduction in the stroke of the cylinder.

Bovendien heeft men gevonden dat niet-toxische middelen die de ciliaire funktie vergroten, in het bijzonder 25 xanthinen, bijvoorbeeld die de ciliaire slagfrequentie bij de hiervoor beschreven proef vergroten, toegepast kunnen worden teneinde tenminste gedeeltelijk de ciliaire funktie onderdrukkende middelen van andere bestanddelen van een farmaceutisch preparaat tegen te werken en klinisch goed 30 getolereerde farmaceutische neuspreparaten verschaffen.In addition, it has been found that non-toxic agents that enhance the ciliary function, especially xanthines, for example, that increase the ciliary beat frequency in the test described above, can be used to at least partially suppress the ciliary function of other ingredients of a pharmaceutical antagonize formulation and provide clinically well-tolerated pharmaceutical nasal preparations.

De onderhavige uitvinding verschaft dus een farmaceutisch neuspreparaat dat een farmacologisch aktief middel,welk aktieve middel of enig ander aanwezig bestanddeel in staat is, als bijwerking, tot onderdrukking van de 35 ciliaire funktie te leiden en eveneens een niet-toxisch 8300325 i v ♦ 4 middel dat ia staat de ciliaire funktie te vergroten bevat.Thus, the present invention provides a nasal pharmaceutical composition which, as a side effect, a pharmacologically active agent, any active agent or any other ingredient present, is capable of suppressing the ciliary function and also a non-toxic 8300325 iv ♦ 4 agent which The state of the ciliary function to be enlarged contains.

De onderhavige uitvinding verschaft bovendien het via de neus tevens toedienen van een farmacologisch aktief middel dat in staat is de ciliaire funktie te onder-5 drukken en een niet-toxisch middel dat in staat is deze ciliaire funktie te vergroten , Ook verschaft de uitvinding een methode voor het via de neus toedienen van een farmacologisch aktief middel dat in staat is de ciliaire funktie te verminderen, welke methode gekenmerkt is door het via 10 de neus samen toedienen met een niet-toxisch middel dat in staat is de ciliaire funktie te vergroten, bijvoorbeeld op het slijmvlies van de neusk. Bovendien verschaft de uitvinding een farmaceutisch neuspreparaat dat dihydroergot-amine en een niet-toxisch middel dat in staat is de 15 ciliaire funktie te vergroten bevat. Het verdient het meest aanbeveling dat dergelijke farmaceutische neuspreparaten de vorm van een vloeistof of een poeder hebben.The present invention additionally provides the nasal administration of a pharmacologically active agent capable of suppressing the ciliary function and a non-toxic agent capable of enhancing this ciliary function. The invention also provides a method for the nasal administration of a pharmacologically active agent capable of reducing the ciliary function, which method is characterized by the nasal administration together with a non-toxic agent capable of enhancing the ciliary function, for example on the mucous membrane of the nose. In addition, the invention provides a pharmaceutical nasal composition containing dihydroergotamine and a non-toxic agent capable of enhancing the ciliary function. It is most recommended that such pharmaceutical nasal preparations be in the form of a liquid or a powder.

Middelen die de ciliaire funktie, vergroten kunnen door in vitro proeven worden gevonden, bijvoorbeeld volgens 20 de hiervoorgenoemde proef en geven geschikt 20 minuten na het toedienen een 20 % of grotere toeneming van de ciliaire funktie. De keuze van het middel is niet kritisch zolang het maar farmacologisch aanvaardbaar is. De hoeveelheid van het middel dat de ciliaire funktie vergroot dat in 25 het preparaat aanwezig is zal natuurlijk afhangen van de hoeveelheden van de andere bestanddelen die de ciliaire de oplosbaarheid van het middel/ funktie verlagen/en van de mate waarin zij deze funktie onderdrukken.. Aanbevolen hoeveelheden van het middel dat de ciliaire funktie vergroot in de farmaceutische neus- 30 preparaten kunnen door routinebepalingen worden vastgesteld, bijvoorbeeld met behulp van de hiervoor genoemde in vitro proef.Agents that enhance the ciliary function can be found by in vitro tests, for example, according to the aforementioned test, and suitably give a 20% or greater increase in the ciliary function 20 minutes after administration. The choice of the agent is not critical as long as it is pharmacologically acceptable. The amount of the agent that enhances the ciliary function present in the composition will, of course, depend on the amounts of the other ingredients that decrease the ciliary solubility of the agent / function and on the extent to which they suppress this function. Recommended amounts of the agent that enhances the ciliary function in the pharmaceutical nasal preparations can be determined by routine determinations, for example, using the aforementioned in vitro test.

Een xanthine is bijzonder geschikt voor het antago-neren van de verlaging van de ciliaire funktie, bijvoorbeeld 35 opgewekt door een farmacologisch aktief middel. Men heeft 8300 32 5 > .A xanthine is particularly suitable for antagonizing the reduction of the ciliary function, for example, elicited by a pharmacologically active agent. One has 8300 32 5>.

* . 5 eveneens gevonden dat dergelijke xanthinen goed bij toediening via de neus worden verdragen. Bovendien kunnen farmaceutische neuspreparaten die dergèlijke xanthinen bevatten worden bereid, welke preparaten vloeibare oplos-5 singen zijn die bijvoorbeeld stabiel zijn tegen ontleding, i-osmolaritiit ^ neerslaan of verkleuring bij een aanvaardbare/pH en die gemakkelijk kunnen worden gesteriliseerd.*. It has also been found that such xanthines are well tolerated when administered through the nose. In addition, pharmaceutical nasal preparations containing such xanthines can be prepared, which preparations are liquid solutions which are, for example, stable against decomposition, precipitating i-osmolarity or discoloration at an acceptable / pH and which are easily sterilized.

Een ander aspekt van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op het gezamenlijk via de neus toedienen 10 van een xanthine met een farmaceutisch aanvaardbaar middel dat in staat is de ciliaire funktie te onderdrukken. Weer een ander aspekt van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een methode voor het via de neus systemisch toedienen van een farmacologisch aktief middel dat in staat — 15 is de ciliaire funktie te onderdrukken, welke methode ge kenmerkt is door het gezamenlijk toedienen met een xanthine.Another aspect of the present invention relates to the co-administration of a xanthine through the nose with a pharmaceutically acceptable agent capable of suppressing the ciliary function. Yet another aspect of the present invention relates to a method of nasally administering a pharmacologically active agent capable of suppressing the ciliary function, which method is characterized by co-administration with a xanthine.

Nog een ander aspekt van de uitvinding verschaft een farmaceutisch neuspreparaat dat een farmacologisch aktief middel dat in staat is de ciliaire funktie te onderdrukken, en 20 een xanthine bevat.Yet another aspect of the invention provides a pharmaceutical nasal preparation which contains a pharmacologically active agent capable of suppressing the ciliary function and which contains a xanthine.

Het farmacologisch aktieve middel kan bijvoorbeeld een aktief middel zijn dat in staat is door het neusslijm-vlies systemisch te worden geabsorbeerd en in de bloedsomloop te komen. Het aktieve middel zal natuurlijk niet-25 toxisch zijn*For example, the pharmacologically active agent may be an active agent which is capable of being systemically absorbed through the nasal mucosa and entering the bloodstream. The active agent will of course be non-toxic *

De onderhavige uitvinding is bij zonder geschikt om met aktieve middelen die in aanzienlijke mate de ciliaire beweging bij de hiervoor beschreven in vitro proef onderdrukken, bijvoorbeeld 20 minuten na het toedienen van de 30 dosis van het aktieve middel een 50 % of grotere verminde ring van de ciliaire slag vertonen, te worden toegepast.The present invention is particularly suitable for use with active agents which substantially suppress the ciliary movement in the above described in vitro test, for example 20 minutes after the administration of the dose of the active agent a 50% or greater reduction of the ciliary stroke to be used.

Zoals hiervoor vermeld, is het farmacologisch aktieve middel bij voorkeur een cyclisch ergotpeptidealkaloideprodukt, met formule I beschreven in het Britse octrooischrift 1.592.563, 35 in het bijzonder dihydroergot amine.As mentioned above, the pharmacologically active agent is preferably a cyclic ergot peptide alkaloid product of formula I described in British Patent 1,592,563, especially dihydroergot amine.

83003258300325

€ V€ V

~ 6~ 6

Het aktieve middel kan zowel in vrije hasevorm als in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm, bijvoorbeeld het meüylaat, worden toegediend. Dergelijke zouten hebben in het algemeen een overeenkomstige mate van 5 werking als het aktieve middel. Zo kan bijvoorbeeld di hydroergotamine in de vorm van het mesylaat worden toegediend.The active agent can be administered both in free hash form and in a pharmaceutically acceptable acid addition salt form, for example the methylate. Such salts generally have a corresponding degree of activity as the active agent. For example, di hydroergotamine can be administered in the form of the mesylate.

De speciale therapeutische werking van het farmacologisch aktieve middel in niet kritisch. Gezien de snelle 10 toeneming van de concentratie van het aktieve middel in het bloed na toediening via de neus, zijn de farmaceutische neusprèparaten volgens de uitvinding in het bijzonder geschikt voor toediening van aktieve middelen voor het behandelen van aandoeningen die snélle verlichting vereisen, 15 bijvoorbeeld in het bijzonder orthostatische hypotensie en vooral migraine.The special therapeutic effect of the pharmacologically active agent is not critical. In view of the rapid increase in the concentration of the active agent in the blood after administration through the nose, the pharmaceutical nasal preparations according to the invention are particularly suitable for the administration of active agents for the treatment of conditions requiring rapid relief, for example in especially orthostatic hypotension and especially migraine.

De dosering van het toe te dienen farmacologisch aktieve middel zal natuurlijk van verbinding tot verbinding variëren. In het algemeen is een bevredigende dosering heiaj 20 een dosering die dezelfde mate van biobeschikbaar-^jf thera peutisch effekt als die welke door het injekteren van een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van het aktieve middel kan worden verkregen. Ter verkrijging van hetzelfde effekt vereisen toedieningen via de neus vaak kleinere do-25 seringen dat via de orale weg; zo kan bijvoorbeeld een doéering via de neus ongeveer 0,5 tot ongeveer 0,01 maal die van een.orale dosis zijn. Zo geeft bijvoorbeeld 1 mg dihydroergotamine dat via de neus is toegediend ongeveer hetzelfde kwantitatieve effekt (zoals blijkt uit de bio-30 beschikbaarheidsonderzoeken of vaatvemauwing van de hand- aderen) als 10 mg dihydroergotamine die oraal zijn toegediend. Voor dihydroergotamine is de aanbevolen hoeveelheid die via de neus wordt toegediend van de orde van ongeveer 0,25-5 mg.The dosage of the pharmacologically active agent to be administered will, of course, vary from compound to compound. Generally, a satisfactory dosage is generally a dosage that has the same amount of bioavailable therapeutic effect as that which can be obtained by injecting a therapeutically effective amount of the active agent. In order to achieve the same effect, nasal administrations often require smaller doses than the oral route; for example, a nasal dose can be about 0.5 to about 0.01 times that of an oral dose. For example, 1 mg of dihydroergotamine administered through the nose gives approximately the same quantitative effect (as evidenced by the bioavailability studies or vasoconstriction of the hand veins) as 10 mg of dihydroergotamine administered orally. For dihydroergotamine, the recommended amount administered through the nose is on the order of about 0.25-5 mg.

35 Natuurlijk zal de dosis van het aktieve middel niet 8300325 * 7 i Λ zo hoog zijn of de dosering zo vaak herhaald worden dat t neveneffekten kunnen optreden.Of course, the dose of the active agent will not be 8300325 * 7 i Λ so high or the dose will be repeated so often that side effects may occur.

De keuze van het xanthine is niet kritisch. Elk xanthine kan worden toegepast, bijvoorbeeld een met formule 5 I, waarin R^, R£ en een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen voorstellen. Dergelijke xanthinen zijn in het algemeen bekend. Onder de voorbeelden van geschikte xanthinen vallen theophylline en het aanbevolen xanthine is caffeine.The choice of xanthine is not critical. Any xanthine can be used, for example one of the formula III, in which R 1, R 1 and represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Such xanthines are generally known. Examples of suitable xanthines include theophylline, and the recommended xanthine is caffeine.

10 De nauwkeurige hoeveelheid xanthine, of het andere middel dat in staat is de ciliaire funktie te vergroten, die zal worden toegediend, zal onder andere afhangen van de mate waarin het farmacologisch aktieve middel en elk ander bestanddeel dat in het farmaceutische neuspreparaat - 15 aanwezig is de ciliaire funktie onderdrukken. De verhouding van aktief middel tot xanthine of ander middel dat de ciliaire funktie verhoogt kan tussen ruime grenzen variëren en door routinebepalingen worden vastgesteld. Een geschikte dosis ligt tussen ongeveer 0,1:1 en ongeveer 10:1.The exact amount of xanthine, or the other agent capable of enhancing the ciliary function, which will be administered will depend, inter alia, on the extent to which the pharmacologically active agent and any other ingredient present in the pharmaceutical nasal preparation - 15 suppress the ciliary function. The ratio of active agent to xanthine or other agent that enhances the ciliary function can vary within wide limits and be determined by routine determinations. A suitable dose is between about 0.1: 1 and about 10: 1.

20 Het verdient aanbeveling de minimale hoeveelheid xanthine of ander middel dat in staat is de ciliaire funktie te vergroten toe te passen, teneinde deze ciliaire funktie binnen 20 minuten na toediening bij de hiervoor beschreven in vitro ciliaire funktieproef op een waarde binnen 50-100 % van de 25 basiswaarde (van onbehandelde cilia) te brengen. Bevredi gende resultaten werden verkregen met ongeveer 1- mg tot ongeveer 5 mg xanthine per dosis.It is recommended that the minimum amount of xanthine or other agent capable of enhancing the ciliary function be used to achieve this ciliary function within 20 minutes of administration in the above described in vitro ciliary function test at a value within 50-100% of bring the 25 basic value (of untreated cilia). Satisfactory results were obtained with about 1 mg to about 5 mg xanthine per dose.

Het neuspreparaat kan bijvoorbeeld ongeveer 0,2 tot ongeveer 2 gew.%, vooral tussen 0,5 en 2 gew.%, xanthine 30 bevatten, bijvoorbeeld in een vloeistof van bijvoorbeeld 4 g dihydroergotamine per liter.The nasal preparation may contain, for example, about 0.2 to about 2% by weight, especially between 0.5 and 2% by weight, of xanthine 30, for example in a liquid of, for example, 4 g of dihydroergotamine per liter.

Het verdient aanbeveling een neussproeipreparaat toe te dienen dat isotonisch of in lichte mate hyperto-nisch, ten opzichte van het ciliaire slijm , is. Geschikt 35 zal de osmotische druk van de vloeistof die het sproeipre- 8300325 <· 8 > paraat geeft tussen ongeveer 20Qt-60Q mOsm, in het bijzonder 280-360 mOsm,. per liter liggen. De gewenste'osmotische druk kan door toevoegen van elk geschikt, niet-toxisch isotoniserend middel worden verkregen. Hiervoor kan bij-5 voorbeeld.natriumchloride worden gebruikt. Rij voorkeur wordt een niet-toxische suiker toegepast, in het bijzonder glucose. De nauwkeurige hoeveelheid van het isotoniserende middel dat aanwezig zal zijn zal· onder andere afhangen van het osmotische vermogen van het speciale isotoniserende IQ middel en de osmotische druk van de andere bestanddelen in het farmaceutische neuspreparaat. De gewichtsverhouding van xanthine of ander middel dat in staat is de ciliaire funktie te vergroten tot isotoniserend middel kan bijvoorbeeld tussen ongeveer 1:0,05 tot ongeveer 1:10 liggen. · 15 Voor een suiker past men bijvoorbeeld ongeveer .5 - 50. mg per dosis toe. De gewichtsverhouding van middel dat de ciliaire funktie vergroot tot suiker ligt bijvoorbeeld tussen ongeveer 1:1 en ongeveer 1:10. Dit kan overeenkomen met ongeveer 1 tot ongeveer 10 %, bijvoorbeeld 2,5-5 %, 20 voor vloeibare preparaten. Voor natriumchloride is een ge schikte gewichtsverhouding van middel dat de ciliaire funktie vergroot tot natriumchloride bijvoorbeeld ongeveer 1:0,5 tot ongeveer 1:1. Voor vloeibare preparaten zal een geschikte concentratie tussen ongeveer 0,7 tot ongeveer 1,2 % 25 liggen.It is recommended to administer a nasal spray preparation that is isotonic or slightly hypertonic with respect to the ciliary mucus. Conveniently, the osmotic pressure of the liquid giving the spray preparation will be between about 20Qt-60Q mOsm, especially 280-360 mOsm. per liter. The desired osmotic pressure can be obtained by adding any suitable non-toxic isotonizing agent. For example, sodium chloride can be used for this. Preferably, a non-toxic sugar is used, in particular glucose. The exact amount of the isotonizing agent that will be present will depend, inter alia, on the osmotic potential of the special isotonizing IQ agent and the osmotic pressure of the other ingredients in the pharmaceutical nasal preparation. For example, the weight ratio of xanthine or other agent capable of increasing the ciliary function to isotonizing agent may range from about 1: 0.05 to about 1:10. For example, for a sugar, about .5 - 50. mg per dose is used. For example, the weight ratio of agent that increases the ciliary function to sugar is between about 1: 1 and about 1:10. This can correspond to about 1 to about 10%, for example 2.5-5%, 20 for liquid preparations. For example, for sodium chloride, a suitable weight ratio of agent that increases the ciliary function to sodium chloride is about 1: 0.5 to about 1: 1. For liquid preparations, a suitable concentration will be between about 0.7 to about 1.2%.

Het farmaceutische neuspreparaat volgens de uitvinding kan een vloeistof zijn. Hiervoor kan men een oplosmiddel, zoals water, gebruiken. Een medeoplosmiddel, zoals propyleenglycol, kan eveneens aanwezig zijn, bij voorkeur 30 in een concentratie lager dan 10 %, bijvoorbeeld tussen 0,1 en 10 %. Het preparaat is bij voorkeur een waterige oplossing. Het kan echter eveneens een suspensie of een olie-in-water emulsie zijn.The pharmaceutical nasal preparation according to the invention can be a liquid. A solvent such as water can be used for this. A co-solvent, such as propylene glycol, can also be present, preferably at a concentration of less than 10%, for example between 0.1 and 10%. Preferably, the preparation is an aqueous solution. However, it can also be a suspension or an oil-in-water emulsion.

Desgewenst kan het farmaceutische neuspreparaat 35 ' volgens de uitvinding een poeder zijn. Bij voorkeur zal het 8300325 - 9 poeder bij contact met het slijmvlies snel oplossen. Het poeder is geschikt amorf en eventueel erin aanwezige kristallen zullen een uiterst kleine afmeting hebben.If desired, the pharmaceutical nasal preparation 35 'according to the invention can be a powder. Preferably, the 8300325-9 powder will dissolve quickly on contact with the mucous membrane. The powder is suitably amorphous and any crystals contained therein will be extremely small in size.

Desgewenst kunnen eveneens andere farmaceutische 5 excipienten voor toepassing via de neus aanwezig zijn. De nauwkeurige keuze van andere aanwezige excipienten. zal van een aantal faktoren afhangen, waaronder de stabiliteit en tolerantie van de verkregen farmaceutische preparaten. De invloed van een aantal excipienten is in de literatuur beschreven, bijvoorbeeld 10 in H.J.M. van de Donk en med. First European Congress of Biopharmacy and P jarmacokinetics 1-3 april 1981, uitgevers J.M.If desired, other pharmaceutical excipients for nasal use may also be present. The precise choice of other excipients present. will depend on a number of factors, including the stability and tolerance of the resulting pharmaceutical preparations. The influence of a number of excipients has been described in the literature, for example 10 in H.J.M. van de Donk and med. First European Congress of Biopharmacy and Parmacokinetics April 1-3, 1981, J.M.

Aiaehe en J. Hirtz, Clermont.Ferrant, biz. 406-413. Zo kunnen bijvoorbeeld een antioxydant of conserveermiddel, zoals natrium-metabisulfaat of methylparahydroxybenzoaat of bij voorkeur 15 benzalkoniumchloride, cetylpyrridiniumchloride of fenododecy- — niumbromide, natriumbenzoaat, natriumpropionaat of natrium-sorbaat, of een beschermend gas, zoals kooldioxyde of stikstof aanwezig zijn.Aiaehe and J. Hirtz, Clermont.Ferrant, biz. 406-413. For example, an antioxidant or preservative such as sodium metabisulfate or methyl parahydroxybenzoate or preferably benzalkonium chloride, cetylpyrridinium chloride or phenododecyne bromide, sodium benzoate, sodium propionate or sodium sorbate, or a protective gas such as carbon dioxide or nitrogen.

De gevichts verhouding van anti-oxydant af conserveernirldel tot 20 middel dat de ciliaire funktie vergroot wordt bij voorkeur erg laag gehouden, bij voorkeur van 0,2:1 tot ongeveer 0,02:1.Preferably, the concentration ratio of anti-oxidant to preservative agent to agent that enhances the ciliary function is kept very low, preferably from 0.2: 1 to about 0.02: 1.

De concentratie.van het anti-oxydant of conserveermiddel in een vloeistof kan bijvoorbeeld tussen 0,001 en 0,2 % liggen.For example, the concentration of the antioxidant or preservative in a liquid can be between 0.001 and 0.2%.

Desgewenst kan een oppervlakteaktief middel 25 aanwezig zijn, zoals sorbitanmono-oleaat. Natuurlijk worden de hoeveelheden van de farmaceutische excipienten geschikt zo laag mogelijk gehouden, bijvoorbeeld in vloeibare vorm lager dan ongeveer 5 % van de hoeveelheid xanthine of ander middel dat in staat is de ciliaire funktie van het preparaat 30 te vergroten.If desired, a surfactant 25 may be present, such as sorbitan monooleate. Of course, the amounts of the pharmaceutical excipients are suitably kept as low as possible, for example in liquid form, less than about 5% of the amount of xanthine or other agent capable of enhancing the ciliary function of the composition.

Indien het farmaceutische neuspreparaat vast is kan een inerte drager worden toegepast, die bijvoorbeeld ongeveer 97,5 tot 85 % van het preparaat kan uitmaken. Het is ook mogelijk dat geen inerte drager noodzakelijk is.If the pharmaceutical nasal formulation is solid, an inert carrier may be used, which may comprise, for example, about 97.5 to 85% of the formulation. It is also possible that an inert carrier is not necessary.

35 De uiteindelijke pH van het neuspreparaat volgens de uitvinding ligt bij voorkeur tussen ongeveer 3,8 tot onge- 8300325 -* 10 - veer 3,5tot ongeveer 9, geschikt tussen 3,5' en 4,5 in het gevel van dihydroergotamine.The final pH of the nasal preparation according to the invention is preferably between about 3.8 to about 8300325 - 10 - about 3.5 to about 9, suitably between 3.5 'and 4.5 in the dihydroergotamine facade.

De gewenste pR kan met Behulp van een buffersysteem, \ bijvoorbeeld een mengsel van azijnzuur en natriumacetaat, ^ θ θ© Θ pn PBS buffer/ CO^/HCO^ of HPO^ /H^PO^ ^worden verkregen.The desired pR can be obtained using a buffer system, for example, a mixture of acetic acid and sodium acetate, PBS buffer / CO ^ / HCO ^ or HPO ^ / H ^ PO ^ ^.

De farmaceutische neuspreparaten volgens de uitvinding kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid 10 of vervaardigd, bijvoorbeeld door mengen van de bestanddelen, bijvoorbeeld ter vorming van een oplossing in water, desgewenst gevolgd door filtreren van de oplossing en/of steriliseren onder gebruikelijke omstandigheden, bijvoorbeeld door verhitting. Wenst men een poedervormig 15 farmaceutisch preparaat, dan wordt bij voorkeur een lyofili-saat door blootstellen van een afgekoelde oplossing van het farmaceutische neuspreparaat aan een verminderde druk bereid.The pharmaceutical nasal preparations according to the invention can be prepared or prepared in a usual manner, for instance by mixing the components, for example to form an aqueous solution, if desired followed by filtering the solution and / or sterilizing under usual conditions, for example by heating. If a powdered pharmaceutical preparation is desired, a lyophilizate is preferably prepared by exposing a cooled solution of the pharmaceutical nasal preparation to a reduced pressure.

De farmaceutische neuspreparaten volgens de uit- < 20 vinding wordenvoor toepassing geschikt op een gebruikelijke wijze in een sproeitoedieningsinrichting, geconstrueerd voor het verschaffen van een sproeiregen van het preparaat, verpakt. Desgewenst kan druk van een samengeperst gas, bijvoorbeeld lucht, stikstof of een koolwaterstof, zoals 25 een freon of ultrasoon middel worden toegepast ter verkrij ging van de sproeiregen. De toe te passen inrichting kan zodanig zijn-, geconstrueerd dat ze een eenheidsdoserings-vorm, bijvoorbeeld een ampul, capsule of een overeenkomstige vorm die een voldoende hoeveelheid van het farma-30 ceutische neuspreparaat volgens de uitvinding voor een enkelvoudige dosis bevat, ontvangt.. Het is ook mogelijk dat de ampul een voldoende volume, bijvoorbeeldO^-10 ml, heeft om een aantal doses van het farmaceutische neuspreparaat te verschaffen. Talrijke geschikte inrichtingen 35 voor het toedienen van een neussproeiregen zijn bekend, bij- 8300325 * z — π voorbeeld '’Microcompack" van Aerosol Services AG, CH-4313 Moehlin, Zwitserland, of inrichtingen uit Valois S.A., BG G-26IIQ Le Neuhourg, Frankrijk, welke beide vloeibare versproeiingen geven. Voor het opnemen in de neusversproei-5 ingsinrichting kan de ampul worden gebroken. Indien het farmaceutische neuspreparaat volgens de uitvinding vloeibaar is, kan het in een dosis af gegeven voltime van het preparaat tussen ruime grenzen variëren. Een geschikt voltime ligt tussen 0,1 en 0,2 ml. De deeltjesgrootte van de versproei-]0 ing is bij voorkeur groter dan 800 micron en ligt bijvoor beeld tussen 800 en 1000 micron.The pharmaceutical nasal compositions of the invention are suitably packaged for use in a conventional manner in a spray dispenser constructed to provide a spraying rain of the composition. If desired, pressure from a compressed gas, for example air, nitrogen or a hydrocarbon, such as a freon or ultrasonic agent, can be used to obtain the spray rain. The device to be used may be designed to receive a unit dosage form, for example, an ampoule, capsule, or a similar form containing a sufficient amount of the single dose pharmaceutical nasal preparation of the invention. It is also possible that the ampoule has a sufficient volume, for example, O-10 ml, to provide a number of doses of the pharmaceutical nasal preparation. Numerous suitable devices for administering a nasal spray rain are known, for example, 8300325 * z - π example "Microcompack" from Aerosol Services AG, CH-4313 Moehlin, Switzerland, or devices from Valois SA, BG G-26IIQ Le Neuhourg, France, both of which give liquid sprays. For inclusion in the nasal sprayer, the ampoule can be broken. If the pharmaceutical nasal preparation according to the invention is liquid, the dose of the preparation delivered in a dose can vary within wide limits. suitable voltage is between 0.1 and 0.2 ml The particle size of the spray is preferably greater than 800 microns and, for example, between 800 and 1000 microns.

Indien het farmaceutische neuspreparaat volgens de uitvinding vast is, kunnen het volume en de deeltjesgrootte van het in een enkele dosis toe te dienen preparaat _ 15 eveneens tussen ruime grenzen variëren. Bij voorkeur ligt 3 het volume m het gebied van ongeveer 0,1 cm en ligt de deeltjesgrootte tussen ongeveer 800 en ongeveer 1000 micron.If the pharmaceutical nasal preparation according to the invention is solid, the volume and particle size of the preparation to be administered in a single dose can also vary within wide limits. Preferably, the volume m is in the range of about 0.1 cm and the particle size is between about 800 and about 1000 microns.

Voor het aanbevolen aktieve middel dihydroergot-amine ligt de verhouding van xanthine of ander middel dat 20 in staat is de ciliaire funktie te vergroten tot aktief middel geschikt tussen ongeveer 1:0,1 tot ongeveer 1:1. Bij voorkeur is het farmaceutische preparaat een oplossing die ongeveer 0,2 tot ongeveer 2 gew.%, bijvoorbeeld 0,5-2 gew.%, xanthine of ander middel dat in staat is de ciliaire funktie 25 te vergroten bevat. Geschikt is glucose aanwezig.For the recommended active agent dihydroergot-amine, the ratio of xanthine or other agent capable of increasing the ciliary function to active agent is suitably between about 1: 0.1 to about 1: 1. Preferably, the pharmaceutical composition is a solution containing about 0.2 to about 2% by weight, for example, 0.5-2% by weight, xanthine or other agent capable of enhancing the ciliary function. Glucose is suitably present.

Een bijzonder aanbevolen farmaceutisch neuspreparaat volgens de uitvinding bevat een waterige oplossing van 0,4 % dihydroergotaminemesylaat, 5 % glucose en 1 % caffeine.A particularly recommended pharmaceutical nasal preparation according to the invention contains an aqueous solution of 0.4% dihydroergotamine mesylate, 5% glucose and 1% caffeine.

Dit preparaat wordt hierna verder aangeduid als preparaat A.This preparation is hereinafter further referred to as preparation A.

30 Het slijm-ciliaire effekt van caffeine in de farmaceutische neuspreparaten volgens de uitvinding kan op een gebruikelijke wijze volgens standaard in vitro en in vivo proeven worden bepaald. Een bijzonder geschikte in vitro proef is hiervoor reeds beschreven. Een andere proef kan volgens R. Guillerm, 35 II Farmaco, J_, 1-18 (1972) worden uitgevoerd. Een gedeèlte 8300325 t — 12 — van een schaap- of rattrachea die cilia en slijm bevat wordt op een thermostatisch geregelde plaat, van 35° C gestrekt.The mucous-ciliary effect of caffeine in the pharmaceutical nasal preparations according to the invention can be determined in a usual manner by standard in vitro and in vivo tests. A particularly suitable in vitro test has already been described above. Another test can be performed according to R. Guillerm, 35 II Farmaco, J, 1-18 (1972). A section 8300325 t - 12 - of a sheep or rat trachea containing cilia and mucus is stretched on a thermostatically controlled plate, at 35 ° C.

Het farmaceutische neuspreparaat wordt, via een ultrasone aerosol met een afgifte van 1 ml oplossing per 1 lucht 5 per minuut gedurende 5 minuten op de trachea gesproeid.The pharmaceutical nasal preparation is sprayed onto the trachea through an ultrasonic aerosol with a release of 1 ml solution per 1 air per minute for 5 minutes.

De middellijn van het sproeistuk ligt tussen 2 en 4 micron.The diameter of the nozzle is between 2 and 4 microns.

De ciliaire slagfrequentie wordt door foto-oseillografische methoden, volgens R. Guilllerm en med., Physiol. 57_, 725, (1965), gemeten. Volgens deze proef heeft 10 het preparaat A volgens de uitvinding een zeer gering effekt op de ciliaire funktie.The ciliary beat frequency is determined by photo-oseillographic methods, according to R. Guilllerm and Med., Physiol. 57, 725, (1965). According to this test, the preparation A according to the invention has a very small effect on the ciliary function.

Een voorbeeld van de resultaten volgens bovengenoemde chevance methode is: tijd verstreken na de toediening 15 samenstelling 0 min 5 min 10 min 20 min 30 min 60 min 90 min ciliaire slagfrequentie (perioden per minuut) 5 % glucose 420 480 no no no 420 no 1 % caffeine 340 380 no 500 no no 520 20 1 % caffeine + glucose 320 240 300 420 420 no no preparaat A 360 no 380 300 no no no 25 no = niet onderzocht.An example of the results according to the above chevance method is: time elapsed after administration 15 composition 0 min 5 min 10 min 20 min 30 min 60 min 90 min ciliary stroke frequency (periods per minute) 5% glucose 420 480 no no no 420 no 1 % caffeine 340 380 no 500 no no 520 20 1% caffeine + glucose 320 240 300 420 420 no no preparation A 360 no 380 300 no no no 25 no = not tested.

Volgens een andere in vitro proef wordt de bewe-gingssnelheid over een gedeelte van het slijmvlies van een trachea van een schaap bestudeerd volgens S.P. Battista in 30 Screening methods in Pharmacology, uitgevers R.A. Turner en P. Hebbom, Vol. 2, Academic Press, New York, 1971, 167-202.In another in vitro test, the rate of movement across a portion of the mucous membrane of a sheep's trachea is studied according to S.P. Battista in 30 Screening methods in Pharmacology, publishers R.A. Turner and P. Hebbom, Vol. 2, Academic Press, New York, 1971, 167-202.

De trachea wordt in een kamer waarvan de temperatuur wordt geregeld in gestrekte toestand gehouden. De bewegingssnelheid van een deeltje over het slijmvlies wordt bestudeerd 35 en eveneens over een gebied van de trachea waarop ongeveer 8300325 “ 13 — ,w 0,1-0,2 ml van. het farmaceutische neus preparaat was gesproeid.The trachea is kept stretched in a room whose temperature is controlled. The speed of movement of a particle across the mucosa is studied and also over an area of the trachea on which approximately 8300325 - 13 w 0.1-0.2 ml of. the pharmaceutical nasal preparation had been sprayed.

Een voorbeeld van de resultaten verkregen met preparaat A volgens de uitvinding is: 5An example of the results obtained with preparation A according to the invention is: 5

Tijd Proef 1 Proef 2 (minuten) 10 0 Besproeiing van 130 microliter van preparaat A in een gebied met een breedte van 1 cm en ongeveer 12 minuten na de start van waaruit het deeltje vertrok overgetrokken.Time Test 1 Test 2 (minutes) 10 0 Spray of 130 microliters of preparation A in an area 1 cm wide and traced about 12 minutes after the start from which the particle left.

15 afgelegde snelheid afgelegde snelheid afstand (mm/min) afstand (mm/min) (mm) (mm) 5 38 7,6 50 10 20 7 52 7 70 10 70 9 90 10 122) 83 4,3 110 6,7 153) 110 9 140 10 25 I) nadering van het besproeide gebied 2) overtrekken van het besproeide gebied 3) verwijdering van het besproeide gebied.15 speed traveled speed traveled distance (mm / min) distance (mm / min) (mm) (mm) 5 38 7.6 50 10 20 7 52 7 70 10 70 9 90 10 122) 83 4.3 110 6.7 153) 110 9 140 10 25 I) approaching the sprayed area 2) tracing the sprayed area 3) removing the sprayed area.

Zoals hieruit blijkt treedt er slechts een geringe 30 vermindering van de snelheid van het deeltje op indien dit over de zone trekt die met preparaat A is behandeld.As can be seen from this, there is only a slight reduction in the velocity of the particle as it passes over the zone treated with formulation A.

De slijm-ciliaire eigenschappen van de farmaceutische neuspreparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens met in vivo proeven worden bestudeerd.The mucous ciliary properties of the pharmaceutical nasal preparations of the invention can also be studied in in vivo tests.

35 Een klinische proef werd uitgevoerd voor het meten 8300325 — 14 — * van de neusdrainage volgens de methode, van. I, Andersen en med., Am. Rev. Respir. Pis. 110» 301-305 (1974). Volgens een proef werd een korrel saccharine (middellijn 0,4-0,6 mm) op het neus slijmvlies van gezonde vrijwilligers, in 5 het gebied van de middelste concha tegenover de bovenste nasolactrinale ductus waar de neusgaten het meest permeabel zijn, geplaatst. De tijd die verloopt voordat een vrijwilliger een zoete ervaring opdoet wordt geregistreerd als de mdcociliaire transporttijd.A clinical trial was conducted to measure nasal drainage according to the method, 8300325 - 14 - *. I, Andersen and med., Am. Rev. Respir. Piss. 110, 301-305 (1974). In one test, a grain of saccharin (diameter 0.4-0.6 mm) was placed on the nasal mucosa of healthy volunteers, in the area of the middle concha opposite the upper nasolactrinal duct where the nostrils are most permeable. The time that elapses before a volunteer has a sweet experience is recorded as the mocociliary transport time.

10 Ongeveer 0,13 ml van een farmaceutisch neuspreparaat wordt in de neus gesproeid. De saccharinekorrel wordt 3 minuten later in de neus geplaatst. 7 Minuten later wordt aan de vrijwilligers elke 30 seconden gevraagd of een zoete gewaarwording optrad. De gemiddelde resultaten.ver- 15 kregen bij 12 vrijwilligers waren: doorgangstijd (minuten) 4) 20 placebo ' 15,2 + 4,7 preparaat A 13,9 + 2,6 4) NaCl 9°/oo waterige oplossing 25 5) tijd tussen het sproeien en het waarnemen van zoetheid.About 0.13 ml of a pharmaceutical nasal preparation is sprayed into the nose. The saccharin granule is placed in the nose 3 minutes later. Seven minutes later, the volunteers are asked every 30 seconds if a sweet sensation occurred. The mean results obtained in 12 volunteers were: transit time (minutes) 4) 20 placebo '15.2 + 4.7 preparation A 13.9 + 2.6 4) NaCl 9 ° / o aqueous solution 25 5) time between spraying and perceiving sweetness.

Preparaat A verkortte slechts in geringe mate en niet aanzienlijk de doorgangstijd. Het preparaat werd in het algemeen goed verdragen. Een gering, tijdelijk prikke- 30 lend gevoel in het neusslijmvlies werd door ëën vrijwilliger van de 12 placebo’s en twee vrijwilligers van de 12 behandeld met preparaat A waargenomen.Preparation A only slightly and not significantly shortened transit time. The preparation was generally well tolerated. A slight, temporary stinging sensation in the nasal mucosa was observed by one volunteer of the 12 placebos and two volunteers of the 12 treated with formulation A.

Bij een andere inleidende proef, werd de referentie-oplossing gebruikt.In another preliminary test, the reference solution was used.

35 he verkregen resultaten waren: 8300325 15 -The results obtained were: 8300 325 15 -

«P* AP * A

doorgangstijd (minuten) placebo^ 15,44 3,86 5 referentie 22,50 10,12 voor de betekenissen van 4) en 5) zie hierboven.transit time (minutes) placebo ^ 15.44 3.86 5 reference 22.50 10.12 for the meanings of 4) and 5) see above.

Er werd een ongewenste verlenging van 40-45 % van 10 de doorgangstijd waargenomen. Van de 10 proefpersonen onder vonden 4 irritatie. Van de 10 proefpersonen ondervonden 3 vasomotorische aandoeningen (rhinorrhea en obstructie).An unwanted 40-45% elongation of the transit time was observed. Of the 10 subjects below, 4 found irritation. Of the 10 subjects, 3 experienced vasomotor disorders (rhinorrhea and obstruction).

Bovendien bleek, dat zelfs indien het neusslijmvlies met een farmaceutisch neuspreparaat volgens de uitvinding 15 in voldoende hoeveelheden om een therapeutisch effekt te geven werd geprikkeld, de geabsorbeerde hoeveelheid xanthine laag kan zijn. Zo werd bijvoorbeeld bij een dubbelblinde klinische proef een neusbesproeiing van preparaat A aan 10 gezonde vrijwilligers toegediend. Het equivalent van 20 2,6 mg caffeine werd toegediend. De hoeveelheid caffeine die in het bloed werd aangetoond was volgens een voorlopige proef: oppervlak onder de kromme (nanogram/ml/uur) 22,29 3,94 25 Cmax (nanogram/ml) 2,34 + 0,52In addition, it has been found that even if the nasal mucosa was stimulated with a pharmaceutical nasal preparation according to the invention in sufficient amounts to give a therapeutic effect, the amount of xanthine absorbed may be low. For example, in a double-blind clinical trial, a nasal spray of formulation A was administered to 10 healthy volunteers. The equivalent of 2.6 mg of caffeine was administered. The amount of caffeine detected in the blood was according to a preliminary test: area under the curve (nanogram / ml / hour) 22.29 3.94 25 Cmax (nanogram / ml) 2.34 + 0.52

De hoeveelheid caffeine die in het lichaam werd aangetoond was dus 10 tot 20 malen kleiner dan die wélke bij het drinken van een kop koffie werd verwacht (die bij-30 voorbeeld 50-100 mg caffeine bevat).Thus, the amount of caffeine detected in the body was 10 to 20 times less than that expected when drinking a cup of coffee (containing, for example, 50-100 mg of caffeine).

De doeltreffendheid, van de preparaten volgens de uitvinding kan volgens gebruikelijke klinische therapeutische proeven worden vastgesteld. Zo is bijvoorbeeld met preparaat A een klinisch onderzoek bij patiënten die 35 aan migraine lijden verricht.The effectiveness of the compositions of the invention can be determined by conventional clinical therapeutic trials. For example, with preparation A, a clinical study has been conducted in patients suffering from migraine.

8300325 - - 16 ........8300325 - - 16 ........

Het onderzoek werd met preparaat A en.een placebo op 9 patiënten volgens een dubbelblind, kruiselings onderzoek verricht. Elke patient werd 1 maand met hetzij preparaat A, hetzij een placebo behandeld.The study was conducted with preparation A and placebo on 9 patients in a double-blind, crossover study. Each patient was treated with either formulation A or placebo for 1 month.

5 Hen gebruikte sproeiinrichtingen, die waren ont worpen om een afgemeten dosis van 0,5 mg dihydroergotamine in de vorm van preparaat A of een gelijk volume van de placebo-oplossing toe te dienen. Bij het begin van de migraineaanval werd aan elke proefpersoon een afgemeten 10 dosis in elk neusgat toegediend. Elke 30 minuten werd een verdere dosis toegediend indien de aanval aanhield, tot een maximum van 4 doses binnen 24 uren.They used sprayers designed to administer a measured dose of 0.5 mg dihydroergotamine in the form of formulation A or an equal volume of the placebo solution. At the onset of the migraine attack, a measured dose was administered in each nostril to each subject. A further dose was administered every 30 minutes if the attack continued, up to a maximum of 4 doses within 24 hours.

Zeven proefpersonen van de negen die met preparaat A waren behandeld ondervonden een gunstig effekt bij 15 de migraineaanval. Bij de placebo ondervond slechts ëén patient een enigszins gunstig effekt. Verdere gegevens die bij deze proef werden verkregen waren:Seven subjects out of nine treated with formulation A experienced a beneficial effect in the migraine attack. With the placebo, only one patient experienced a somewhat favorable effect. Further data obtained in this test were:

Behandeling 20 Preparaat A Placebo totaal aantal migraine- aanvallen 41 26 resultaten verlichting van de aanval 22 0 25 vermindering van de intensiteit van de aanval 5 6 geen effekt 14 20Treatment 20 Preparation A Placebo total number of migraine attacks 41 26 results relief of the attack 22 0 25 reduction of the intensity of the attack 5 6 no effect 14 20

Deze resultaten laten een statistisch signifikant 30 gunstig effekt van preparaat A op de migraineaanval zien.These results show a statistically significant beneficial effect of formulation A on the migraine attack.

Bij globale beoordeling was de tolerantie van preparaat A bij 8 proefpersonen uitstekend en bij 1 patient aanvaardbaar.At global assessment, tolerance of formulation A was excellent in 8 subjects and acceptable in 1 patient.

Zoals hiervoor vermeld, zijn de farmaceutische 35 neuspreparaten volgens de uitvinding stabiel. Deze stabili- 8300325 « — 12 — text kan volgens standaard stress stabiliteitsproeven, waarbij de concentratie van het aktieve middel wordt bepaald, worden gemeten. Een voorbeeld van de resultaten verkregen met preparaat A en de referentieoplossing wordt hierna 5 gegeven;As mentioned above, the pharmaceutical nasal preparations according to the invention are stable. This stability can be measured by standard stress stability tests, in which the concentration of the active agent is determined. An example of the results obtained with preparation A and the reference solution is given below;

referentieoplossing preparaat A temperatuur 35°C 44°G 50°C 35° C 44° C 50° Creference solution preparation A temperature 35 ° C 44 ° G 50 ° C 35 ° C 44 ° C 50 ° C

weken concentratie % concentratie % 10 0 104 104 104 103 103 103 3 99 96 92 102 94 93 6 97,6 90,5 83,5 103 92 88 9 93 86 76 101 89 85 15weeks concentration% concentration% 10 0 104 104 104 103 103 103 3 99 96 92 102 94 93 6 97.6 90.5 83.5 103 92 88 9 93 86 76 101 89 85 15

Zoals uit deze resultaten blijkt, is preparaat A over bet geheel signifikant veel stabieler dan de referentieoplossing. Volgens andere proeven heeft een lyofilisaat ' zelfs bij 50° C een uitstekende stabiliteit. 20 Volgens een andere stabiliteitsproef werd een zuigerneusversproeier bevestigd aan een fles gevuld met 10 ml preparaat A of de referentieoplossing toegepast voor het verkrijgen van een neusversproeiing van 0,13 ml, 11, 21, 31, 61 en 91 dagen na het vullen. Na een versproeiing werd 25 lucht in de kolf gezogen teneinde de versproeide oplossing te vervangen, waardoor de lucht ontleding kan veroorzaken.As can be seen from these results, formulation A over the whole is significantly more stable than the reference solution. According to other tests, a lyophilisate has excellent stability even at 50 ° C. According to another stability test, a piston nose sprayer was attached to a bottle filled with 10 ml of preparation A or the reference solution used to obtain a nose spray of 0.13 ml, 11, 21, 31, 61 and 91 days after filling. After a spray, air was drawn into the flask to replace the sprayed solution, which may cause the air to decompose.

Met preparaat A was de concentratie van dihydro-ergotamine na 91 dagen ongeveer 89 % van de oorspronkelijke waarde. Met de referentieoplossing was na 61 dagen de con-30 centratie van het dihydroergotamine 81 % van de oorspronke lijke waarde en na 91 dagen 66 % van de oorspronkelijke waarde. De stabiliteit van preparaat A is dus signifikant beter dan van de referentieoplossing.With preparation A, the concentration of dihydroergotamine after 91 days was approximately 89% of the original value. With the reference solution, after 61 days the concentration of the dihydroergotamine was 81% of the original value and after 91 days 66% of the original value. The stability of preparation A is thus significantly better than that of the reference solution.

Zoals hierin vermeld duiden alle percentages en 35 gewichtsverhoudingen op gewichtsdelen, behalve percentages 63 0 0 3 2 5 — 18 —As noted herein, all percentages and 35 weight ratios indicate parts by weight, except percentages 63 0 0 3 2 5 - 18 -

VV

4.4.

die betrekking hebben op vloeistoffen indien ze het gewicht per volume vloeistof aangeven.which relate to liquids if they indicate the weight per volume of liquid.

55

Voorbeeld 1. Samenstelling bestanddelen per 1 ml per 10 liter 10 dihydroergotamine- mesylaat 0,004 g 40 g caffeine 0,010 g 100 g glucose 0,050 g 500 g water 1 ml 101 15 2. Bereiding van het preparaatExample 1. Composition of ingredients per 1 ml per 10 liters of 10 dihydroergotamine mesylate 0.004 g 40 g caffeine 0.010 g 100 g glucose 0.050 g 500 g water 1 ml 101 15 2. Preparation of the preparation

Men verzadigde 9 liter water met kooldioxyde. In het water loste men eerst 1.00 g caffeine en daarna 40 g dihydroergotamine.mesylaat op. Vervolgens loste men in de 20 geroerde oplossing 500 g glucose op, zonder dat de verza diging met kooldioxyde werd beëindigd. Water werd tot 10 liter toegevoegd. In aanwezigheid van kooldioxyde werd het mengsel door een filter (0,22 micron openingen) gefiltreerd. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 8300325 3. Het vullen van ampullen 29 liters of water were saturated with carbon dioxide. 1.00 g of caffeine and then 40 g of dihydroergotamine mesylate were dissolved in the water. 500 g of glucose were then dissolved in the stirred solution without ending the saturation with carbon dioxide. Water was added up to 10 liters. In the presence of carbon dioxide, the mixture was filtered through a filter (0.22 micron openings). 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 8 300 325 3. Filling of ampoules 2

Onder kooldioxyde werden ampullen met maximaal 1 3 ml oplossing gevuld, afgesloten en daarna in een autoclaaf 4Ampoules were filled with a maximum of 13 ml of solution under carbon dioxide, closed and then placed in an autoclave 4

5 minuten bij 121° C gesteriliseerd. De pH ligt bij 22° CSterilized at 121 ° C for 5 minutes. The pH is at 22 ° C

5 bijvoorbeeld tussen 4,38 en 4,46.For example, between 4.38 and 4.46.

6 7 4. Toepassing 86 7 4. Application 8

De ampullen werden opengebroken en in een gebruike 9 lijke toedieninrichting voor. de neus gebracht. Deze inrich- 10 richting geeft voor elke dosis ongeveer 0,13 ml oplossing 11 bevattende 0,5 mg dihydroergotamine af. Ter voorkoming ' — 19 -- of behandeling van migraine wordt de dosis 2 tot 4 malen daags via de neus toegediend.The ampoules were broken open and pre-disposed in a conventional dispenser. brought the nose. This device delivers about 0.13 ml of solution 11 containing 0.5 mg of dihydroergotamine for each dose. For the prevention or treatment of migraine, the dose is administered through the nose 2 to 4 times a day.

5 83003255 8300325

Claims

A pharmaceutical nasal preparation, characterized in that it is capable of producing a pharmacologically active agent, welt active agent or any other ingredient present, as a side effect, to reduce the ciliary function, and also to be non-toxic. agent capable of enhancing the ciliary function.

A pharmaceutical nasal preparation according to claim 1, characterized in that the active agent is able to decrease the ciliary function.

Preparation according to claim 1 or 2, characterized in that the active agent is systemically active. . . Pharmaceutical nasal preparation, characterized in that this active composition contains dihydroergotamine and a non-toxic agent capable of enhancing the ciliary function.

Preparation according to claim 4, characterized in. that the dihydroergotamine is in the form of the mesylate.

6. Preparation according to claims 1-5, 20, characterized in that the weight ratio of the active agent to the agent that increases the ciliary function is between 0.1: 1 and 1.0: 1.

7. Preparation according to claims 1-6, characterized in that xanthine is used as agent for enhancing the ciliary function.

Preparation according to claim 7, characterized in that the xanthine has formula 1, wherein R 1, R 1 and R 1 represent a hydrogen atom and / or an alkyl group of 1-10 carbon atoms.

Preparation according to claim 8, characterized in that the xanthine is theophylline.

10. A composition according to claim 8, characterized in that 8300325-21 - fv /, * that is xanthine caffeine.

Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises a non-toxic isotonizing agent.

Preparation according to claim 11, characterized in that the weight ratio of the agent capable of increasing the ciliary function to isotonizing agent is between 1: 0.05 and 1:10.

13. A composition according to claim 11 or 12, aenj 10, characterized in that the isotonizing agent / sugar.

Preparation according to claim 13, characterized in that the sugar is glucose.

15. A composition according to claim 14, characterized in that the weight ratio of agent which increases the ciliary function to glucose is between 1: 1 and 1:10.

Pharmaceutical nasal preparation, characterized in that it contains dihydroergotamine, mesylate and caffeine in a weight ratio of 1: 0.1 to 1: 1 and glucose.

17. Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that it is a powder.

Preparation according to claim 17, characterized in that this powder has a particle size of 800-1000 microns.

19. A composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it is present in a unit dosage form.

20. A composition according to claims 1-19, characterized in that it is in a nose sprayer.

21. Preparation according to claims 1-16, characterized in that it is a liquid.

Preparation according to claim 21, characterized in that. this is a solution.

A preparation according to claims 21 or 22, 35, characterized in that the osmotic pressure is 280-360 mOsm per 8300325 <r ~ V ~ V * 22 - liter.

24. A composition according to claims 21-23, characterized in that it is saturated with carbon dioxide gas in the form of a unit dosage form.

25. A composition according to claims 21-24, characterized in that it is in a nasal spray delivery device.

26. A composition according to claim 25, characterized in that the sprayer is designed to deliver a spray with a droplet size of 800-1000 microns in diameter.

27. A sprayable nasal preparation substantially as described in the description and with reference to any of the preceding examples. .

28. A method of administering an active agent by spraying a pharmaceutical nasal preparation, characterized in that the preparation is sprayed onto the nasal mucosa according to 1-27 *

29. A method of systematically administering dihydroergotamine via the nose, characterized in that an agent capable of increasing the ciliary function is also administered via the nose.

30. A method of treating hypotension or migraine, characterized in that dihydroergotamine 25 is administered via the nose with an agent capable of enhancing the ciliary function.

A method according to claim 29 or 30, characterized in that the dihydroergotamine is used in the form of the mesylate.

32. A method according to claim 29, 30 or 31, characterized in that xanthine is used as an agent capable of increasing the ciliary function.

33. Process according to claim 32, characterized in that a xanthine of formula 1 is used, in which R1, 35 and R1 represent a hydrogen atom and / or an alkyl group with 1-10 8300325-23 carbon atoms.

34. Process according to claim 33, characterized in that theophylline is used as xanthine.

35. A method according to claim 33, characterized in that the xanthine is caffeine.

A method according to claim 33, 34 or 35, characterized in that 2-20 mg xanthine is administered per dose.

37. Method according to claims 29-36, 10, characterized in that a liquid spray is administered. 38. Process according to claim 37, characterized in that the osmotic pressure of the liquid is 280-360 mOsm per liter.

39. Method according to claims 29-36, 15, characterized in that a spray or powder is administered.

40. A method according to claims 29-39, characterized in that a non-toxic isotoniizing agent is also administered.

A method according to claim 40, characterized by tery. Which is used as isotonizing agent sugar.

42. Process according to claim 41, characterized in that glucose is used as sugar.

43. Process according to claim 42, characterized in that 10-100 mg of sugar are used.

44. Process according to claims 29-43, characterized in that 0.5-5 mg of dihydroergotamine are administered.

45. Methods as described in the description and / or examples. 30 8300325 Rl • W, r2 8300325 Sandoz A.G. Basel, Switzerland