DE3302949A1 - Nasal verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Nasal verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE3302949A1 DE3302949A1 DE19833302949 DE3302949A DE3302949A1 DE 3302949 A1 DE3302949 A1 DE 3302949A1 DE 19833302949 DE19833302949 DE 19833302949 DE 3302949 A DE3302949 A DE 3302949A DE 3302949 A1 DE3302949 A1 DE 3302949A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- composition according
- active ingredient
- composition
- ciliary function
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
- 380-5698/A
Die Erfindung betrifft nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 18.
Die nasale Verabreichung von pharmakologisch wirksamen Verbin-
J düngen, wie Broncholytika und Hormone, um eine systemische
Absorption zu erreichen, war bereits während einer langen Zeit bekannt (s. Seiten 722-729 in "Pharmazeutische Technologie"·
herausgegeben von H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser, Georg Thieme Verlag,Stuttgart, 1978]. Die nasale systet.iische Verabreichung
von pharmakologisch wirksamen Mitteln kann wesentliche Vorteile im Vergleich zu anderen Verabreichungsarten bieten.
Beispielsweise gelangt dar Wirkstoff nach Durchdringung der nasalen Schleimhaut direkt in den ßlutstrom, wodurch der Wirkstoff
sofort bioverfügbar wird und ein rasches Einsetzen der therapeutischen Wirkung bewirkt. Nasale Aerosol-Applikstoren, die
geeignet sind, eine vorgegebene Dosis des Wirkstoffes in flüssiger oder pulverisierter Sprühform mit geeigneter Tröpfchen··
oder Teilchengröße für nasale Administration zur Verfügung zu
stellen, stehen zur Verfügung und sind leicht zu verwenden. Derngegenüber
ist der nasale Weg einer systemisehen Verabreichung von
pharmakologisch aktiven Wirkstoffen noch unüblich.
In der britischen Patentschrift Nr. 1 592 563 wird ausgeführt,
dass bestimmte Ergotpeptidalkalcide vorteilhafterweise durch die
Nase verabreicht werden können. Nasal verabreichbare Zusamnen-Setzungen
enthaltendDihydroergotamin, insbesondere in Form'
von Flüssigkeiten und Pulvern v/erden beschrieben und es wird
ORIGINAL·
380-5698/A
ausgeführt, dass diese in eine geeignete Zerstäubungsform gebracht
werden können. Eine für nasale Verabreichung geeignete und charakteristische Zusammensetzung, die in dem britischen
Patent beschrieben wird, ist eine wässrige Lösung, die pro ml 4 mg Dihydroergotaminmesylat, 50 mg Ethanol und 150 mg Glyzerin
enthält. Diese Zusammensetzung wird nachfolgend als die Bezugslösung bezeichnet.
Es geschieht öfters, dass pharmazeutische Zusammensetzungen,
die für eine nasale Verabreichung hergerichtet sind, sich bei weitgestreuten klinischen Untersuchungen als ungeeignet erweisen.
Beispielsweise können sie bei längerer Verwendung an Stabilität"
verlieren oder von den Patienten schlecht vertragen oder nicht gerne genommen werden. Ein wichtiger Faktor für die schlechte Verträglichkeit
kann es sein, dass ein Bestandteil der Zusammensetzung vielleicht sogar der Wirkstoff selbst die ZiIiarfunktion unterdrückt.
Die im Luftstrom befindlichen Zilien - (Flimmerhärchen) sind mikroskopisch
kleine haarähnliche Strukturen mit einer Länge von 7 mi krön und einem Durchmesser von 1 bis 3 mi krön. Diese Zilien befinden
sich an der Oberfläche der Nasenschleimhaut und der Luftröhre. Die Zilien führen wellenförmige Bewegungen mit einer Interferenzfrequenz
von ca. 300 bis 900 Schwingungen per Minute bei 37°C aus und bewegen den Schleim zusammen mit Staubteilchen und anderen
Fremdkörpern gegen die Luftwege der hinteren Nasenöffnung (Choanae) die in Verbindung steht mit der Rachenhöhle oder nach vorwärts
gegen die Nasenlöcher. Die Teilchen und die Fremdkörper werden deshalb entv/eder geschluckt oder weggeschneuzt. Die Schleimschicht
kann sich bei einigen Tieren mit einer Geschwindigkeit von ?. bis
10 mm pro Minute fortbewegen. Studien, die von I.B. Andersen et al.
durchgeführt und in American Review of Respiratory Disease 105,
438 (1977) publiziert wurden, haben bei einer Gruppe von Menschen
ORIGINAL
380-5698/A
einen mittleren Schleimfluss von 4,8 mm pro Minute ergeben.
Die individuellen Fliessanteile variierten von 0 bis 23,6 mm pro Minute.
Es sei zu erwähnen, dass jede.Substanz, die die ZiIiarfunktion
unterdrückt, auf einen der wichtigsten Schutzmechanisrr.en
des Körpers Einfluss nimmt.
Das Ausnass, mit dem ein nasal verabreichter Wirkstoff die ZiIiär funktion unterdrückt, kann mit Hilfe von Standard-Tests,
beispielsweise in vitro, an ZiIien oer Luftröhre
von Tieren beobachtet v/erden.
Eine empfindliche und wiederhol bare Uniersuchungsmethode ist
folgende:
Die Luftröhre oder die Nasenscheidewand eines Meerschweinchens oder Kaninchens wird sofort nach Tötung des Tieres freigelegt.
Das Organ wird in ein physiologisch ausgeglichenes Serum
(Dulbücco) bei 23°C eingetaucht. Ein ringförmiges Teilchen, beispielsweise 3 Luftröhrenringe, v/erden herausgenommen und das
ziliare Epithel hiervon heruntergekratzt. Die Interferenz-Frequenz
der ZiIien _ an einem bestimmten Punkt wird "mit
Hilfe der mikrophotooscillographischen Technik gemessen entsprechend
den Angaben von L. Chevance et al.5 in Acta Otolaryng,
70, 16-28 (1970), worin die Zilien beobachtet und auf das 500-Fache verstärkt v/erden. Eine Aenderung der Interferenz-Frequenz
zeigt eine Aenderung der Ziliarfunktion an.
D ORSGiNAL
COPV
-7 - ■ 380-5693/A
Es v/urde nunmehr gefunden, dass pharmakologisch wirksame Verbindungen,
insbesondere Dihydroergotamin, Ziliarfunktionen
unterdrücken. Dementsprechend zeigt sich nach Verabreichung (ungefähr 0,1 bis 0,3 ml) der Referenzlösung oder einer wässrigen
Lösung enthaltend 4 mg Dihydroergotaminnesylat pro ml zu
den ZiIien eine irreversible Unterdrückung des Ziliarflimmerns
innerhalb von 2 Hinuten nach Verabreichung.
Ueberdies wurde gefunden, dass nicht-toxische Wirkstoffe, die die Ziliarfunktion verstärken, insbesondere Xanthine, beispiels-TO
weise solche, die die Frequenz des Ziliarflinvnerns im oberen
Test erhöhen, verwendet werden können, um die Unterdrückung der Ziliarfunktion durch die anderen Bestandteile einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zumindest teilweise zu antagonisieren.
Die vorliegende Erfindung betrifft zu ein=?.] Teil eine nasal
^ verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, die einen nichttoxischen Wirkstoff enthält, der geeignet ist, die Ziliarfunktion
zu erhöhen und geeignet ist, die die Ziliarfunktion unterdrückende
Wirkung von Wirkstoffen oder anderen Bestandteilen der Komposition zumindest teilweise zu antagonisieren.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine gemeinsame nasale Verabreichung eines pharmakologisch wirksamen Mittels, das geeignet
ist, die Ziliarfunktion zu unterdrücken und eines nicht-toxischen
Mittels, das geeignet ist, die Ziliarfunktion zu.erhöhen. Die Erfindung
betrifft ebenfalls eine Methode der nasalen Verabreichung eines pharmakologisch v/irksamen Mittels, das geeignet ist, die
Ziliarfunktion zu unterdrücken ·
COPY BAD ORIGINAL*
- 8 - 380-5698/A
zusanrnen mit einem nicht-toxischen Mittel,
das geeignet ist, die Ziliarfunktion zu erhöhen, beispielsweise
auf der Nasenschleimhaut. Ueberdies betrifft die Erfindung eine nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, die Dihydroergotamin
und ein nicht-toxisches Mittel» das geeignet ist, die Ziliarfunktion zu erhöhen, enthält. Solche nasal verabreichbaren
pharmazeutischen Zusammensetzungen befinden sich insbesondere i-n
Form einer Flüssigkeit oder eines Pulvers.
Wirkstoffe, die die Ziliarfunktion erhöhen, können mit Hilfe von in vitro-Tests festgestellt werden, beispielsweise in dem obsn erwähnten
Test, sie bewirken zweckmässi gerweise eine 20:'-ige oder
höhere Verstärkung der Ziliarfunktion ZO Min. nach Verabreichung.
Die V/a hl des Wirkstoffes ist nicht kritisch, solange dieser pharmakologisch annehmbar ist. Die Menge des die Ziliarfunktion
erhöhenden Wirkstoffes, die in der Zusammensetzung anwesend ist,
hängt natürlich von der Menge der übrigen Bestandteile ab, die die Ziliarfunktion unterdrücken, der Löslichkeit der Substanz und von
dem Ausmass, in dem sie diese Ziliarfunktion unterdrücken.
Bevorzugte Anteile der die Ziliarfunktion erhöhenden Wirkstoffe
in der für nasale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung können durch Routineuntersuchungen beispielsweise
unter Verwendung des oben erwähnten Tests in vitro festgestellt werden.
Es wurde nunmehr gefunden, dass Xanthin ein besonders wirksamer Stoff in der Antagonisierung dar Unterdrückung der Ziliarfunktion
ist, die beispielsv/eise mit Hilfe eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffes hervorgerufen wird. Es wurde ebenfalls gefunden, dass
Xanthine bei nasaler Verabreichung gut vertragen werden. Ueberdies können nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die
solche Xanthine enthalten, hergestellt werden in Form von flüssigen
COPY
- 9 - ' 380-5698/A
Lösungen, die stabil sind gegen beispielsweise Zersetzung, Ausfällung
oder Misfärbung bei einem annehmbaren osmotisehen Druck
und pH-Wert und die leicht sterilisiert werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend eine gemein:·,ine
nasale Verabreichung von Xanthin mit einen phareakologisch aktiven
Wirkstoff, der geeignet ist, die Ziliarfunktion zu unterdrücken. Ebenfalls betrifft die vorliegende Erfindung eine
systemische nasale Verabreichung eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffes,
der geeignet ist, die Ziliarfunktion zu unterdrücken
•JO zusammen mit einem Xanthin. Die vorliegende _ ■_
Erfindung betrifft ferner eine nasal verabreich- ~*
bare pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmakologisch
aktiven Wirkstoff enthält, der geeignet ist, die Ziliarfunktion zu unterdrücken und ein Xanthin.
Der pharmakologisch aktive Wirkstoff kann beispielsweise ein Wirkstoff
sein, der geeignet ist, durch die Uasenschleimhaut systemisch
absorbiert zu v/erden und dabei in den Blutkreislauf überzugehen. Der Wirkstoff soll selbstverständlich nicht-toxisch sein.
Die vorliegende Erfindung ist insbesondere geeignet für die Vcrwendung
von Wirkstoffen, die signifikant das ZiIiarflimmern im in -»
vitro-Test wie oben beschrieben unterdrücken, beispielsweise eine
50A-ige oder grössere Reduktion des ZiIiarflinterns 20 Minuten
nach der Verabreichung der Dosis des Wirkstoffes zeigen.
Wie oben ausgeführt, ist der phamakologisch aktive Wirkstoff
vorzugsweise ein Ergotpeptidalkaloid, das in Formel I der britischen
Patentschrift Hr. 1 592 5G3 offenbart wird, insbesondere
ist der pharmakologische Wirkstoff jedoch Dihydroergotamin.
COPY BAD ORIGINAL
-IC- 380-5698'A
Der Wirkstoff kann entweder in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes,
beispielsweise des Mesylats, verabreicht werden. Solche Salze besitzen im allgemeinen die gleiche Wirkungsstärke wie ΰ"ϊθ freie
ßase. Beispielsweise kann das Dihydroergotamin in Form seines
Kesylats verabreicht werden.
Der besondere therapeutische Effekt, der durch den pharmakologisch
aktiven Wirkstoff hervorgerufen wird, ist nicht kritisch. Im Hinblick auf die rasche Erhöhung der Konzentration des Wirkstoffes
im Blut nach nasaler Verabreichung sind die nasal verabreichbaren Zusammensetzungen aer vorliegenden Erfindung besonders geeignet
für die Verabreichung von Wirkstoffen bei krankhaften Zuständen, die einer raschen Erleichterung bedürfen, insbesondere orthostatische
Hypotension und ganz besonders Migräne.
Die Dosis des zu verabreichenden pharmakologisch aktiven Wirkstoffes
ändert sich von Verbindung zu Verbindung. Im allgemeinen ist eine zufriedenstellende Dosierung diejenige, die den gleichen
Grad an Bioverfügbarkeit oder therapeutische Wirkung ergibt, wie sie erhältlich ist durch Injektion einer therapeutisch wirksamen
Menge des Wirkstoffes. Oft benötigt jedoch der nasale Weg geringere Dosen als der orale Weg, um die gleiche Wirkung zu erzielen, beispielsweise
kann die Dosis bei nasaler Verabreichung ungefähr 1/2 bis 1/100 der oralen Dosis betragen. Beispielsweise erhält
man bei der nasalen Verabreichung von 1 mg Dihydroergotamin
(wie sich bei Biöverfügbarkeit-Studien oder bei der Vasokonstriktion
der Handvenen zeigt) die gleiche Wirkung wie nach oraler Verabreichung von 10 mg Dihydroergotamin. Bei Dihydroergotamin
beträgt der bevorzugte Anteil bei nasaler Verabreichung ungefahr0,2ü bis 5 mg.
BAD ORIGINAL
33Q2949-
380-5698/A
Selbstverständlich soll die Dosis des Wirkstofes nicht zu hoch
sein oder die Verabreichung zu häufig erfolgen, dass Nebeneffekte
auftreten. . .
Die Auswahl des Xanthins ist nicht kritisch, es kann jedes Xanthin verwendet werden, beispielsweise ein Xanthin der Formel
worin R,, R? und R3 für V'asserstoff oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen.
Die erfindungsgemäss verwendbaren Xanthine sind im allgemeinen
bekannt. Diese umfassen insbesondere Theophyllin, das bevorzugte Xanthin ist-jedoch Coffein.
Die exakten Anteile von Xanthin oder anderer Wirkstoffe, die
geeignet sind, die Ziliarfunktion zu erhöhen, und die in Dosen
verabreicht v/erden, hängt u.a. auch' davon ab, in welchem Ausmass
der pharmakologisch aktive Wirkstoff und jeder andere Bestandteil
COPY
-12- 380-569S/A
der in der nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung
enthalten ist, die Ziliarfunktion unterdrückt. Das Verhältnis des Wirkstoffes zu Xanthin oder einem anderen die
Ziliarfunktion erhöhenden Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen
schwanken und kann mit Hilfe von Routineuntersuchungen festgestellt
v/erden. Ein geeignetes Verhältnis beträgt von 0,1:1 bis ca. 10:1.
Vorzugsweise soll eine geringe Menge von Xanthin oder eines anderen
Wirkstoffes , der geeignet ist, die Ziliarfunktion zu erhöhen,
verwendet werden, um die Ziliarfunktion euf 50 bis 1002 des Basis-
"10 Wertes (einer unbehandelten Ziliae )innerhalb von 20 Minuten
nach Verabreichung des oben erwähnten Wirkstoffes in einen in
vitro Ziliarfunktions-Test zu bringen. Zufriedenstellende Resultate
wurden erhalten bei Verwendung von 1 bis ca. 5. mg Xanthin per Dosis.
Eine nasal zu verabreichende Zusammensetzung kann enthalten beispielsweise
von 0,2 bis ca. 2 Gew.-«, inbesondere von 0,5 bis
2 Gew.-% Xanthin, beispielsweise in einer flüssigen Form von
beispielsweise 4 ..g Dihydroergotarnin pro Liter.
Vorzugsweise wird'ein ilasal-Spray verabreicht, der bezogen üuf die
Ziliarscnleimhaut isotonisch oder leicht hypertonisch ist.
Zweckin-issigerweise beträgt der osmotische Druck einer Flüssigkeit,
aus der der Spray besteht, von ungefähr 200 bis 600 mOsm, insbesondere
280 bis 360 mOsm pro Liter. Der erwünschte osmotische Druck kann erhalten v/erden durch Zusatz eines bekannten nichttoxischen
Isotoni sierungsmittels. Natriumchlorid kann beispielsweise
verwendet v/erden. Vorzugsweise wird ein nicht-toxischer Zucker verwendet, insbesondere Glukase.
Der exakte Anteil des Isotonisierungsmittels, das anwesend sein
soll, hängt u.a. von dem osmotischen Druck des verwendeten Isotonisierungsmittels und dem osmotischen Druck der anderen
Bestandteile in der nasal verabreichbaren pharmazeutischen
ΟΟργ"
BAD ORIGINAL
33Q2949·
- 13 - 380-5698/A
Zusammensetzung ab. Das Gewichtsverhältnis von Xanthin oder
anderer Wirkstoffe, die geeignet sind, die Ziliarfunktion zu
erhöhen, zu dem Isotonisierungsmittel kann beispielsweise von
ungefähr 1 : 0,05 bis ungefähr 1 : 10 betragen.
Bei einem Zucker beträgt der typische Anteil von ca. 5- bis CO mg
pro Dosis.-Das Gewichtsverhältnis des die Ziliarfunktion erhöhenden
Wirkstoffes zum Zucker beträgt von ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:10. Dieses entspricht ungefähr 1 bis ca. 102, insbesondere 2,5
bis 5% bei flüssigen Kompositionen. Bei Verwendung von Natrium-Chlorid
soll das Gewichtsverhältnis von die Ziliarfunktion erhöhenden
Wirkstoffen zu Natriumchlorid beispielsweise von 1:0,5 bis ca. 1:1' betragen. Bei flüssigen Zusammensetzungen beträgt die
geeignete Konzentration von ca. 0,7 bis ca. 1,2 vj.
Die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung gemäss
der Erfindung kann sich in flüssiger Form befinden. Ein Lösungsmittel,
wie Wasser, kann verwendet werden. Ein weiteres Lösungsmittel, wie Propylenglykol, kann ebenfalls anwesend sein, vorzugsweise
in einer Konzentration von weniger als lOL-, beispielsweise
0,1 bis lOfi. Die Zusammensetzung befindet sich vorzugsweise in
Form einer wässrigen Lösung. Andererseits kann sie sich ebenfalls in Form einer Suspension oder einer Oel-in-Wasser-Emulsion befinden.
Falls erwünscht, kann die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung sich ebenfalls in Form eines Pulvers befinden.
Das Pulver ist vorzugsweise geejgnet, sich bei Kontakt mit der Schleimhaut rasch aufzulösen. Das Pulver ist zweckmässigerweise
amorph, falls Kristalle anwesend sind, besitzen sie eine extrem kleine Grosse.
ORIGINAI. ' COPY
- 14 - 330/5698/A
Falls erwünscht, können auch andere nasal verabreichbare
pharmazeutische Trägerstoffe anwesend sein. Die exakte Auswahl anderer Trägerstoffe hängt von einer grossen Zahl von Faktoren,
insbesondere der Stabilität und der Verträglichkeit der erhaltenen
pharmazeutischen Zusammensetzungen ab. Der Einfluss verschiedener Trägerstoffe ist in der Literatur beschrieben, beispielsweise
bei H.J.M. van de Donk et al., First European Congress of Biopharmacy and Pharmacokinactics, 1-3 April 1981,
Herausgeber: J.M. Arache und ,J. Hirtz, Clermont-Ferrand, S.406-413.
Beispielsweise können auch ein Anti-Oxidans oder Konservierungsmittel,
wie Natriummetabisulphat oder Methylparahydroxybenzoat
oder vorzugsweise Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid
oder Phenododeciniumbromid, Natriumbenzoat, Natriumpropionat
oder Natriumsorbat oder ein Schutzgas, wie Kohlendioxid oder Stickstoff anwesend sein.
Das Gewichtsverhältnis des Anti-Oxidans oder Konservierungsmittels
zu dem die Kapillarfunktion erhöhenden Wirkstoff soll vorzugsweise
sehr niedrig gehalten werden, beispielsweise von ca. 0,2:1 bis ca. 0,02:1 betragen. Die Konzentration des Anti-Oxidans oder
des Konservierungsmittels in der Lösung kann dann beispielsweise
von 0,001 bis 0,2 % betragen.
Falls erwünscht, kann ebenfalls ein Tensid, wie beispielsweise Sorbitanmonooleat, anwesend sein. Selbstverständlich sollen die
Anteile der pharmazeutischen Trägerstoffe so niedrig wie möglich sein, beispielsweise in der flüssigen Form sollen sie weniger
als 5% des Anteils von Xanthin oder anderer Wirkstoff, die geeignet sind, die Ziliarkörperfunktion in der Zusammensetzung
zu erhöhen, anwesend sein.
Falls die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung fest ist, dann kann ein inerter Trägerstoff verwendet werden, der
BAD ORIGINAL
COPy ~
-15 -. ■ 380-5698/A
von ca. 97,5 bis 85% der Zusammensetzung ausmachen kann. Andernfalls
ist es auch möglich, dass kein,inerter Trägerstoff anwesend ist.
Der endgültige pH-Wert der nasal zu verabreichenden Zusammen-Setzung
beträgt vorzugsweise von 3,5 bis ca. 9, insbesondere von 3,5 bis 4,5 im Fall von Dihydroergotamin.
Der erwünschte pFhWert kann erreicht werden mit Hilfe eines
Puffersystems, beispielsweise Essigsäure/Üatriumacctat, CO^/
HCO® , - HPO4 0^H2PO4 0 .oder PBS-Puffer.
Die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung kann in an sich bekannter V/eise formuliert werden, beispielsweise durch
Vermischen von Bestandteilen, die eine Lösung in Wasser bilden, gegebenenfalls gefolgt durch Filtration der Lösung und/oder
Sterilisierung unter bekannten Bedingungen, beispielsweise durch
Erhitzen. Falls eine pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung
erwünscht ist, dann wird vorzugsweise ein Lyophilisat hergestellt ■ durch Anlegen eines Vakuums an die gekühlte Lösung der nasal verabreichbaren
pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der
Erfindung wird zur Verv/endung zweckmässigerweise in einen nasalen
Sprühbehälter eingefüllt, der so konstruiert ist, dass er eine Versprühung der Zusammensetzung bewirkt. Falls erwünscht, kann
der Druck eines komprimierten Gases, beispielsweise Luft, Stickstoff
oder eines Kohlenwasserstoffes, wie Freon, oder auch Ul traschall verwendet werden, um das Versprühen zu erreichen. Das Versprühgerät
kann so konstruiert sein, dass es eine Einheitsdosis
380-5698/Λ
beispielsweise eine Ampulle, Kapsel oder ähnliches aufnehmen kann, dass genügende Mengen der nasal verabreichbaren pharmazeutischen
Zusammensetzung gemäss der Erfindung in einer Einheitsdosis enthält. Andernfalls kann die Ampulle ein genügendes Volumen
besitzen, beispielsweise^bis 10 ml, um mehrere Dosen oer nasal
verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung aufzunehmen. Es
sind zahlreiche Tür nasel Verabreichung geeignete Versprühgeräte
bekannt, beispielsweise "Microcompack" von Aerosol Services AG., CH-4313 Mö'hlin, oder Versprühgeräte der Firma Valois S.A., BG
G-26110 Le Neubourg, France, wobei beide für die Versprühung von
Flüssigkeiten geeignet sind.
Die Ampulle kann zerbrochen werden, bevor sie in das zur nasalen Verabreichung geeignete Versprühgerät eingeführt wird.
Falls die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung
gemäss der Erfindung flüssig ist, kann das Volumen der Zusagen-Setzung,
die in einer Dosis versprüht werden soll,zwischen weiten Grenzen schwanken. Ein geeignetes Volumen beträgt von 0,1 bis 0,2 ml
Die Partikelgrösse des Sprühstroms ist vorzugsweise grosser als
800 Mikron, beispielsweise im Bereich von ca. 800 bis ICOO Mikron.
Falls die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung
gemäss der Erfindung fest ist, können das Volumen und die Teilchengrösse
der Komposition, die in einer einzigen Dosis verabreicht werden sollen, innerhalb weiter Grenzen schwanken. Vorzugsweise
bewegt sich das Volumen in der Gegend von ca. 0,1 ecm und die
Partikelgrösse ist von 800 bis 1000 Mikron.
Für den bevorzugten Wirkstoff Dihydroergotanriri beträgt das
Verhältnis zu Xanthin oder einem anderen Wirkstoff, der geeignet
BAD ORIGINAL COPY
380-5698/Α
ist, die ZiI iarfunktion zu erhöhen, von 1 : 0,1 bis ca. 1:1.
Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Lösung, die von 0,2 bis ca. 2 Gew.-2, beispielsweise
0,5 bis 2 Gew.-% Xanthin oder einen anderen Wirkstoff, der
geeignet ist, die ZiIiarfunktion zu erhöhen, enthält. Zweckmässigerweise
ist auch Glukose anv/esend.
Eine besonders bevorzugte nasal verabreichbare pharmazeutische
Zusammensetzung gemäss der Erfindung enthält eine wässrige Lösung
von 0,4 % Dihydroergotarr.inmesylat, 5 % Glukose und 1 % Coffein.
Diese Koniposition wird nachfolgend als Komposition A bezeichnet.
Die Wirkung des in der nasal verabreichbaren pharmazeutischen
Komposition befindlichen Coffeins auf die Naseiischleimhsut und
die Zilien . · kann auf an sich bekannte V/eise mit Hilfe von
in vitro und in vivo - Tests festgestellt werden. Ein besonders geeigneter in vitro-Test wurde bereits oben beschrieben. Ein
anderer Test kann durchgeführt werden geniäss der Angabe von
R. Guillerni, Il Farmaco I, 1-18 (1972). Ein Stück einer Luftröhre
eines Schafes oder einer Ratte, die Zil-ien' und Schleimhaut
enthält, wird auf einer thermostatisch kontrollierten Platte bei 35°C gestreckt. Die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung
wird auf die Luftröhre mittels eines durch Ultraschall
gesteuerten Aerosols aufgesprüht, wobei 1 ml der Lösung per Liter Luft per Minute während 5 Minuten verabreicht wird. Der Durchmesser
der Sprühdüse beträgt 2 bis 4 Mikron. Die Frequenz des ZiIiarflimmerns
wird mit Hilfe von photooscillographischen Geräten gemäss
den Angaben von R. Guillerm et al., J.Physiol.57, 725 (1955) gemessen.
In diesem Test besitzt die Zusammensetzung A gemäss der Erfindung eine sehr geringe Wirkung auf die Ziliarfunktion.
BAD ORIGINAL
- 13-
380-569S/A
HierDei wercen entsprechend der oberen Chevence-Technik folgende
Resultate erhalten:
Zusammensetzung
Zeit nach Verabreichung
0 Min. 5 Min.. 10 Min. 20 Min. 30 Hin. CO Min. 90 VA
Frequenz des Ziliarflirraerns
(Schwingungen/Minute) ' Γ .
b% Glukose | 420 | 480 | ngem |
λ% C of fei n | 340 | 380 | ngeir |
1% Coffein + Glukose |
320 | 240 | 300 |
Zusammensetzung Λ |
360 | ngem | 380 |
ngem ngem 420 ngem
500 ngem ngem 520
420 420 ngen ngem
300 ngem ngem __ ngem
ngem = nicht gemessen
In einem v/eiteren in vitro - Test wird die Geschwindigkeit cer Bewegung
durch ein Stück einer Schleimhaut der Luftröhre eines. Schafes gemäss den Angaben von S.P. Battista in Screening Methods
in Pharmacology, Herausgeber: R.A. Turner und P. Hebborn, VcI. 2,
Academic Press, New York, 1971, S. 167-202 untersucht. Die Luftröhre
wird einem gestreckten Zustand in einer theraoregulierten
Kammer gehalten. ts vnrd die Geschwindigkeit der Bewegung eines
Partikels durch die_Schleimhaut und das Gebiet
der Trachea ,'vorauf ca. 0,1 bis 0,2 ml der nasal verabreichbaren
pharmazeutischen Zusammensetzung aufgesprüht wurden, bestimmt.
Hit der Zusammensetzung A gemäss der Erfindung.werden folgende
Resultate erhalten: / ·
COPY
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
a · * I
-19— 380-5698/A
Zeit Versuch l Versuch 2
Spray von 130 ml der Zusammensetzung A in eine Zone, die 1 cm breit ist und die in ungefähr 12 .
Hinuten nach dem Beginn der Untersuchung von dem Punkt, v/o das Teilchen ausgeht, durchwandert wird.
Durchwanderter Geschwindig- Durchwanderter Geschwindig-Abstand
(mm) keit (nsa/Min) Abstand (mm) keit (rr.ni/Miη
5 | 38 | 7,6 | 50 | 10 |
7 | 52 | 7 | 70 | 10 |
9υ | 70 | 9 | 90 | 10 |
122) | 83 | 4,3 | 110 | 6,7 |
153) | 110 | 9 | 140 | 10 |
1) ο)
'Annäherung an besprühte Zone*, 'Durchwandern der besprühten Zone*»
'Abgang von der besprühten Zone.
Wie den obigen Zahlenwerten entnommen v/erden kann, tritt nur
eine leichte Verminderung des Geschwindigkeit.des Partikels auf,wenn
es die Zone durcheilt, die mit der Komposition A behandelt wurde.
Die Wirkung auf Schleimhaut und ZiIisn ' · der nasal verabreichbaren
pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann auch in in vivo-Tests beobachtet werden.
copy
-20- 380-5698/A
Ein klinischer Test -wird durchgeführt, um die nasale Entwässerung
gemäss Angaben von I. Andersen et al., in Am.Rev.
Respir.Dis. VK), S. 301-305 (1974) zu messen. In einem Versuch
wird- ein Korn Saccharin (0,4 bis 0,6 mm im Durchmesser) auf die Nasal-Schleimhaut gesunder Freiwilliger gelegt in dem Bereich
der mittleren Nasenmuschel gegenüber dem oberen nasolacriiialen
Leiter, wo die Nasenlöcher am meisten durchlässig sind. Die Zeit, die ein Individual braucht, um die Süssigkeit zu schmecken, wird
festgehalten als die Zeit des »iUCOZILIAREii-Transports.
Ungefähr 0}13 ml der nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zu- sanmensetzung
wird in die Nase gesprüht. Das Saccharin-Korn wird 3 Minuten später in die Nase gegeben. 5 Minuten später werden die
Individuen alle 30 Sekunden gefragt, ob sie eine Süssigkeit verspürt haben.,· Die mittleren Resultate, die bei 12 Individuen erhalten
werden, sind die folgenden:
5)
Bewegungszeit
(Minuten)
Placebo4^ 15,2 + 4,7
Komposition A 13,9 + 2,6
'NaCl 9°/oo wässrige Lösung
J'Zeit vom Aufsprühen bis zum Bemerken der Süssigkeit.
J'Zeit vom Aufsprühen bis zum Bemerken der Süssigkeit.
Die Komposition A setzt die Bewegungszeit leicht herab, jedoch
nicht signifikant. Die Zusammensetzung wird im allgemeinen gut vertragen. Ein leichtes vorübergehendes prickelndes Gefühl auf
der Nasal-Schleimhaut wurde bei einem Individuum unter 12 bei
- 21 - 380-5698/A
Placebo und bei 2 Individuen unter 12 bei Verabreichung der
Zusamniensetzung A beobachtet.
Zusamniensetzung A beobachtet.
In einem anderen preiiminären Test wird die Bezugslösung verwendet
Die erhaltenen Resultate sind die folgenden:
Transitzeit '
(Minuten)
Placebo4^ 15,44 + 3,86
Bezugslösung 22,50 + 10,12
Für die Bedeutungen von ' und ' siehe oben.
Eine unerwünschte 40 bis 50%-ige Erhöhung der Transitzeit
wurde beobachtet. 4 von 10 Individuen verspürten eine Irritation.
3 von 10 Individuen verspürten vasomotorische Störungen
(Rhinorrhea und Verstopfung).
3 von 10 Individuen verspürten vasomotorische Störungen
(Rhinorrhea und Verstopfung).
Falls, eine nasale Schleimhaut mit einer _ _ ~'~'~ ~~";
nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der j
Erfindung in genügender Menge gereizt wird, um einen therapeutische!
Effekt ζυ ergeben, kann'cjie Menge des absorbierten Xanthins klein s\
Beispielsweise wurde in einem doppel-blinden klinischen Versuch j
die Komposition A 10 gesunden Freiwilligen nasal verabreicht. Hier-]
bei wurde das Aequivalent von 2,6 mg Coffein gegeben. Der Anteil
von Coffein, der im Blut in einem preiiminären Versuch festgestellt wurde, war folgender:
von Coffein, der im Blut in einem preiiminären Versuch festgestellt wurde, war folgender:
Fläche unter der Kurve (Nanogram/ml/Std.) 22,29 + 3,94
Cmax (Nanogram/ml) 2,35 + 0,52
Cmax (Nanogram/ml) 2,35 + 0,52
BAD ORIGINAL rnpY~
- 22 - 380-5698 /A
Der Anteil des im Körper gefundenen Coffeins war dementsprechend 10 bis 20mal geringer als zu erwarten war nach dem Trinken einer
Tasse Kaffee (beispielsweise 50 bis 100 mg Coffein).
Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Zusammensetzung kann mit
Hilfe von üblichen therapeutischen Untersuchungen festgestellt
werden. Beispielsweise wurde mit der Komposition A eine klinische Studie bei Patienten, die an Migräne leiden, durchgeführt.
Die Studie wurde mit der Komposition A und Placebo bei 9 Patienten
entsprechend dem Doppel-blind-Austauschplan durchgeführt. Jeder
Patient wurde während 1 Monats mit entweder dsr Komposition A oder
Placebo behandelt.
Sprühgeräte, die bestimmt v/aren, eine gemessene Dosis von 0,5 mg
Dihydroergotamin in Form der Komposition A oder ein gleiches Volumen von Placebo zu verabreichen, wurden verwendet. Bei Beginn
eines Migräneanfalls verabreichte jedes Individuum eine gemessene
Dosis in jedes Nasenloch. Alle 30 Minuten wurde eine v/eitere Dosis verabreicht, falls der Anfall fortbestand bis zu einem Maximum
von 4 Dosen innerhalb von 24 Stunden.
7 Individuen von 9 haben bei Behandlung mit der Komposition A einen günstigen Effekt bei den Migräneanfallen verspürt. Mit Placebo
erhielt nur 1 Patient eine günstige Wirkung. Weitere hierbei erhaltene Daten sind: ψ
copy
380-569S/A
Behandlung Komposition A Placebo
Totale Anzahl von Migräne- 41 26
anfallen
Resultate
Erleichterung der Attacke | 22 | 0 |
Herabsetzung der Intensi | ||
tät der Attacke | 5 | 6 |
Keine Wirkuna | 14 | 20 |
Diese Resultate zeigen einen statistisch signifikanten günstigen Einfluss der Komposition A bei Migräneanfällen.
Generell gesehen war die Verträglichkeit aev Komposition A ausgezeichnet
bei 8 Patienten und annehmbar bei 1 Patienten.
Wie oben ausgeführt, sind die nasal verabreichbaren pharmazeutischen
Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung stabil. Die Stabilität kann in einem Standard-Stress-Versuch
gemessen werden, worin die Wirkstoffkcnzentration bestimmt wird. Es wurden folgende Resultate .mit der KoniDOsition A und öer_
Bezugslösung erhalten:
Bezugslösung Komposition Λ
Temperatur | 35°C | 44°C | 104 | 500C | 35°C | 44°C | 50° |
Wochen | Konzentration | 96 |
et
,j |
Konz | entration | C/ /J |
|
ü | 104 | 90,5 | 104 | 103 | 103 | 103 | |
3 | 99 | 86 | 92 | 102 | . 94 | 83 | |
6 | 97,5 | 83,5 | 103 | 92 | 88 | ||
9 | 93 | 76 | 101 | 89 | 85 |
COPY j
- 24 - 380-5698/A
Wie den obigen Resultaten entnommen v/erden kann, ist die Komposition
Λ überall eindeutig stabiler als die Bezugslösung. Bei v/eiteren Untersuchungen hat sich gezeigt, dass ein Lyophilisat
·· - ' " eine ausgezeichnete Stabilität besitzt, sogar
bei Temperaturen von 500C.
In einem anderen Stabilitätsversuch wurde ein zur nasalen Verabreichung
geeignetes Versprühgerät mit einem Gefäss verbunden, das
mit 10 ml der Komposition Λ oder der Bezugslösung gefüllt war, hiervon
wurden 0,13 ml in die Nase versprüht, und zwar 11, 21, 31, 61
und 91 Tage nach Einfüllung. Nach der Versprühung wurde Luft in die
Flasche eingesogen, die die versprühte Lösung ersetzte, und gerade diese Luft kann eine Zersetzung hervorrufen.
Bei der Komposition A betrug die Konzentration von Dihydrcergotamin
nach 91 Tagen ungefähr 89;i des Ausgangswerres, während'bei 6er
Bezugslösung nach 61 Tagen die Konzentration von Dihydroergotannn
81* des Ausgangswertes und nach 91 Tagen 66% des Ausgangswertes
betrug.
Gernäss den obigen Resultaten ist die Stabilität der Kornposition A
signifikant, besser als die der Bezugslösung.
In den obigen Tabellen sind alle Prozentangaben als Gewichtsprozente
angegeben, mit Ausnahme bei der Verwendung von Flüssigkeiten, wobei
die Prozentangäben Volumenprozente bedeuten.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung:
3302940-
380-5698/A
Bestandteile Di hydroergotami nmesylat
CoffeifT Glukose
Wasser
pro | 1 ml | pro 10 | Liter |
0, | 004 g | 40 | g |
0, | 010 g | 100 | g |
0, | 050 g | 500 | g |
auf 1 ml auf 10 1
2. Herstellung der Zusammensetzung
9 Liter Wasser werden mit Kohlendioxidgas gesättigt. Darin werden zunächst 100 g Coffein und anschliesssnd 40 g Dihydroergotaminmesylat
gelöst. Anschliessend werden unter Rühren
500 g Glukose zugesetzt, wobei die Sättigung mit Kohlendioxid weitergeht.■■ öanacn '" w-jr(j Wasser auf 10 1 aufgefüllt, und
das Gemisch in Anwesenheit von Kohlendioxid durch ein Filter (0,22 Mikron Löcher) filtriert.
3. Füllung der Ampullen
Ampullen v/erden mit maximal 1 ml der Lösung in Gegenwart von
Kohlendioxidgas gefüllt, versiegelt und anschliessend in einem
Autoklaven bei 1210C während 5 Hinuten sterilisiert.
der pH-Wert der Lösungen bewegt sich zwischen 4,38 und 4,46
bei 22°C.
4. Verwendung
Die Ampullen werden aufgebrochen und anschliessend in ein übliches für nasale Verabreichung geeignetes Versprühgerät
eingelegt. Das Versprühgerät versprüht für jede Dosis
-26 - 380-5698/Λ
ungefähr 0,13 tr.l der Lösung, die 0,5 mg Dihydroergotanrin enthält.
Diese Dosis wird nasal 2- bis 4-mal täglich zur Prophylaxe oder Behandlung der Migräne versprüht.
ORIGINAL
copy
Claims (19)
1. Eine nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung,
die einen nicht-toxischen Wirkstoff enthält, der geeignet ist,
die Ziliarfunktion zu erhöhen und der zumindest teilweise
geeignet ist, die Ziliarfunktion unterdrückende Wirkung eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffes oder jedes anderen Bestandteiles der Zusammensetzung zu antaqonisieren.
2. Eine nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung
gemäss Anspruch 1. worin der pharmakologisch aktive Wirkstoff
geeignet 1st, die Ziliarfunktion zu unterdrücken.
3. Eine Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 1 und 2,
worin der pharmakologisch aktive Wirkstoff eine systemische Wirkung
besitzt.
4. Eine nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung,
die Dihydroergotamin und einen nicht-toxischen Wirkstoff, der
geeignet ist, die Ziliarfunktion zu erhöhen, enthält.
5. Eine Zusammensetzung gemä'ss Anspruch 4, worin das Dihydroergotamin sich in Form des Mesylates befindet.
6. Eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5,
worin das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffes zu dem Ziliarfunktion erhöhenden Mittel von 0,1:1 bis 10:1 beträgt.
7. Eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6,
worin der die Ziliarfunktion erhöhende Wirkstoff ein Xanthin
ist.
- 2 - 3S0-5698 /A
8. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 7, worin das
Xanthin die Formel I
besitzt, worin R,, R2 und R, jeweils für Wasserstoff ocier eine Alkylgruppe
mit 1-10 Kohlenstoffatomen stehen.
9. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 8, worin das
Xanthin Theophyllin oder Coffein ist.
10. Eine Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass noch ein nicht-toxisches Isotonisierungsmittel anwesend ist.
11. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, worin das
Gewichtsverhältnis des Wirkstoffes, der geeignet, die Ziliarfunktion zu erhöhen, zum Isotonisierungsmittel von
1:0,05 bis 1:10 beträgt.
OOPY
BAD ORIGINAL
- 3 - 380-5698/A
12. Eine Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 10 oder
11, worin das Isotonisierungsmittel ein Zucker ist.
13. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 12, worin
uer Zucker Glukose ist.
14. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 13, worin
das Gewichtsverhältnis des die Ziliarfunktion erhöhenden Wirkstoffes zu Glukose von 1:1 bis 1:10 beträgt.
15. Eine nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung,
die Dihydroergotaminmesylat und Coffein in einem Gewichtsverhältnis von 1:10' bis 1:1 und Glukose enthält.
16. Eine Zusammensetzung gemäss den vorhergehenden Ansprüchen, die sich in Form eines Pulvers befindet.
17. Eine Zusanroensetzung gemäss Anspruch 16, die den
mittleren Teilchendurchmesser von 800 bis 1000 Mikron besitzt.
18. Eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1
bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass diese in einem für nasale
Verabreichung geeigneten Versprühgerät verwendet wird.
19. Eine Methode zur Verabreichung eines Wirkstoffes
durch Versprühen einer für nasale Verabreichung geeigneten Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 auf die
Nasenschleimhaut.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8202781 | 1982-02-01 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3302949A1 true DE3302949A1 (de) | 1983-08-11 |
DE3302949C2 DE3302949C2 (de) | 1992-05-21 |
Family
ID=10528017
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19833302949 Granted DE3302949A1 (de) | 1982-02-01 | 1983-01-29 | Nasal verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58134017A (de) |
AT (1) | AT385656B (de) |
AU (1) | AU565613B2 (de) |
BE (1) | BE895750A (de) |
CA (1) | CA1197783A (de) |
CH (1) | CH653555A5 (de) |
DE (1) | DE3302949A1 (de) |
DK (1) | DK164771C (de) |
ES (1) | ES8502865A1 (de) |
FI (1) | FI81258C (de) |
FR (1) | FR2539994B1 (de) |
GR (1) | GR81320B (de) |
HK (1) | HK59989A (de) |
HU (1) | HU191512B (de) |
IE (1) | IE54532B1 (de) |
IL (1) | IL67822A (de) |
IT (1) | IT1197558B (de) |
KE (1) | KE3888A (de) |
LU (1) | LU84613A1 (de) |
MY (1) | MY8700766A (de) |
NL (1) | NL192325C (de) |
NZ (1) | NZ203117A (de) |
PH (1) | PH22198A (de) |
PT (1) | PT76166B (de) |
SE (1) | SE454402B (de) |
SG (1) | SG34389G (de) |
ZA (1) | ZA83673B (de) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0715285D0 (en) * | 2007-08-06 | 2007-09-12 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery |
GB0910375D0 (en) * | 2009-06-16 | 2009-07-29 | Biocopea Ltd | Drug composition and its use in therapy |
EP3735244B1 (de) * | 2018-01-05 | 2022-11-23 | Impel Pharmaceuticals Inc. | Intranasale verabreichung von dihydroergotamin durch eine olfaktorische präzisionsvorrichtung |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
DE2831728A1 (de) * | 1978-07-19 | 1980-02-07 | Krewel Werke Gmbh | Arzneimittel zur behandlung von kopfschmerzen |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3091569A (en) * | 1960-08-26 | 1963-05-28 | Mead Johnson & Co | Mucolytic-nu-acylated sulfhydryl compositions and process for treating animal mucus |
GB1202885A (en) * | 1966-12-22 | 1970-08-19 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions comprising alkaloids |
FR2387035A1 (fr) * | 1977-04-12 | 1978-11-10 | Cassenne Lab Sa | Nouveau medicament destine notamment au traitement des troubles fonctionnels cerebraux |
-
1983
- 1983-01-25 FI FI830245A patent/FI81258C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-27 FR FR8301228A patent/FR2539994B1/fr not_active Expired
- 1983-01-28 PH PH28445A patent/PH22198A/en unknown
- 1983-01-28 NZ NZ203117A patent/NZ203117A/en unknown
- 1983-01-28 CH CH495/83A patent/CH653555A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-28 NL NL8300325A patent/NL192325C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-01-28 AU AU10850/83A patent/AU565613B2/en not_active Expired
- 1983-01-29 DE DE19833302949 patent/DE3302949A1/de active Granted
- 1983-01-31 PT PT76166A patent/PT76166B/pt unknown
- 1983-01-31 JP JP58015392A patent/JPS58134017A/ja active Granted
- 1983-01-31 SE SE8300495A patent/SE454402B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 DK DK038183A patent/DK164771C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 CA CA000420539A patent/CA1197783A/en not_active Expired
- 1983-01-31 BE BE1/10708A patent/BE895750A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 IE IE187/83A patent/IE54532B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 AT AT0030383A patent/AT385656B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 HU HU83323A patent/HU191512B/hu unknown
- 1983-01-31 GR GR70362A patent/GR81320B/el unknown
- 1983-01-31 LU LU84613A patent/LU84613A1/fr unknown
- 1983-02-01 IL IL67822A patent/IL67822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 IT IT47646/83A patent/IT1197558B/it active
- 1983-02-01 ES ES519450A patent/ES8502865A1/es not_active Expired
- 1983-02-01 ZA ZA83673A patent/ZA83673B/xx unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY766/87A patent/MY8700766A/xx unknown
-
1989
- 1989-05-25 SG SG343/89A patent/SG34389G/en unknown
- 1989-06-21 KE KE3888A patent/KE3888A/xx unknown
- 1989-07-27 HK HK599/89A patent/HK59989A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2750090A1 (de) * | 1976-11-19 | 1978-06-01 | Sandoz Ag | Neue verabreichungsformen fuer organische verbindungen |
DE2831728A1 (de) * | 1978-07-19 | 1980-02-07 | Krewel Werke Gmbh | Arzneimittel zur behandlung von kopfschmerzen |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HELWIG, B.: Moderne Arzneimittel, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1980, S.47-49 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3486028T2 (de) | Verabreichungsform von arzneimitteln. | |
DE69528769T2 (de) | Aerosolformulierung für arzneimittel enthaltend polyglycolisierte glyzeride | |
DE69429832T2 (de) | Verfahren zur behandlung von festhaltenden lungensekreten | |
DE69434304T2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzungen zur intranasalen Verabreichung von Dihydroergotamin | |
DE4208258B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von kristallinem Ciclosporin in kugelartiger Teilchenform und seine Verwendung, insbesondere zur pulmonalen Verabreichung | |
DE69629591T2 (de) | Formulierung zur intranasalen verabreichung | |
DE69432224T2 (de) | Aerosole als darreichungsform mit cfc-freiem treibmittel | |
DE69721766T2 (de) | Neue arzneiformulierung | |
DE69018092T2 (de) | Aerosolzubereitung von glutathion und verfahren zur erhöhung des glutathionspiegels in der lunge. | |
US5169849A (en) | Nasal pharmaceutical compositions | |
DE1492015A1 (de) | Verbesserte Verabreichungsform pharmazeutischer Praeparate | |
DE2851543A1 (de) | Inhalationspraeparat | |
EP1121112A2 (de) | Lagerfähiges wirkstoffkonzentrat mit formoterol | |
DE60002885T2 (de) | Wässrige formulierung zur nasalen verabreichung | |
EP0125634A1 (de) | Verwendung einer sekretolytisch wirkenden Substanz zur Herstellung eines Antischnarchmittels und zur Bekämpfung des Schnarchphänomens | |
DE3317530A1 (de) | Antischnarchmittel | |
DE69229688T4 (de) | Ophthalmische Zusammensetzungen, die Kombinationen von einem Carboanhydrase-Inhibitor und einem Beta-adrenergischen Antagonist enthalten | |
EP0277462B1 (de) | Verfahren zur Herstellung nasaler Lösungen enthaltend synthetisches Human calcitonin. | |
DE3117327C2 (de) | ||
DE3302949A1 (de) | Nasal verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE60003183T2 (de) | Formulierungen von steroidlösungen zur inhalativen verabreichung | |
DE69015890T2 (de) | Aerosole von Pyrido(1,2-a)pyrimidinen. | |
DE3040042A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung des tiaramids oder seiner pharmazeutisch vertraeglichen salze | |
GB2114001A (en) | Nasal pharmaceutical compositions | |
EP1807112A1 (de) | Stabile wässrige formulierungen eines platin derivats |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8125 | Change of the main classification |
Ipc: A61K 31/52 |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: NOVARTIS AG, BASEL, CH |
|
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: SPOTT WEINMILLER & PARTNER, 80336 MUENCHEN |