FR2539994A1 - Pharmaceuticals for nasal administration - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale. The present invention relates to novel pharmaceutical compositions administrable nasally.
On connaît depuis longtemps l'administration par voie nasale de certains principes pharmaco- logiquement actifs tels que les broncholytiques et les hormones, en vue de parvenir a une absorption systemique (voir Pharmazeutische Technologie, édité par
H. Sucker, P. Fuchs et P. Speiser, pages 722-729,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). L'administration systémique par voie nasale de principes pharmacologiquement actifs peut présenter des avantages significatifs par rapport aux autres modes d'administration.Nasal administration of certain pharmacologically active principles such as broncholytics and hormones has long been known in order to achieve systemic absorption (see Pharmazeutische Technologie, edited by
H. Sucker, P. Fuchs and P. Speiser, pp. 722-729,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978). Nasal systemic administration of pharmacologically active principles may have significant advantages over other modes of administration.
C'est ainsi qu'apres avoir traversé la muqueuse nasale, le principe actif pénetre directement dans la circulation sanguine, conduisant à une biodisponibilite imme- diate du principe actif dans le sang et un début d'action thérapeutique rapide. On dispose sur le marché de systees permettant de pulvériser par voie nasale des doses précises d'une solution ou d'une poudre contenant un principe actif, sous forme de--gouttelettes ou de particules de dimension appropriée. Cependant, l'administration systémique de principes pharmacologiquement actifs par voie nasale est encore peu répandue.Thus, after having passed through the nasal mucosa, the active principle penetrates directly into the bloodstream, leading to an immediate bioavailability of the active principle in the blood and a beginning of rapid therapeutic action. On the market are available systems for spraying nasally precise doses of a solution or a powder containing an active ingredient, in the form of droplets or particles of appropriate size. However, the systemic administration of pharmacologically active principles nasally is still not widespread.
La demande de brevet britannique n" 1 592 563 indique que certainsalcaloides ergopeptidiques cycli
ques peuvent étre avantageusement administrés par voie nasale. Cette demande de brevet décrit des compositions pharmaceutiques de di hydroergotami ne, en particulier sous forme de solution ou de poudre ,qui peuvent être utilisées pour fournir un aérosol approprié. La demande de brevet mentionne ci-dessus envisage, comme composition pharmaceutique représentative administrable par voie nasale, une solution aqueuse contenant, par ml, 4 mg de mésylate de dihydroergotamine, 50 mg d'éthanol et 150 m3 de glycérine; designée solution de réference dans la suite de la présente description.British Patent Application No. 1,592,563 indicates that certain cyclic ergopeptide alkaloids
They can be advantageously administered nasally. This patent application discloses pharmaceutical compositions of dihydroglotamides, particularly in the form of solution or powder, which can be used to provide a suitable aerosol. The patent application mentioned above envisages, as a representative pharmaceutical composition that can be administered nasally, an aqueous solution containing, per ml, 4 mg of dihydroergotamine mesylate, 50 mg of ethanol and 150 m 3 of glycerin; Designated reference solution in the following description.
Les compositions pharmaceutiques formulées en vue de l'administration par voie nasale se révèlent souvent ne pas être entièrement satisfaisantes pour une utilisation clinique. C'est ainsi par exemple qu'elles peuvent être instables sur une longue période de temps, ne pas être bien tolérees ou ne pas être bien acceptées par les patients. Un facteur important pour lequel la composition n'est pas bien tolérée , peut résider dans le fait que le principe actif ou l'un des constituants de la composition inhibe la fonction ciliaire. Pharmaceutical compositions formulated for nasal administration are often not found to be entirely satisfactory for clinical use. For example, they may be unstable for a long period of time, may not be well tolerated, or may not be well accepted by patients. An important factor for which the composition is not well tolerated may lie in the fact that the active ingredient or one of the constituents of the composition inhibits the ciliary function.
On sait que les deux tiers moyens et poste- rieurs des fosses nasales sont recouverts d'une muqueuse constituée d'une couche de .hautes cellules épitfieliales ciliees et d'un nombre variable de cellules cal ici formes qui sécrètent la fraction muqueuse du mucus qui normalement recouvre les.cils ayant environ 7 microns de longueur et de 1 à 3 microns de diamètre. It is known that the middle and middle thirds of the nasal fossae are covered with a mucous membrane consisting of a layer of tall, ciliated epithelial cells and a variable number of calyx cells formed here which secrete the mucous mucous fraction which normally covers the wires having about 7 microns in length and 1 to 3 microns in diameter.
Cette muqueuse joue un rôle très important dans la défense de l'organisme contre les particules inhalées dont la taille'dépasse 1 micron. En effet, les cils sont animes d'un battement rapide d'environ 300 à 900
cycles par minute à 37 , qui propulse les particules
vers le pharynx. Ces particules sont englobées dans le mucus qui, par sa viscosité, se comporte comme
un tapis roulant. Au niveau du pharynx, le mucus contenant les innombrables microparticules respirées, est dégluti de façon réflexe . Le mucus- se deplace à une vitesse d'environ 2 à 10 mm par minute chez certains animaux. Les études effectuées chez un groupe de patients par I.B. Andersen et col.This mucosa plays a very important role in the defense of the body against inhaled particles whose size exceeds 1 micron. Indeed, the eyelashes are animated with a rapid beat of approximately 300 to 900
cycles per minute to 37, which propels the particles
to the pharynx. These particles are included in the mucus which, by its viscosity, behaves like
a treadmill. At the level of the pharynx, the mucus containing innumerable microparticles breathed is reflexively deglued. The mucus moves at a rate of about 2 to 10 mm per minute in some animals. Studies in a group of patients by IB Andersen et al.
(American Review of Respiratory Disease 106, 438 (1977)] ont révélé que le mucus se déplace à une vitesse moyenne de 4,8 mm par minute, la vitesse de déplacement pour chaque patient variant de O à 23,6 mm par minute. (American Review of Respiratory Disease 106, 438 (1977)] revealed that the mucus travels at an average speed of 4.8 mm per minute, the movement rate for each patient varying from 0 to 23.6 mm per minute.
On conçoit aisément que toute substance qui inhibe la fonction ciliaire,interfere avec la défense des voies aériennes supérieures qui constitue l'un des mécanismes majeurs de protection de l'organisme. It is easy to see that any substance that inhibits ciliary function interferes with the defense of the upper airways, which is one of the major mechanisms for protecting the body.
Le degré auquel une substance administrée par voie nasale ralentit la fonction ciliaire, peut être observé dans des essais normalisés, par exemple in vitro, en utilisant la trachée d'animaux. The degree to which a nasally administered substance slows ciliary function can be observed in standardized assays, for example in vitro, using animal trachea.
Un essai sensible et reproductible est le suivant
La trachée ou le septum nasal de l'animal d'expérience , cobaye ou lapin, est prélevé immédiatement après le sacrifice. On immerge l'organe à 230 dans le liquide physiologique PBS (Physiological
Balance Serum.Dulbecco), On prélèv-e un fragment, par exemple de 3 anneaux, sur lequel on effectue un grattage de toute l'épaisseur de la muqueuse. On détermine le rythme du battement ciliaire en un point déterminé par microphoto-oscillographie sous un grossissement de 500 diamètres, selon la méthode décrite par
L. Chevance et col. dans Acta Otolaryng. 70, 16-28 (1970).A sensitive and reproducible test is the following
The trachea or nasal septum of the test animal, guinea pig or rabbit, is taken immediately after sacrifice. The organ is immersed at 230 in the physiological fluid PBS (Physiological
Balance Serum.Dulbecco), We take a fragment, for example 3 rings, which is scraped the entire thickness of the mucosa. The rhythm of the ciliary beat is determined at a determined point by microphoto-oscillography at a magnification of 500 diameters, according to the method described by
L. Chevance et al. in Acta Otolaryng. 70, 16-28 (1970).
Un changement dans l-e rythme du battêrient cillaire indique un -changement dans la fonction ciliaire.A change in the rhythm of the ciliary beat indicates a change in the ciliary function.
Certaines substances pharmacologiquement actives, en particulier la dihydroergotamine, inhibent'la fonction
ciliaire C'est ainsi que l'application sur la muqueuse nasale d'environ 0,1 à 0,3 ml de la solution de référence ou d'une solution aqueuse contenant 4 mg de- mésylate de dihydroergotamine par ml provoque une inhibition irrever- sible du battement ciliaire après 2 minutes -d'application.Certain pharmacologically active substances, in particular dihydroergotamine, inhibit the function
Thus, application to the nasal mucosa of approximately 0.1 to 0.3 ml of the reference solution or of an aqueous solution containing 4 mg dihydroergotamine mesylate per ml causes irreversible inhibition. ciliary flap after 2 minutes of application.
De plus, la Demanderesse a trouvé que des substances non toxiques qui-stimulent la fonction ciliaire, en particulier les xanthines, par exemple qui stimulent la fréquence des battements ciliaires dans l'essai indi qué ci-dessus, peuvent être utilises pour exercer, au moins partiellement, un effet antagoniste s.ur l'effet inhibiteur de la fonction ciliaire exercé par d'autres constituants dans une -composition pharmaceutique et fournir des compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale, bien tolérées en clinique. Moreover, the Applicant has found that non-toxic substances which stimulate ciliary function, in particular xanthines, for example which stimulate the frequency of ciliary beats in the test indicated above, can be used to exert less partially, an antagonistic effect on the inhibitory effect of ciliary function exerted by other constituents in a pharmaceutical composition and provide nasally administrable pharmaceutical compositions, well tolerated clinically.
La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique administrable-par voie nasale, ladite composition contenant une substance pharmacologiquement active, la substance active ou tout autre cons
tituant présent dans la composition étant capable d'induire, comme effet secondaire,- une inhibition de la fonction cil-iaire, et également une substance non toxique capable de stimuler la fonction ciliaire.The present invention therefore relates to a nasally administrable pharmaceutical composition, said composition containing a pharmacologically active substance, the active substance or any other
The present composition of the present invention is capable of inducing, as a side effect, an inhibition of capillary function, and also a nontoxic substance capable of stimulating ciliary function.
L'invention concerne également une composi tion pharmaceutique administrable par voie nasale, ladite composition comprenant la dihydroergotamine et une substance non toxique capable de stimuler la fonction ciliaire. De telles compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale se présentent de préférence sous forme d'une solution ou, d'une poudre. The invention also relates to a nasally administrable pharmaceutical composition, said composition comprising dihydroergotamine and a nontoxic substance capable of stimulating ciliary function. Such nasally administrable pharmaceutical compositions are preferably in the form of a solution or a powder.
On peut déterminer dans des essais in vitro les agents qui stimulent la fonction ciliaire, comme par exemple l'essai mentionné ci-dessus. De telles substances doivent avantageusement produire une stimulation de 20'S ou plus de la fonction ciliaire, 20 minutes a-près l'application. Le choix de la substance n'est pas critique pour autant qu'elle soit pharmacologiquement acceptable. La quantité de substance stimulant la fonction ciliaire,présente dans la composition, dépend naturellement des quantités des autres constituants qui inhibent la fonction ci linaires du degre d'inhibition exercé par ces constituants et de la solubilité dé cette substance.La quantité aporopriee de substance stimulant la fonction ciliaire à incorporer dans la composition pharmaceutique administrable par voie nasale,peut être détermine par l'homme de l'art selon les essais expérimentaux de routine, par exemple.en utilisant l'essai in vitro mentionné ci-dessus. Ciliary function stimulating agents, such as the above-mentioned assay, can be determined in in vitro assays. Such substances should advantageously produce stimulation of 20'S or more of the ciliary function, 20 minutes after application. The choice of substance is not critical as long as it is pharmacologically acceptable. The amount of ciliary function stimulating substance present in the composition naturally depends on the amounts of the other constituents which inhibit the linear function of the degree of inhibition exerted by these constituents and the solubility of this substance. The quantity of stimulating substance the ciliary function to be incorporated into the nasally administrable pharmaceutical composition may be determined by those skilled in the art according to routine experimental assays, for example using the in vitro test mentioned above.
Une xanthine est spécialement efficace pour s'opposer à l'effet inhibiteur sur la fonction ciliaire provoque par exemple par une substance pharmacologiquement active. La Demanderesse a trouvé également que de telles xanthines sont bien tolérées lorsqu'elles sont administrées par voie nasale. De plus, les compositions pharmaceutiques administrables par voie nasale contenant de telles xanthines et qui se présentent sous forine de solutions sont stables et par exemple ne se decomposent pas, ne précipitent pas ou ne se décolorent pas à un pH et à une osmolarité acceptables, et peuvent être stérilisêes facilement. Xanthine is especially effective in counteracting the inhibitory effect on ciliary function caused for example by a pharmacologically active substance. The Applicant has also found that such xanthines are well tolerated when administered nasally. In addition, the nasally administrable pharmaceutical compositions containing such xanthines and which are in the form of solutions are stable and, for example, do not decompose, precipitate or discolour at an acceptable pH and osmolarity, and can be sterilized easily.
La substance pharmacologiquement active peut être par exemple une substance active capable d'étre absorbée systémiqulsnent à a travers la muqueuse nasale et de passer dans la circulation sanguine. The pharmacologically active substance may be, for example, an active substance capable of being systemically absorbed through the nasal mucosa and into the bloodstream.
La substance active doit, naturellement, être dépourvue d'effets toxiques.The active substance must, naturally, be devoid of toxic effects.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont particulièrement appropriées pour des principes actifs qui inhibent de façon significative le rythme du battement ciliaire dans l'essai in vitro décrit. ci dessus, par exemple qui inhibent de 50% ou plus le rythme du battement ciliaire, 20 minutes après application de la dose de principe actif. The pharmaceutical compositions of the invention are particularly suitable for active ingredients that significantly inhibit the rate of ciliary beat in the described in vitro assay. above, for example which inhibit by 50% or more the rhythm of the ciliary beat, 20 minutes after application of the dose of active principle.
Le principe pharmacol-ogiquement actif est de préférence un alcaloïde ergopepti di que cyclique, -par exemple ceux décrits dans la demande de brevet britannique n" 1 592 563, plus spécialement la dihydroergotamine. The pharmacologically-active principle is preferably a cyclic ergopeptide alkaloid, for example those described in British Patent Application No. 1,592,563, especially dihydroergotamine.
Le principe actif-peut être administré sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable , comme par exemple le mésylate. De tels sels ont en général le même degre d'activité que la base libre correspondante. La dShydroergotamine,par exemple, peut etre administrée sous forme de mêsylate. The active ingredient can be administered in free base form or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, such as, for example, the mesylate. Such salts generally have the same degree of activity as the corresponding free base. For example, dShydroergotamine can be administered as mesylate.
L'effet thérapeutique particulier exercé par la substance pharmacologiquement active n'est pas critique. Etant donne que la concentration en principe actif augmente rapidement dans le sang apres l'administration par voie nasale, les compositions pharmaceu tiques selon l'invention sont spécialement appropriees pour l'administration par voie nasale de principes actifs destinés au traitement de conditions qui nécessitent un soulagement rapide, comme par exemple en particulier l'hypotension orthostatique et specialement la migraine. The particular therapeutic effect exerted by the pharmacologically active substance is not critical. Since the concentration of active ingredient increases rapidly in the blood after nasal administration, the pharmaceutical compositions according to the invention are especially suitable for the nasal administration of active principles for the treatment of conditions which require a fast relief, such as especially orthostatic hypotension and especially migraine.
La dose de substance pharmacologiquement active à administrer peut. varier naturellement de composé à composé. En général,une dose satisfaisante est celle qui procure le même ordre de biodisponibilité ou d'e-ffet therapeutique que celle obtenue par injection d'une quantité thérapeutiquement efficace de la substance active. Pour obtenir le même effet, les doses administrées par voie nasale sont souvent inférieures à celles administrées par voie orale. Les doses administrées par voi? nasale peuvent ainsi être environ 0,5 à environ 0,01 fois celles administrees par voie orale.C'est ainsi par exemple que 1 mg de dihydroergotamine administrée par voie nasale produit approximativement le même effet quantitatif que 10 mg de dihydroergotamine administrée par voie orale, comme il ressort des études de biodisponibilité ou de: la vaso-constriction des veines de la main. Pour la dihydroergotamine, la quantite préférée à administrer par voie nasale est de l'ordre d'environ. 0,25 a 5 mg. The dose of pharmacologically active substance to be administered may. vary naturally from compound to compound. In general, a satisfactory dose is one that provides the same order of bioavailability or therapeutic ef fi ciency as that obtained by injecting a therapeutically effective amount of the active substance. To achieve the same effect, nasally administered doses are often lower than those administered orally. The doses administered by voi? Nasal may be approximately 0.5 to approximately 0.01 times those given orally.This is for example that 1 mg of dihydroergotamine administered nasally produces approximately the same quantitative effect as 10 mg of dihydroergotamine administered orally , as shown by bioavailability studies or: vaso-constriction of the veins of the hand. For dihydroergotamine, the preferred amount to be administered nasally is of the order of about. 0.25 to 5 mg.
I1 va de soi que la dose de principe actif administrée ne doit pas être trop élevée ou que l'.admi- nistration de la dose ne soit pas répétée trop souvent, au point qu'il en résulte des effets secondaires. It goes without saying that the dose of active principle administered should not be too high or that the administration of the dose is not repeated too often, to the point where side effects result.
Le choix de la xanthine n'est pas critique. The choice of xanthine is not critical.
On peut utiliser n'importe quelle xanthine, par exemple une xanthine de formule
dans laquelle R1, R2 et R3 signifient l'hydrogène ou un groupe alkyle -en Cl-ClO. De telles xanthines sont en général connues. Des exemples de xanthines appropriées comprennent la théophylline et, de préférence, la cafeine.Any xanthine, for example a xanthine of formula
wherein R 1, R 2 and R 3 signify hydrogen or a C 1 -C 10 alkyl group. Such xanthines are generally known. Examples of suitable xanthines include theophylline and, preferably, caffeine.
La quantité précise de xanthine. administrée par dose, ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, dépend entre autres du degré d'inhibition exerce sur la fonction ciliaire par la substance pharmacologiquement active ou par tout autre constituant present dans la composition pharmaceutique administrable par voie nasale. Le rapport de la substance active à la xanthine ou à toute autre substance stimulant la fonction cilia-ire, peut varier dans de larges limites et peut être déterminé par l'homme de l'art selon des méthodes expérimentales de routine. Un rapport approprié est compris entre environ 01:l à environ lO:l.On utilise de préférence la quantité minimale de xanthine, ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, pour ramener la fonction ciliaire entre 50 et 100S de la valeur de base obtenue sans traitement, après 20 minutes d'application dans l'essai in vitro mentionné précédemment. The precise amount of xanthine. administered by dose, or any other agent capable of stimulating ciliary function, depends inter alia on the degree of inhibition exerted on the ciliary function by the pharmacologically active substance or by any other constituent present in the nasally administrable pharmaceutical composition. The ratio of the active substance to xanthine or any other ciliary stimulating substance may vary within wide limits and may be determined by those skilled in the art according to routine experimental methods. An appropriate ratio is from about 1: 1 to about 10: 1. Preferably, the minimum amount of xanthine, or any other agent capable of stimulating ciliary function, is used to restore the ciliary function to between 50 and 100% of the ciliary function. base obtained without treatment, after 20 minutes of application in the in vitro test mentioned above.
Des résultats satisfaisants ont été obtenus avec des quantités comprises entre environ 1 mg et environ 5 mg de xanthine par dose. La -composition de l'invention peut contenir par exemple environ 0,2 à environ 2%, plus préferablement 0,5 à 2% en poids de xanthine, par exemple dans une solution de p-ar exemple 4 g de dihydroergotamine par litre.Satisfactory results have been obtained with amounts ranging from about 1 mg to about 5 mg of xanthine per dose. The composition of the invention may contain, for example, about 0.2 to about 2%, more preferably 0.5 to 2% by weight of xanthine, for example in a solution of p-ar, for example 4 g of dihydroergotamine per liter.
On administre par voie nasale de préférence un aérosol qui est isotonique, ou légèrement hypertonique, par rapport à la muqueuse ciliaire. La pression osmotique du liquide provenant de l'aérosol est avantageusement comprise entre environ 200 et 600 mOsm, spécialement comprise entre 280 et 360 mOsm, par litre. La pression osmotique désirée peut être obtenue par addition de n'importe quel agent non toxique connu, capable de rendre la solution isotonique. On peut utiliser par exemple le chlorure-de sodium. On utilise de préférence un sucre non toxique, spécialement le glucose. Nasal is preferably administered aerosol which is isotonic, or slightly hypertonic, relative to the ciliary mucosa. The osmotic pressure of the liquid from the aerosol is advantageously between about 200 and 600 mOsm, especially between 280 and 360 mOsm, per liter. The desired osmotic pressure can be obtained by adding any known non-toxic agent capable of rendering the solution isotonic. For example, sodium chloride can be used. A non-toxic sugar, especially glucose, is preferably used.
La quantité exacte d'agent présent destiné à rendre la solution isotonique dépend, entre autres, du pouvoir osmotique de l'agent particulier utilisé et de la pression osmotique des autres constituants dans la composition pharmaceutique destinée à l'administration par voie nasale. The exact amount of agent present to render the solution isotonic depends, among other things, on the osmotic potency of the particular agent used and the osmotic pressure of the other components in the pharmaceutical composition for nasal administration.
Le rapport pondéral de xanthines,ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, à l'agent destiné à rendre la solution isotonique peut être compris par exemple entre environ 1:0,05 et environ 1:10.. The weight ratio of xanthines, or any other agent capable of stimulating ciliary function, to the agent for rendering the solution isotonic may be, for example, between about 1: 0.05 and about 1:10.
Pour un sucre, une quantité caractéristique est comprise entre environ 5 mg et 50 mg par dose.Le rapport pondéral de la substance stimulant la fonction ciliaire au sucre est par exemple compris entre environ 1:1 et environ 1:10 Ceci peut correspondre à environ 1% à environ 10%, par exemple de 2,5% à 5, pour les compositions liquides. Pour le chlorure de sodium, un rapport ponderal approprie de la substance stimulant la fonction ciliaire au chlorure de sodium est par exemple compris entre environ 1:0,5 et environ 1:1,.5
Pour les compositions liquides,.une concentration appropriée est comprise entre environ 0,7 et environ 1,2%.For a sugar, a typical amount is between about 5 mg and 50 mg per dose. The weight ratio of the ciliary function stimulating substance to the sugar is, for example, between about 1: 1 to about 1:10. 1% to about 10%, for example 2.5% to 5, for liquid compositions. For sodium chloride, an appropriate weight ratio of the ciliary function stimulating substance to sodium chloride is, for example, from about 1: 0.5 to about 1: 1 .5
For liquid compositions, an appropriate concentration is from about 0.7 to about 1.2%.
Les compositions pharmaceutiques nasales de l'invention peuvent être sous forme liquide. Un solvant tel que l'eau peut être utilisé. Un co-solvant tel que le propyleneglycol peut etre présent, de préférence à une concentration inférieure à 10%, par exemple de 0,1 à 10%. La composition est de préférence sous forme d'une solution muqueuse. Elle peut également être sous forme d'une suspension ou d'une émulsion huile-dans-l'eau. The nasal pharmaceutical compositions of the invention may be in liquid form. A solvent such as water can be used. A co-solvent such as propylene glycol may be present, preferably at a concentration of less than 10%, for example from 0.1 to 10%. The composition is preferably in the form of a mucous solution. It can also be in the form of a suspension or an oil-in-water emulsion.
Si on le désire, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent etre sous forme d'une poudre. De préférence, la poudre est conçue pour se dissoudre rapidement au contact de la muqueuse. La poudre est avantageusement amorphe, tout cristal présent devant avoir une dimension extrêmement faible. If desired, the pharmaceutical compositions of the invention may be in the form of a powder. Preferably, the powder is designed to dissolve rapidly in contact with the mucosa. The powder is advantageously amorphous, any crystal present having to have an extremely small dimension.
Le cas échéant, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent contenir d'autres excipients pharmaceutiques appropriés pour l'administration par voie nasale. Le choix exact des autres excipients présents dépend d'un certain nombre de facteurs, comprenant la stabilité et la tolérance de la composition pharmaceutique résultante. L'influence de nombreux excipients a été décrite dans la littérature, par exemple par H.J.t. van de Donk et col. dans First
European Congress of Biopharmacy and Pharmacokinetics,.If desired, the pharmaceutical compositions of the invention may contain other pharmaceutical excipients suitable for nasal administration. The exact choice of other excipients present depends on a number of factors, including the stability and tolerance of the resulting pharmaceutical composition. The influence of many excipients has been described in the literature, for example by HJ van de Donk et al. in First
European Congress of Biopharmacy and Pharmacokinetics ,.
1-3 Avril 1981, éditeur J.M. Aiache et J. Hirtz,
Clermont-Ferrand,pages 406-413. On peut utiliser par exemple un anti-oxydant ou un agent de conservation tel que le metabisulfate de sodium ou le parahydroxybenzoate de méthyle, ou de preference le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cetylpyrridinium, le bromure de phénododécinium ou le benzoate, propionate et sorbate de sodium, ou un gaz inerte tel que l'anhydride carbonique ou l'azote.1-3 April 1981, publisher JM Aiache and J. Hirtz,
Clermont-Ferrand, pages 406-413. For example, an antioxidant or a preservative such as sodium metabisulfate or methyl parahydroxybenzoate may be used, or preferably benzalkonium chloride, cetylpyrridinium chloride, phenododecinium bromide or benzoate, propionate and sorbate. sodium, or an inert gas such as carbon dioxide or nitrogen.
Le rapport pondéral de l'anti-oxydant ou de l'agent de conservation à la substance stimulant la fonction ciliaire est de préférence maintenu aussi bas que possible, et .est compris par exemple entre environ 0,2:1 et environ 0,02:1. La concentration de l'anti-oxydant ou de l'agent de conservation dans une solution peut être par exemple de 0,0 01 à 22. The weight ratio of the antioxidant or preservative to the ciliary function stimulating substance is preferably kept as low as possible, and is, for example, from about 0.2: 1 to about 0.02. 1. The concentration of the antioxidant or preservative in a solution can be, for example, 0.01 to 22.
Les compositions pharmaceutiques de l'inven-
tion peuvent, le cas échéant, contenir un agent-tensio
actif tel que le mono-oléate de-sorbitane. I1 va de
soi que les quantités d'excipients pharmaceutiques
sont maintenue aussi basses que possible et représentent,
par exemple dans les compositions sous forme liquide,
moins qu'environ 5% de la quantité de xanthine
ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction
ciliaire, dans la composition.The pharmaceutical compositions of the invention
may, where appropriate, contain a surfactant
active ingredient such as sorbitan mono-oleate. I1 goes from
that the quantities of pharmaceutical excipients
are kept as low as possible and represent,
for example in the compositions in liquid form,
less than about 5% of the amount of xanthine
or any other agent capable of stimulating the function
ciliary, in the composition.
Lorsquella composition pharmaceutique
de l'invention est sous forme s'olide, elle peut dans
ce cas contenir un vehicule inerte représentant par
exemple entre environ 97,5 et 85% de la composition.When the pharmaceutical composition
of the invention is in solid form, it can in
this case contain an inert vehicle representing by
example between about 97.5 and 85% of the composition.
La composition peut également ne pas comporter de
véhicule inerte.The composition may also not include
inert vehicle.
Le pH final de la composition de l'invention
est de préférence compris entre environ 3,5 et environ
9, avantageusement de 3,5 à 4,5 dans le cas dé la
dihydroergotamine.The final pH of the composition of the invention
is preferably between about 3.5 and about
9, advantageously from 3.5 to 4.5 in the case of the
dihydroergotamine.
Le pH désiré peut etre atteint au moyen d'un
systeme tampon, comme par exemple le système acide
acétique/acetate de sodium, acide carbonique/carbonate,
phosphate potassique et disodique et le tampon PBS.The desired pH can be achieved by means of a
buffer system, such as the acid system
acetic acid / sodium acetate, carbonic acid / carbonate,
potassium and disodium phosphate and PBS buffer.
Les compositions pharmaceutiques de l'inven
tion destinées à l'administration par voie nasale
peuvent être formules selon les methodes habituelles,
par exemple par mélange des constituants , par exemple
pour former une solution dans l'eau, le cas échéant
suivi d'une filtration de la solution et/ou d'une
sterilisation sous les conditions habituelles, par
exemple par chauffage. Les-compositions pharmaceutiques
sous forme de poudre, se présentent de préférence
sous forme d'un lyophilisat obtenu en refroidissant
une solution de la composition pharmaceutique et en
faisant ensuite le vide.Pharmaceutical compositions of inven
intended for nasal administration
can be formulated according to the usual methods,
for example by mixing the constituents, for example
to form a solution in water, if necessary
followed by filtration of the solution and / or
sterilization under the usual conditions, by
example by heating. The pharmaceutical compositions
in powder form, preferably
in the form of a lyophilisate obtained by cooling
a solution of the pharmaceutical composition and in
then emptying.
En vue de leur administration -par voie
nasale, les compositions pharmaceutiques de l'inven
tion sont conditionnées avantageusement dans un
dispositif permettant de délivrer la composition sous
forme d'un aerosol. Le cas échéant, de tels dispositifs
peuvent contenir un gaz sous pression , comme par
exemple l'air, l'azote ou un hydrocarbure tel qu'un
Fréon, ou un générateur à ultra-sons, permettant de
pulvériser la composition. Lerdispositif peut être
conçu de manière à recevoir une dose unitaire, par
exemple une ampoule , une capsule etc.., contenant
une quantité suffisante de la composition pharmaceu
tique selon l'invention pour une dose unique. L'ampoule
peut également être d'un volume suffisant, par exemple de 0,5à 10 ml, pour délivrer plusieurs doses de
la composition pharmaceutique selon l'invention.With a view to their administration
nasal, the pharmaceutical compositions of the inven
tion are advantageously packaged in a
device for delivering the composition under
form of an aerosol. Where appropriate, such devices
may contain a pressurized gas, such as
example, air, nitrogen or a hydrocarbon such as
Freon, or an ultrasonic generator, allowing
spray the composition. The device can be
designed to receive a unit dose, for
example a bulb, a capsule etc .., containing
a sufficient amount of the pharmaceutical composition
according to the invention for a single dose. The bulb
may also be of sufficient volume, for example from 0.5 to 10 ml, to deliver several doses of
the pharmaceutical composition according to the invention.
De nombreux dispositifs appropriés pour l'administra
tion nasale d'une composition pharmaceutique sous
forme d'un aérosol; sont disponibles sur le marché,
comme par exemple les "Microcompack" de la société
Aerosol Services hG, Moehlin, Suisse, ou les systèmes d'application de la société Valois SA, Le Neubourg, France ou autres minisystemes.Many devices suitable for administration
Nasal composition of a pharmaceutical composition
form of an aerosol; are available on the market,
as for example the "Microcompack" of society
Aerosol Services hG, Moehlin, Switzerland, or the application systems of Valois SA, Le Neubourg, France or other minisystems.
L'ampoule peut être ouverte avant d'être introduite dans le .dispositif permettant l'application par voie nasale. The ampoule can be opened before being introduced into the device for nasal application.
Lorsque la composition pharmaceutique de l'invention est liquide, le volume de composition à délivrer en une dose peut varier dans de larges limites. Un volume approprié est compris entre 0,1 et 0,2 mi. La dimention des particules de l'aérosol est de préférence supérieure à 800 microns, par exemple de l'ordre d'environ 800 à 1000 microns. When the pharmaceutical composition of the invention is liquid, the volume of composition to be delivered in a dose can vary within wide limits. A suitable volume is between 0.1 and 0.2 mi. The particle size of the aerosol is preferably greater than 800 microns, for example of the order of about 800 to 1000 microns.
Lorsque la composition pharmaceutique de l'invention est solide, le volume et la dimension des particules de la composition à administrer en une do
se peuvent égalementvarier dans de larges limites.When the pharmaceutical composition of the invention is solid, the volume and size of the particles of the composition to be administered in one
may also vary within wide limits.
De préférence, le volume.est de l'ordre d'environ 0,1 cm3 et la dimension des particules est d'environ 800 à environ 1000 microns.Preferably, the volume is in the range of about 0.1 cm3 and the particle size is about 800 to about 1000 microns.
Pour le principe actif preféré, c' est-à-dire la dihydroergotamine, le rapport de la .xanthine, ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire, au principe actif est avantageusement d'environ 1: 0*1 à environ 1:1. La composition pharmaceutique est de préférence sous forme d'une solution contenant entre environ 0,2 et environ 2%, par exemple de 0,5 à 2 en poids de xanthine, ou de tout autre agent capable de stimuler la fonction ciliaire. Avantageuserment, la composition contient du glucose. For the preferred active ingredient, that is, dihydroergotamine, the ratio of xanthine, or any other agent capable of stimulating ciliary function, to the active ingredient is preferably from about 1: 0 to about 1 1: 1. The pharmaceutical composition is preferably in the form of a solution containing between about 0.2 and about 2%, for example 0.5 to 2% by weight of xanthine, or any other agent capable of stimulating ciliary function. Advantageously, the composition contains glucose.
Une composition pharmaceutique de l'invention particulièrement préférée contient une solution aqueuse de 0,4% de mésylate de dihydroergotamine, 5% de glucose et 1% de caféine. Dans la présente description, cette composition sera désignée ci-après comme composition A. Dans les compositions pharmaceutiques de l'invention administrables par voie nasale, l'effet de la caféine sur la muqueuse ciliée peut être determiné.selon les essais in vitro et in vivo connus. Un essai in vitro particulièrement approprié a déjà été décrit précédemment. A particularly preferred pharmaceutical composition of the invention contains an aqueous solution of 0.4% dihydroergotamine mesylate, 5% glucose and 1% caffeine. In the present description, this composition will be designated hereinafter as composition A. In the pharmaceutical compositions of the invention which can be administered nasally, the effect of caffeine on the ciliated mucosa can be determined. According to the in vitro tests and in known in vivo. A particularly suitable in vitro test has already been described previously.
Un autre test approprié est celui décrit par R. Guillerm dans I7 Farmaco,pages 1 à 18 (1972). Dans cet essai, on dispose un fragment de trachée de mouton ou de rat dans une chambrethermorégulée à 350 et ventilée par de l'air saturé de vapeur d'eau à la même température. La surface de la muqueuse est observée à travers une fenêtre à l'aide d'une loupe binoculaire et la fréquence des battements ciliaires est mesurée par la méthode photo-oscillographique decrite par.Another suitable test is that described by R. Guillerm in I7 Farmaco, pp.1-18 (1972). In this test, a fragment of sheep or rat trachea is placed in a 350-chambered, thermoregulated chamber ventilated with air saturated with water vapor at the same temperature. The surface of the mucosa is observed through a window using a binocular loupe and the frequency of ciliary beats is measured by the photo-oscillographic method described by.
R. Guillerm et col., dans J. Physiol. 57 , 725, (1965).R. Guillerm et al., J. Physiol. 57, 725 (1965).
Lorsque la preparation est en équilibre thermique, on obtient une frequence stable que l'on considère comme ..- valeur de référence. On pulvérise ensuite sur la trachée un aerosol de la composition pharmaceutique, pendant 5 minutes. L'aérosol est un appareil à ultra-sons délivrant 1 ml de solution par litre d'air et par minute,avec-une population miscellaire dont le diametre moyen est compris entre 2 et 4 microns.When the preparation is in thermal equilibrium, a stable frequency is obtained which is considered as a reference value. An aerosol of the pharmaceutical composition is then sprayed on the trachea for 5 minutes. The aerosol is an ultrasonic apparatus delivering 1 ml of solution per liter of air per minute, with a micellar population having an average diameter of between 2 and 4 microns.
Après 15 minutes de récupération en présence d'air pur, l'activité ciliaire est mesuree une dernière fois.After 15 minutes of recovery in the presence of clean air, the ciliary activity is measured one last time.
Dans cet essai, la composition A de l'invention a un très faible effet sur la fonction ciliaire.In this test, composition A of the invention has a very weak effect on ciliary function.
A titre d'exemple, on a rassemblé dans le tableau suivant les résultats obtenus selon la technique de Chevance déjà mentionnee. By way of example, the following table shows the results obtained according to the Chevance technique already mentioned.
rythme du battement ciliaire
Composition - (cycles/minute minute)
Temps de contact en minutes
0 5 10 20 30 60 90 5% de glucose 420 480 :L :.- - 420 - 1%. de caféine 340 380 - 500 -- - 520 .1% de caféine + 320 240 300 420 420 - glucose
Composition A 360 - 380 -300 - -
Dans un autre essai in vitro,on a mesuré le drainage mucociliaire de. la trachée du mouton en présence de la composition pharmaceutique de l'invention, selon le principe décrit par S.P. Battista dans
Screening methods in Pharmacology, volume 2, pages 167-202 (1971),éditeur R.A. Turner et P. Hebborn,
Academic Press, New York. La trachée est maintenue tendue dans une chambre thermorégulée .La vitesse de deplacement du tapis muqueux est évaluée indirectement en determinant le temps de transfert d'une particule le long de la trachée comportant une zone sur laquelle on a pulvérisé environ 0,1 à 0,2 ml de la composition pharmaceutique de l'invention administra
ble par voie nasale.rhythm of the ciliary beat
Composition - (cycles / minute minute)
Contact time in minutes
5% glucose 420 480: 1%. caffeine 340 380 - 500 - - 520 .1% caffeine + 320 240 300 420 420 - glucose
Composition A 360 - 380 -300 - -
In another in vitro test, mucociliary drainage was measured. the trachea of sheep in the presence of the pharmaceutical composition of the invention, according to the principle described by SP Battista in
Screening Methods in Pharmacology, Volume 2, pp. 167-202 (1971), publisher RA Turner and P. Hebborn,
Academic Press, New York. The trachea is kept taut in a thermoregulated chamber. The speed of movement of the mucous mat is evaluated indirectly by determining the transfer time of a particle along the trachea having a zone on which was sprayed about 0.1 to 0, 2 ml of the pharmaceutical composition of the invention administered
ble nasal.
A titre d'exemple, on a indique ci-après les résultats obtenus avec la composition A de l'inven tion
(Tableau voir page suivante) Particule 1 Particule 2
Temes Particule (minutes) Distance Vitesse Distance Vitesse en parcourue . en enmm/minute parcourue mn/minute
en mm en mm
O Pulvérisation de 130 microlitres de la
composition A sur une zone de 1 cm de large
située à 8 cm au-dessus du point où ont été
déposees les. particules
5 38 7,6 50 10
7 52 7 70 10
91) 70 9 90 10
122) 83 4,3 -110 6,7 15 ) 110 9 140 10 1) Abord de la zone de pulvérisation; 2) Traversee de la zone de pulvérisation; 3) Dépassement de la zone de pulvérisation.By way of example, the results obtained with the composition A of the invention are indicated below.
(Table see next page) Particle 1 Particle 2
Particle (minutes) Distance Speed Distance Speed traveled. in mm / minute traveled minute / minute
in mm in mm
O Spray 130 microliters of the
Composition A on an area of 1 cm wide
located 8 cm above the point where
dropped them. particles
5 38 7.6 50 10
7 52 7 70 10
91) 70 9 90 10
122) 83 4.3 -110 6.7 15) 110 9 140 10 1) Approach of the spray zone; 2) Crossing the spray area; 3) Exceeding the spray area.
Comme on peut le voir d'apres les resultats obtenus, il ne-se produit.qu'un leger ralentissement dans la progression des particules lorsque celles-ci traversent la zone traitee avec la composition A. As can be seen from the results obtained, there is only a slight slowing in the progression of the particles as they pass through the area treated with the composition A.
Les effets de la composition pharmaceutique de l'invention ~sur la muqueuse respiratoire nasale peuvent également être observés dans des essais in vi vo. The effects of the pharmaceutical composition of the invention on the nasal respiratory mucosa can also be observed in in vivo tests.
Une étude clinique a été réalisée chez des sujets volontaires en bonne santé en vue de mesurer le drainage nasal. La vitesse de déplacement du tapis muqueux est estimée indirectement selon le principe
décrit par I.Andersen et col., dans Am. Rev. Respir.A clinical study was conducted in healthy volunteers to measure nasal drainage. The speed of movement of the mucous mat is estimated indirectly according to the principle
described by I. Andersen et al., in Am. Respir.
Dis. 110, 301-305 (1974). On chronomètre le temps qui
s'ecoule entre le dépôt d'un grain calibré de saccharine
(0,4 à 0,6 mm de diamètre) dans la partie'anterieure de la muqueuse nasale et le moment d'apparition de la sensation sucrée, signe d'arrivée de la saccharine au niveau des papilles gustatives. Le grain est habituellement dépose sur la muqueuse de la cloison mediane en face du cornet inférieur dans la partie de la narine la plus perméable,tous les essais étant réalisés du même côté. 5 minutes après le dépôt de la saccharine, les sujets sont invités à déglutir toutes les 30 secondes et-à signaler l'apparition de la sensation sucrée.Après un premier essai de sélection sans traitement, les sujets font l'objet de deux autres mesures, l'une après pulvérisation d'un contrôle (solution aqueuse de chlorure de sodium à 9 pour 1000), l'autre après une pulverisation de la composition pharmaceutique A, la dose pulvérisée étant dans chaque cas d'environ 0,13 ml et l'ordre de pulverisation étant tiré au sort. L'intervalle entre les deux epreuves est toujours supérieur à une heure. Le dépôt du grain de saccharine est effectué 3 minutes après la séance de pulverisation. L'étude a été pratiquée en simple insu, les volontaires n' ayant pas connaissance de la nature des traitements.Les durées moyennes de transit nasal obtenues chez 12 sujets sont les suivantes:
Duree de transit nasal
en minute (Durée d'apparition
de la sensation sucre après
-pulvérisation)
Contrôle 15,2 ± 4,7
Composition A 13,9 + 2,6
Les résultats obtenus montrent que la composi
tion A diminue légèrement la durée du transit mais de façon non significative. La composition a été en général bien tolérée. Une légère et transitoire senså- tion de picotement de la muqueuse a été ressentie par un sujet sur 12 avec le contrôle et 2 sujets sur 12 avec la composttion A.Dis. 110, 301-305 (1974). We time the time that
flows between the deposit of a calibrated grain of saccharin
(0.4 to 0.6 mm in diameter) in the anterior part of the nasal mucosa and the moment of appearance of the sweet sensation, sign of the arrival of saccharine at the level of the taste buds. The grain is usually deposited on the mucosa of the medial septum facing the inferior turbinate in the part of the most permeable nostril, all tests being performed on the same side. 5 minutes after the deposition of the saccharin, the subjects are invited to swallow every 30 seconds and-to signal the appearance of the sweet sensation. After a first test of selection without treatment, the subjects are the subject of two other measures one after spraying one control (aqueous solution of sodium chloride 9 per 1000), the other after spraying the pharmaceutical composition A, the sprayed dose being in each case about 0.13 ml and the order of spraying being drawn. The interval between the two tests is always greater than one hour. The deposition of the saccharine grain is carried out 3 minutes after the spraying session. The study was performed in single blind, the volunteers being unaware of the nature of the treatments. The average duration of nasal transit obtained in 12 subjects are as follows:
Duration of nasal transit
in minute (Duration of appearance
of the sugar sensation after
-spray)
Control 15.2 ± 4.7
Composition A 13.9 + 2.6
The results obtained show that composi
A decreases transit time slightly, but not significantly. The composition was generally well tolerated. A slight and transient tingling sensation of the mucosa was felt by one in 12 subjects with control and 2 out of 12 subjects with A composting.
Dans un autre essai, on a utilisé la solu--: tion de référence. Les résultats obtenus ont été les suivants
Durée de transit en minutes
(Durée d'apparation de la sen
station sucréeaprès pulveri
sati on)
+
Contrôle 3 15,44 + 3,8S
Solution de référence 22,50 + 10,12 *) Solution aqueuse de chlorure de sodium à 9 pour 1000.In another test, the reference solution was used. The results obtained were as follows
Transit time in minutes
(Duration of appearance of the sen
sweet station after pulveri
sati on)
+
Control 3 15.44 + 3.8S
Reference solution 22.50 + 10.12 *) Aqueous solution of sodium chloride 9 per 1000.
Avec la solution de référence, on observe un ralentissement de 40 à 45 du drainage muco-ciliaire nasal. Sur un total de 10 sujets , les phénomères d'irritation ont tété perçus- par 4 sujets et des troubles vasomoteurs (rhinorrhée et obstruction) ont été observés chez 3 sujets. With the reference solution, there is a slowdown of 40 to 45 of nasal mucociliary drainage. Out of a total of 10 subjects, irritation phenomena were perceived by 4 subjects and vasomotor disorders (rhinorrhea and obstruction) were observed in 3 subjects.
De plus, même-lorsqu'on applique sur la muqueuse nasale une composition pharmaceutique de l'invention en quantité suffisante pour produit l'effet thérapeutique, la quantité de xanthine absorbee demeure faible. In addition, even when a pharmaceutical composition of the invention is applied to the nasal mucosa in an amount sufficient to produce the therapeutic effect, the amount of xanthine absorbed remains low.
C'est ainsi par exemple que dans uneétude clinique à 9 double insu, on a administré par pulvérisation nasale la composition A à 10 sujets volontaires. en bonne santé. L'équivalent de 2,6 mg de caféine a.. été administre. La quantité de caféine détectée dans le sang était la suivante
Aire sous la courbe (nanogramme/ml/hr) 22,29 f 3,94
Cmax (nanograinme/ml) 2,34 + 0,52
La quantite de caféine détectee dans le sang était donc due 10 à 20 fois inférieure à celle correspondant à l'absorption d'une tasse de:café. For example, in a double-blind clinical study, composition A was administered by nasal spray to 10 volunteers. in good health. The equivalent of 2.6 mg of caffeine was administered. The amount of caffeine detected in the blood was as follows
Area under the curve (nanogram / ml / hr) 22.29 f 3.94
Cmax (nanograinine / ml) 2.34 + 0.52
The amount of caffeine detected in the blood was therefore 10 to 20 times less than that corresponding to the absorption of a cup of coffee.
(50 à 100 mg de caféine).(50 to 100 mg of caffeine)
L'efficacite des compositions de l'invention au été mise en évidence dans des essais cliniques. The effectiveness of the compositions of the invention has been demonstrated in clinical trials.
C'est ainsi par exemple qu'une etude clinique a eté effectuée avec la composition A chez des patients souffrant de migraine.For example, a clinical study was performed with composition A in migraine patients.
L'étude a été realisée en double insu, en cross-over, chez 9 patients. Chaque patient a été traité pendant 1 mois avec la composition A ou avec le placebo. On a utilisé un pulvérisateur permettant d'administrer une dose de 0,5 mg de dihydroergotamine sous forme de la composition A ou un volume similaire d'une solution de placebo. Des le début de la crise, le malade s'administre une pulvérisation dans chaque narine; si après 30 minutes l'effet n'est pas satisfaisant, le malade s'administre à nouveau une pulverisation dans une seule narine et répète ce procédé 30 minutes plus tard dans l'autre narine en cas d 'insuccès, le nombre maximum de pulvérisations étant de 4 par 24 heures. The study was performed double-blind, in cross-over, in 9 patients. Each patient was treated for 1 month with Composition A or with placebo. A sprayer was used to administer a dose of 0.5 mg dihydroergotamine as Composition A or a similar volume of a placebo solution. From the beginning of the crisis, the patient administers a spray in each nostril; if after 30 minutes the effect is not satisfactory, the patient is again sprayed in a single nostril and repeats this process 30 minutes later in the other nostril in case of failure, the maximum number of sprays being 4 by 24 hours.
7 patients sur les 9 traités avec la composition A ont obtenus un effet sur les crises de migraine. Sous placebo, dans un cas sur 9, le traitement a.eté juge efficace. En prenant comme unité la crise de migraine, les deux traitements ont donné les résultats suivants
Traitement avec Traitement sous
la composition A placébo
Nombre total de --- cri ses migraineuses 41 26
Résultats
Obtention d'une sédation de la crise 22 0
Diminution d'intensité de la crise 5 6
Pas d'effet 14 20
Ces résultats indiquent un effet favorable statistiquement significatif de la composition A sur la crise migraineuse.Seven out of nine patients treated with Composition A had an effect on migraine attacks. Under placebo, in one out of 9 cases, the treatment is deemed effective. Taking the migraine attack as a unit, the two treatments gave the following results:
Treatment with Treatment under
Placebo composition A
Total number of --- Cries of migraine 41 26
Results
Getting a sedation from the crisis 22 0
Decrease in the intensity of the crisis 5 6
No effect 14 20
These results indicate a statistically significant favorable effect of the composition A on the migraine attack.
Jugée globalement, la tolérance a été excellente chez 8 sujets et moyenne chez 1 sujet. Overall, tolerance was excellent in 8 subjects and average in 1 subject.
Comme indiqué précédemment, les compositions pharmaceutiques de l'invention destinées à l'administration par voie nasale sont stables. La stabilité des
compositions pharmaceutiques de l'invention a été mise en évidence dans des essais connus, en déterminant la concentration de principe actif en fonction du temps.As indicated above, the pharmaceutical compositions of the invention intended for nasal administration are stable. The stability of
Pharmaceutical compositions of the invention have been demonstrated in known tests, by determining the concentration of active ingredient as a function of time.
Les résultats obtenus avec la composition A et la solution de référence sont indiqués dans le tableau suivant:
Solution de référence Composition A
Température 35 440 50 350 440 50
Semaines Concentration en % Concentration en %
0 104 104 104 103 103 103
3 99 96 92 102 94 93
6 97,5 90,5 .83,5 103 92 88
9 93 - 86 76 101 89 85
Comme l'indiquent les résultats obtenus, la composition A est dans l'ensemble significativement plus stable que la solution de référence. Dans d'autres essais, un lyophilisat s'est révélé avoir une excellente stabilité même à 500.The results obtained with the composition A and the reference solution are indicated in the following table:
Reference solution Composition A
Temperature 35 440 50 350 440 50
Weeks Concentration in% Concentration in%
0 104 104 104 103 103 103
3 99 96 92 102 94 93
6 97.5 90.5 .83.5 103 92 88
9 93 - 86 76 101 89 85
As indicated by the results obtained, the composition A is overall significantly more stable than the reference solution. In other tests, a lyophilizate has been found to have excellent stability even at 500.
Dans un autre essai de stabilité, on a utilisé un- pulvérisateur à pompe adapté sur une bouteille remplie.avec 10 ml de la composition A ou de la solution de référence de manière à produire un aérosol de 0,13 ml 11 jours, 21 jours, 31 jours, 61 jours et 91 jours apres le remplissage. Après la formation de I'aérosol-, on laisse penetreride l'air dans la bouteille afin de remplacer la solution qui a été pulvérisée. L'air ainsi introduit dâns le flacon peut provoquer la degra- dation de la solution. Avec l-a composition A, la concentration en dihydroergotamine était d'environ 89% de la valeur initiale après 91 jours.Avec la solution de reference, la concentration en dihydroergotamine était de 81% de 1a valeur initiale après 61 jours et de 66% de la valeur initiale après 91 jours. La composition A présente donc une bien meilleure stabilite que la solution de référence. In another stability test, a suitable pump sprayer was used on a filled bottle with 10 ml of composition A or reference solution to produce a 0.13 ml aerosol 11 days, 21 days. , 31 days, 61 days and 91 days after filling. After formation of aerosol, air is allowed to enter the bottle to replace the solution that has been sprayed. The air thus introduced into the bottle may cause the solution to degrade. With composition A, the concentration of dihydroergotamine was about 89% of the initial value after 91 days. With the reference solution, the dihydroergotamine concentration was 81% of the initial value after 61 days and 66% of the initial value after 91 days. Composition A therefore has a much better stability than the reference solution.
Dans la presente description, les pourcentages et les rapports ponderaux s'entendent en poids sauf les pourcentages relatifs aus liquidesqui s'entendent en poids par volume de liquide.-
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portee.In this description, the percentages and the weight ratios are by weight except the percentages relating to liquids which are by weight per volume of liquid.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
Exemple 1 1. Oomposition
Constituants par ml pour 10 litres
Mesylate de dihy
droergotamine 0,004 g 40 g
'.Caféine 0,010 g 100 9
Glucose 0,050 g -500 g
Eau q.s.p. 1 ml 10 1 2. Préparation de la composition
On sature 9 litres d'eau avec de l'anhydride
carbonique,on ydissout 100 3 de cafeine puis 40 g
de mésylate de dihydroersotamine. Dans la solution,
on dissout sous agitation 5009 de glucose sans
arrêter la saturation avec l'anhydride carbonique.Example 1 1. Oomposition
Constituents per ml for 10 liters
Dihy mesylate
droergotamine 0.004 g 40 g
'.Caféine 0.010 g 100 9
Glucose 0.050 g -500 g
Water qs 1 ml 10 1 2. Preparation of the composition
9 liters of water are saturated with anhydride
100% caffeine and then 40 g
of dihydroersotamine mesylate. In the solution,
5009 of glucose are dissolved without stirring.
stop saturation with carbon dioxide.
On ajoute ensuite de l'eau pour compléter à 10 litres. Water is then added to make up to 10 liters.
Le mélange est filtré en presence d'anhydride
carbonique à travers un filtre (dimension des
trous 0,22 micron ).The mixture is filtered in the presence of anhydride
carbonic through a filter (dimension of
0.22 micron holes).
3. Remplissage d.es ampoules
Les ampoules sont remplies avec un maximum
de i ml de solution sous atmosphère d'anhydride
carbonique, scellées et ensuite stérilisées dans un
autoclave à 1210 pendant 5 minutes.3. Filling of light bulbs
The bulbs are filled with a maximum
1 ml of solution under anhydrous atmosphere
carbonic acid, sealed and then sterilized in a
autoclave at 1210 for 5 minutes.
Le pH est compris entre 4,38 et 4,46 à 22". The pH is between 4.38 and 4.46 at 22 °.
4. Utilisation
On ouvre les ampoules et non les introduit
dans un dispositif permettant la pulvérisation -de leur
contenu. Le dispositif pulvérise pour chaque dose
environ 0,13 ml de sol-ution contenant 0,5 mg de
dihydroergotamine. La dose est appliquée par voie
nasale 2 à 4 fois par jour pour la prophylaxie ou
le traitement de la migraine. 4. Use
We open the bulbs and not introduce them
in a device allowing the spraying of their
content. The device sprays for each dose
about 0.13 ml of sol-ution containing 0.5 mg of
dihydroergotamine. The dose is applied by
nasal 2 to 4 times a day for prophylaxis or
the treatment of migraine.
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