DE3302949A1

DE3302949A1 - Nasal verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3302949A1
Application number: DE19833302949
Authority: DE
Inventors: Françoise 78310 Elancourt Acézat-Mispelter; Jean-René Kiechel; Danielle 92500 Rueil-Malmaison Plas
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1982-02-01
Filing date: 1983-01-29
Publication date: 1983-08-11
Also published as: NL192325B; FI81258C; NZ203117A; CH653555A5; FI81258B; JPS58134017A; IT8347646A0; SE8300495L; IT1197558B; DK164771C; ES8502865A1; ZA83673B; MY8700766A; KE3888A; IL67822A0; HU191512B; ES519450A0; PT76166B; LU84613A1; DK38183A

Description

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Die Erfindung betrifft nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 18.

Die nasale Verabreichung von pharmakologisch wirksamen Verbin-

^J düngen, wie Broncholytika und Hormone, um eine systemische Absorption zu erreichen, war bereits während einer langen Zeit bekannt (s. Seiten 722-729 in "Pharmazeutische Technologie"· herausgegeben von H. Sucker, P. Fuchs und P. Speiser, Georg Thieme Verlag,Stuttgart, 1978]. Die nasale systet.iische Verabreichung von pharmakologisch wirksamen Mitteln kann wesentliche Vorteile im Vergleich zu anderen Verabreichungsarten bieten. Beispielsweise gelangt dar Wirkstoff nach Durchdringung der nasalen Schleimhaut direkt in den ßlutstrom, wodurch der Wirkstoff sofort bioverfügbar wird und ein rasches Einsetzen der therapeutischen Wirkung bewirkt. Nasale Aerosol-Applikstoren, die geeignet sind, eine vorgegebene Dosis des Wirkstoffes in flüssiger oder pulverisierter Sprühform mit geeigneter Tröpfchen·· oder Teilchengröße für nasale Administration zur Verfügung zu stellen, stehen zur Verfügung und sind leicht zu verwenden. Derngegenüber ist der nasale Weg einer systemisehen Verabreichung von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen noch unüblich.

In der britischen Patentschrift Nr. 1 592 563 wird ausgeführt, dass bestimmte Ergotpeptidalkalcide vorteilhafterweise durch die Nase verabreicht werden können. Nasal verabreichbare Zusamnen-Setzungen enthaltendDihydroergotamin, insbesondere in Form' von Flüssigkeiten und Pulvern v/erden beschrieben und es wird

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ausgeführt, dass diese in eine geeignete Zerstäubungsform gebracht werden können. Eine für nasale Verabreichung geeignete und charakteristische Zusammensetzung, die in dem britischen Patent beschrieben wird, ist eine wässrige Lösung, die pro ml 4 mg Dihydroergotaminmesylat, 50 mg Ethanol und 150 mg Glyzerin enthält. Diese Zusammensetzung wird nachfolgend als die Bezugslösung bezeichnet.

Es geschieht öfters, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine nasale Verabreichung hergerichtet sind, sich bei weitgestreuten klinischen Untersuchungen als ungeeignet erweisen. Beispielsweise können sie bei längerer Verwendung an Stabilität" verlieren oder von den Patienten schlecht vertragen oder nicht gerne genommen werden. Ein wichtiger Faktor für die schlechte Verträglichkeit kann es sein, dass ein Bestandteil der Zusammensetzung vielleicht sogar der Wirkstoff selbst die ZiIiarfunktion unterdrückt.

Die im Luftstrom befindlichen Zilien - (Flimmerhärchen) sind mikroskopisch kleine haarähnliche Strukturen mit einer Länge von 7 mi krön und einem Durchmesser von 1 bis 3 mi krön. Diese Zilien befinden sich an der Oberfläche der Nasenschleimhaut und der Luftröhre. Die Zilien führen wellenförmige Bewegungen mit einer Interferenzfrequenz von ca. 300 bis 900 Schwingungen per Minute bei 37°C aus und bewegen den Schleim zusammen mit Staubteilchen und anderen Fremdkörpern gegen die Luftwege der hinteren Nasenöffnung (Choanae) die in Verbindung steht mit der Rachenhöhle oder nach vorwärts gegen die Nasenlöcher. Die Teilchen und die Fremdkörper werden deshalb entv/eder geschluckt oder weggeschneuzt. Die Schleimschicht kann sich bei einigen Tieren mit einer Geschwindigkeit von ?. bis 10 mm pro Minute fortbewegen. Studien, die von I.B. Andersen et al. durchgeführt und in American Review of Respiratory Disease 105, 438 (1977) publiziert wurden, haben bei einer Gruppe von Menschen

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einen mittleren Schleimfluss von 4,8 mm pro Minute ergeben. Die individuellen Fliessanteile variierten von 0 bis 23,6 mm pro Minute.

Es sei zu erwähnen, dass jede.Substanz, die die ZiIiarfunktion unterdrückt, auf einen der wichtigsten Schutzmechanisrr.en des Körpers Einfluss nimmt.

Das Ausnass, mit dem ein nasal verabreichter Wirkstoff die ZiIiär funktion unterdrückt, kann mit Hilfe von Standard-Tests, beispielsweise in vitro, an ZiIien oer Luftröhre von Tieren beobachtet v/erden.

Eine empfindliche und wiederhol bare Uniersuchungsmethode ist folgende:

Die Luftröhre oder die Nasenscheidewand eines Meerschweinchens oder Kaninchens wird sofort nach Tötung des Tieres freigelegt. Das Organ wird in ein physiologisch ausgeglichenes Serum (Dulbücco) bei 23°C eingetaucht. Ein ringförmiges Teilchen, beispielsweise 3 Luftröhrenringe, v/erden herausgenommen und das ziliare Epithel hiervon heruntergekratzt. Die Interferenz-Frequenz der ZiIien _ an einem bestimmten Punkt wird "mit Hilfe der mikrophotooscillographischen Technik gemessen entsprechend den Angaben von L. Chevance et al.₅ in Acta Otolaryng, 70, 16-28 (1970), worin die Zilien beobachtet und auf das 500-Fache verstärkt v/erden. Eine Aenderung der Interferenz-Frequenz zeigt eine Aenderung der Ziliarfunktion an.

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Es v/urde nunmehr gefunden, dass pharmakologisch wirksame Verbindungen, insbesondere Dihydroergotamin, Ziliarfunktionen unterdrücken. Dementsprechend zeigt sich nach Verabreichung (ungefähr 0,1 bis 0,3 ml) der Referenzlösung oder einer wässrigen Lösung enthaltend 4 mg Dihydroergotaminnesylat pro ml zu den ZiIien eine irreversible Unterdrückung des Ziliarflimmerns innerhalb von 2 Hinuten nach Verabreichung.

Ueberdies wurde gefunden, dass nicht-toxische Wirkstoffe, die die Ziliarfunktion verstärken, insbesondere Xanthine, beispiels-TO weise solche, die die Frequenz des Ziliarflinvnerns im oberen Test erhöhen, verwendet werden können, um die Unterdrückung der Ziliarfunktion durch die anderen Bestandteile einer pharmazeutischen Zusammensetzung zumindest teilweise zu antagonisieren.

Die vorliegende Erfindung betrifft zu ein=?.] Teil eine nasal ^ verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, die einen nichttoxischen Wirkstoff enthält, der geeignet ist, die Ziliarfunktion zu erhöhen und geeignet ist, die die Ziliarfunktion unterdrückende Wirkung von Wirkstoffen oder anderen Bestandteilen der Komposition zumindest teilweise zu antagonisieren.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine gemeinsame nasale Verabreichung eines pharmakologisch wirksamen Mittels, das geeignet ist, die Ziliarfunktion zu unterdrücken und eines nicht-toxischen Mittels, das geeignet ist, die Ziliarfunktion zu.erhöhen. Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Methode der nasalen Verabreichung eines pharmakologisch v/irksamen Mittels, das geeignet ist, die Ziliarfunktion zu unterdrücken ·

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zusanrnen mit einem nicht-toxischen Mittel, das geeignet ist, die Ziliarfunktion zu erhöhen, beispielsweise auf der Nasenschleimhaut. Ueberdies betrifft die Erfindung eine nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, die Dihydroergotamin und ein nicht-toxisches Mittel» das geeignet ist, die Ziliarfunktion zu erhöhen, enthält. Solche nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen befinden sich insbesondere i-n Form einer Flüssigkeit oder eines Pulvers.

Wirkstoffe, die die Ziliarfunktion erhöhen, können mit Hilfe von in vitro-Tests festgestellt werden, beispielsweise in dem obsn erwähnten Test, sie bewirken zweckmässi gerweise eine 20:'-ige oder höhere Verstärkung der Ziliarfunktion ZO Min. nach Verabreichung. Die V/a hl des Wirkstoffes ist nicht kritisch, solange dieser pharmakologisch annehmbar ist. Die Menge des die Ziliarfunktion erhöhenden Wirkstoffes, die in der Zusammensetzung anwesend ist, hängt natürlich von der Menge der übrigen Bestandteile ab, die die Ziliarfunktion unterdrücken, der Löslichkeit der Substanz und von dem Ausmass, in dem sie diese Ziliarfunktion unterdrücken. Bevorzugte Anteile der die Ziliarfunktion erhöhenden Wirkstoffe in der für nasale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung können durch Routineuntersuchungen beispielsweise unter Verwendung des oben erwähnten Tests in vitro festgestellt werden.

Es wurde nunmehr gefunden, dass Xanthin ein besonders wirksamer Stoff in der Antagonisierung dar Unterdrückung der Ziliarfunktion ist, die beispielsv/eise mit Hilfe eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffes hervorgerufen wird. Es wurde ebenfalls gefunden, dass Xanthine bei nasaler Verabreichung gut vertragen werden. Ueberdies können nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Xanthine enthalten, hergestellt werden in Form von flüssigen

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Lösungen, die stabil sind gegen beispielsweise Zersetzung, Ausfällung oder Misfärbung bei einem annehmbaren osmotisehen Druck und pH-Wert und die leicht sterilisiert werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend eine gemein:·,ine nasale Verabreichung von Xanthin mit einen phareakologisch aktiven Wirkstoff, der geeignet ist, die Ziliarfunktion zu unterdrücken. Ebenfalls betrifft die vorliegende Erfindung eine systemische nasale Verabreichung eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffes, der geeignet ist, die Ziliarfunktion zu unterdrücken

•JO zusammen mit einem Xanthin. Die vorliegende _ ■_

Erfindung betrifft ferner eine nasal verabreich- ~*

bare pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff enthält, der geeignet ist, die Ziliarfunktion zu unterdrücken und ein Xanthin.

Der pharmakologisch aktive Wirkstoff kann beispielsweise ein Wirkstoff sein, der geeignet ist, durch die Uasenschleimhaut systemisch absorbiert zu v/erden und dabei in den Blutkreislauf überzugehen. Der Wirkstoff soll selbstverständlich nicht-toxisch sein.

Die vorliegende Erfindung ist insbesondere geeignet für die Vcrwendung von Wirkstoffen, die signifikant das ZiIiarflimmern im in -» vitro-Test wie oben beschrieben unterdrücken, beispielsweise eine 50A-ige oder grössere Reduktion des ZiIiarflinterns 20 Minuten nach der Verabreichung der Dosis des Wirkstoffes zeigen.

Wie oben ausgeführt, ist der phamakologisch aktive Wirkstoff vorzugsweise ein Ergotpeptidalkaloid, das in Formel I der britischen Patentschrift Hr. 1 592 5G3 offenbart wird, insbesondere ist der pharmakologische Wirkstoff jedoch Dihydroergotamin.

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Der Wirkstoff kann entweder in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, beispielsweise des Mesylats, verabreicht werden. Solche Salze besitzen im allgemeinen die gleiche Wirkungsstärke wie ^ΰ"ϊ^θ freie ßase. Beispielsweise kann das Dihydroergotamin in Form seines Kesylats verabreicht werden.

Der besondere therapeutische Effekt, der durch den pharmakologisch aktiven Wirkstoff hervorgerufen wird, ist nicht kritisch. Im Hinblick auf die rasche Erhöhung der Konzentration des Wirkstoffes im Blut nach nasaler Verabreichung sind die nasal verabreichbaren Zusammensetzungen aer vorliegenden Erfindung besonders geeignet für die Verabreichung von Wirkstoffen bei krankhaften Zuständen, die einer raschen Erleichterung bedürfen, insbesondere orthostatische Hypotension und ganz besonders Migräne.

Die Dosis des zu verabreichenden pharmakologisch aktiven Wirkstoffes ändert sich von Verbindung zu Verbindung. Im allgemeinen ist eine zufriedenstellende Dosierung diejenige, die den gleichen Grad an Bioverfügbarkeit oder therapeutische Wirkung ergibt, wie sie erhältlich ist durch Injektion einer therapeutisch wirksamen Menge des Wirkstoffes. Oft benötigt jedoch der nasale Weg geringere Dosen als der orale Weg, um die gleiche Wirkung zu erzielen, beispielsweise kann die Dosis bei nasaler Verabreichung ungefähr 1/2 bis 1/100 der oralen Dosis betragen. Beispielsweise erhält man bei der nasalen Verabreichung von 1 mg Dihydroergotamin (wie sich bei Biöverfügbarkeit-Studien oder bei der Vasokonstriktion der Handvenen zeigt) die gleiche Wirkung wie nach oraler Verabreichung von 10 mg Dihydroergotamin. Bei Dihydroergotamin beträgt der bevorzugte Anteil bei nasaler Verabreichung ungefahr0,2ü bis 5 mg.

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Selbstverständlich soll die Dosis des Wirkstofes nicht zu hoch sein oder die Verabreichung zu häufig erfolgen, dass Nebeneffekte auftreten. . .

Die Auswahl des Xanthins ist nicht kritisch, es kann jedes Xanthin verwendet werden, beispielsweise ein Xanthin der Formel

worin R,, R_? und R₃ für V'asserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen.

Die erfindungsgemäss verwendbaren Xanthine sind im allgemeinen bekannt. Diese umfassen insbesondere Theophyllin, das bevorzugte Xanthin ist-jedoch Coffein.

Die exakten Anteile von Xanthin oder anderer Wirkstoffe, die geeignet sind, die Ziliarfunktion zu erhöhen, und die in Dosen verabreicht v/erden, hängt u.a. auch' davon ab, in welchem Ausmass der pharmakologisch aktive Wirkstoff und jeder andere Bestandteil

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der in der nasal zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist, die Ziliarfunktion unterdrückt. Das Verhältnis des Wirkstoffes zu Xanthin oder einem anderen die Ziliarfunktion erhöhenden Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen schwanken und kann mit Hilfe von Routineuntersuchungen festgestellt v/erden. Ein geeignetes Verhältnis beträgt von 0,1:1 bis ca. 10:1. Vorzugsweise soll eine geringe Menge von Xanthin oder eines anderen Wirkstoffes , der geeignet ist, die Ziliarfunktion zu erhöhen, verwendet werden, um die Ziliarfunktion euf 50 bis 1002 des Basis-

"10 Wertes (einer unbehandelten Ziliae )innerhalb von 20 Minuten nach Verabreichung des oben erwähnten Wirkstoffes in einen in vitro Ziliarfunktions-Test zu bringen. Zufriedenstellende Resultate wurden erhalten bei Verwendung von 1 bis ca. 5. mg Xanthin per Dosis.

Eine nasal zu verabreichende Zusammensetzung kann enthalten beispielsweise von 0,2 bis ca. 2 Gew.-«, inbesondere von 0,5 bis 2 Gew.-% Xanthin, beispielsweise in einer flüssigen Form von beispielsweise 4 ..g Dihydroergotarnin pro Liter.

Vorzugsweise wird'ein ilasal-Spray verabreicht, der bezogen üuf die Ziliarscnleimhaut isotonisch oder leicht hypertonisch ist.

Zweckin-issigerweise beträgt der osmotische Druck einer Flüssigkeit, aus der der Spray besteht, von ungefähr 200 bis 600 mOsm, insbesondere 280 bis 360 mOsm pro Liter. Der erwünschte osmotische Druck kann erhalten v/erden durch Zusatz eines bekannten nichttoxischen Isotoni sierungsmittels. Natriumchlorid kann beispielsweise verwendet v/erden. Vorzugsweise wird ein nicht-toxischer Zucker verwendet, insbesondere Glukase.

Der exakte Anteil des Isotonisierungsmittels, das anwesend sein soll, hängt u.a. von dem osmotischen Druck des verwendeten Isotonisierungsmittels und dem osmotischen Druck der anderen Bestandteile in der nasal verabreichbaren pharmazeutischen

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Zusammensetzung ab. Das Gewichtsverhältnis von Xanthin oder anderer Wirkstoffe, die geeignet sind, die Ziliarfunktion zu erhöhen, zu dem Isotonisierungsmittel kann beispielsweise von ungefähr 1 : 0,05 bis ungefähr 1 : 10 betragen.

Bei einem Zucker beträgt der typische Anteil von ca. 5- bis CO mg pro Dosis.-Das Gewichtsverhältnis des die Ziliarfunktion erhöhenden Wirkstoffes zum Zucker beträgt von ungefähr 1:1 bis ungefähr 1:10. Dieses entspricht ungefähr 1 bis ca. 102, insbesondere 2,5 bis 5% bei flüssigen Kompositionen. Bei Verwendung von Natrium-Chlorid soll das Gewichtsverhältnis von die Ziliarfunktion erhöhenden Wirkstoffen zu Natriumchlorid beispielsweise von 1:0,5 bis ca. 1:1' betragen. Bei flüssigen Zusammensetzungen beträgt die geeignete Konzentration von ca. 0,7 bis ca. 1,2 vj.

Die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann sich in flüssiger Form befinden. Ein Lösungsmittel, wie Wasser, kann verwendet werden. Ein weiteres Lösungsmittel, wie Propylenglykol, kann ebenfalls anwesend sein, vorzugsweise in einer Konzentration von weniger als lOL-, beispielsweise 0,1 bis lOfi. Die Zusammensetzung befindet sich vorzugsweise in Form einer wässrigen Lösung. Andererseits kann sie sich ebenfalls in Form einer Suspension oder einer Oel-in-Wasser-Emulsion befinden.

Falls erwünscht, kann die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung sich ebenfalls in Form eines Pulvers befinden. Das Pulver ist vorzugsweise geejgnet, sich bei Kontakt mit der Schleimhaut rasch aufzulösen. Das Pulver ist zweckmässigerweise amorph, falls Kristalle anwesend sind, besitzen sie eine extrem kleine Grosse.

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Falls erwünscht, können auch andere nasal verabreichbare pharmazeutische Trägerstoffe anwesend sein. Die exakte Auswahl anderer Trägerstoffe hängt von einer grossen Zahl von Faktoren, insbesondere der Stabilität und der Verträglichkeit der erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzungen ab. Der Einfluss verschiedener Trägerstoffe ist in der Literatur beschrieben, beispielsweise bei H.J.M. van de Donk et al., First European Congress of Biopharmacy and Pharmacokinactics, 1-3 April 1981, Herausgeber: J.M. Arache und ,J. Hirtz, Clermont-Ferrand, S.406-413.

Beispielsweise können auch ein Anti-Oxidans oder Konservierungsmittel, wie Natriummetabisulphat oder Methylparahydroxybenzoat oder vorzugsweise Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid oder Phenododeciniumbromid, Natriumbenzoat, Natriumpropionat oder Natriumsorbat oder ein Schutzgas, wie Kohlendioxid oder Stickstoff anwesend sein.

Das Gewichtsverhältnis des Anti-Oxidans oder Konservierungsmittels zu dem die Kapillarfunktion erhöhenden Wirkstoff soll vorzugsweise sehr niedrig gehalten werden, beispielsweise von ca. 0,2:1 bis ca. 0,02:1 betragen. Die Konzentration des Anti-Oxidans oder des Konservierungsmittels in der Lösung kann dann beispielsweise von 0,001 bis 0,2 % betragen.

Falls erwünscht, kann ebenfalls ein Tensid, wie beispielsweise Sorbitanmonooleat, anwesend sein. Selbstverständlich sollen die Anteile der pharmazeutischen Trägerstoffe so niedrig wie möglich sein, beispielsweise in der flüssigen Form sollen sie weniger als 5% des Anteils von Xanthin oder anderer Wirkstoff, die geeignet sind, die Ziliarkörperfunktion in der Zusammensetzung zu erhöhen, anwesend sein.

Falls die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung fest ist, dann kann ein inerter Trägerstoff verwendet werden, der

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von ca. 97,5 bis 85% der Zusammensetzung ausmachen kann. Andernfalls ist es auch möglich, dass kein,inerter Trägerstoff anwesend ist.

Der endgültige pH-Wert der nasal zu verabreichenden Zusammen-Setzung beträgt vorzugsweise von 3,5 bis ca. 9, insbesondere von 3,5 bis 4,5 im Fall von Dihydroergotamin.

Der erwünschte pFhWert kann erreicht werden mit Hilfe eines Puffersystems, beispielsweise Essigsäure/Üatriumacctat, CO^/ HCO® , - HPO₄ ⁰^H₂PO₄ ⁰ .oder PBS-Puffer.

Die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung kann in an sich bekannter V/eise formuliert werden, beispielsweise durch Vermischen von Bestandteilen, die eine Lösung in Wasser bilden, gegebenenfalls gefolgt durch Filtration der Lösung und/oder Sterilisierung unter bekannten Bedingungen, beispielsweise durch Erhitzen. Falls eine pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung erwünscht ist, dann wird vorzugsweise ein Lyophilisat hergestellt ■ durch Anlegen eines Vakuums an die gekühlte Lösung der nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung.

Die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung wird zur Verv/endung zweckmässigerweise in einen nasalen Sprühbehälter eingefüllt, der so konstruiert ist, dass er eine Versprühung der Zusammensetzung bewirkt. Falls erwünscht, kann der Druck eines komprimierten Gases, beispielsweise Luft, Stickstoff oder eines Kohlenwasserstoffes, wie Freon, oder auch Ul traschall verwendet werden, um das Versprühen zu erreichen. Das Versprühgerät kann so konstruiert sein, dass es eine Einheitsdosis

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beispielsweise eine Ampulle, Kapsel oder ähnliches aufnehmen kann, dass genügende Mengen der nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung in einer Einheitsdosis enthält. Andernfalls kann die Ampulle ein genügendes Volumen besitzen, beispielsweise^bis 10 ml, um mehrere Dosen oer nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung aufzunehmen. Es sind zahlreiche Tür nasel Verabreichung geeignete Versprühgeräte bekannt, beispielsweise "Microcompack" von Aerosol Services AG., CH-4313 Mö'hlin, oder Versprühgeräte der Firma Valois S.A., BG G-26110 Le Neubourg, France, wobei beide für die Versprühung von Flüssigkeiten geeignet sind.

Die Ampulle kann zerbrochen werden, bevor sie in das zur nasalen Verabreichung geeignete Versprühgerät eingeführt wird.

Falls die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung flüssig ist, kann das Volumen der Zusagen-Setzung, die in einer Dosis versprüht werden soll,zwischen weiten Grenzen schwanken. Ein geeignetes Volumen beträgt von 0,1 bis 0,2 ml Die Partikelgrösse des Sprühstroms ist vorzugsweise grosser als 800 Mikron, beispielsweise im Bereich von ca. 800 bis ICOO Mikron.

Falls die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung fest ist, können das Volumen und die Teilchengrösse der Komposition, die in einer einzigen Dosis verabreicht werden sollen, innerhalb weiter Grenzen schwanken. Vorzugsweise bewegt sich das Volumen in der Gegend von ca. 0,1 ecm und die Partikelgrösse ist von 800 bis 1000 Mikron.

Für den bevorzugten Wirkstoff Dihydroergotanriri beträgt das Verhältnis zu Xanthin oder einem anderen Wirkstoff, der geeignet

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ist, die ZiI iarfunktion zu erhöhen, von 1 : 0,1 bis ca. 1:1. Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Lösung, die von 0,2 bis ca. 2 Gew.-2, beispielsweise 0,5 bis 2 Gew.-% Xanthin oder einen anderen Wirkstoff, der geeignet ist, die ZiIiarfunktion zu erhöhen, enthält. Zweckmässigerweise ist auch Glukose anv/esend.

Eine besonders bevorzugte nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung enthält eine wässrige Lösung von 0,4 % Dihydroergotarr.inmesylat, 5 % Glukose und 1 % Coffein. Diese Koniposition wird nachfolgend als Komposition A bezeichnet.

Die Wirkung des in der nasal verabreichbaren pharmazeutischen Komposition befindlichen Coffeins auf die Naseiischleimhsut und die Zilien . · kann auf an sich bekannte V/eise mit Hilfe von in vitro und in vivo - Tests festgestellt werden. Ein besonders geeigneter in vitro-Test wurde bereits oben beschrieben. Ein anderer Test kann durchgeführt werden geniäss der Angabe von R. Guillerni, Il Farmaco I, 1-18 (1972). Ein Stück einer Luftröhre eines Schafes oder einer Ratte, die Zil-ien' und Schleimhaut enthält, wird auf einer thermostatisch kontrollierten Platte bei 35°C gestreckt. Die nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung wird auf die Luftröhre mittels eines durch Ultraschall gesteuerten Aerosols aufgesprüht, wobei 1 ml der Lösung per Liter Luft per Minute während 5 Minuten verabreicht wird. Der Durchmesser der Sprühdüse beträgt 2 bis 4 Mikron. Die Frequenz des ZiIiarflimmerns wird mit Hilfe von photooscillographischen Geräten gemäss den Angaben von R. Guillerm et al., J.Physiol.57, 725 (1955) gemessen. In diesem Test besitzt die Zusammensetzung A gemäss der Erfindung eine sehr geringe Wirkung auf die Ziliarfunktion.

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HierDei wercen entsprechend der oberen Chevence-Technik folgende Resultate erhalten:

Zusammensetzung

Zeit nach Verabreichung

0 Min. 5 Min.. 10 Min. 20 Min. 30 Hin. CO Min. 90 VA Frequenz des Ziliarflirraerns

(Schwingungen/Minute) ' Γ .

b% Glukose	420	480	ngem
λ% C of fei n	340	380	ngeir
1% Coffein + Glukose	320	240	300
Zusammensetzung Λ	360	ngem	380

ngem ngem 420 ngem

500 ngem ngem 520

420 420 ngen ngem

300 ngem ngem __ ngem

ngem = nicht gemessen

In einem v/eiteren in vitro - Test wird die Geschwindigkeit cer Bewegung durch ein Stück einer Schleimhaut der Luftröhre eines. Schafes gemäss den Angaben von S.P. Battista in Screening Methods in Pharmacology, Herausgeber: R.A. Turner und P. Hebborn, VcI. 2, Academic Press, New York, 1971, S. 167-202 untersucht. Die Luftröhre wird einem gestreckten Zustand in einer theraoregulierten Kammer gehalten. ^{ts vnrd d}i^e Geschwindigkeit der Bewegung eines Partikels durch die_Schleimhaut und das Gebiet der Trachea ,'vorauf ca. 0,1 bis 0,2 ml der nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung aufgesprüht wurden, bestimmt.

Hit der Zusammensetzung A gemäss der Erfindung.werden folgende Resultate erhalten: / ·

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a · * I

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Zeit Versuch l Versuch 2

Spray von 130 ml der Zusammensetzung A in eine Zone, die 1 cm breit ist und die in ungefähr 12 . Hinuten nach dem Beginn der Untersuchung von dem Punkt, v/o das Teilchen ausgeht, durchwandert wird.

Durchwanderter Geschwindig- Durchwanderter Geschwindig-Abstand (mm) keit (nsa/Min) Abstand (mm) keit (rr.ni/Miη

5	38	7,6	50	10
7	52	7	70	10
₉υ	70	9	90	10
₁₂2)	83	4,3	110	6,7
₁₅3)	110	9	140	10

1) ο)

'Annäherung an besprühte Zone*, 'Durchwandern der besprühten Zone*»

'Abgang von der besprühten Zone.

Wie den obigen Zahlenwerten entnommen v/erden kann, tritt nur

eine leichte Verminderung des Geschwindigkeit.des Partikels auf,wenn

es die Zone durcheilt, die mit der Komposition A behandelt wurde.

Die Wirkung auf Schleimhaut und ZiIisn ' · der nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann auch in in vivo-Tests beobachtet werden.

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Ein klinischer Test -wird durchgeführt, um die nasale Entwässerung gemäss Angaben von I. Andersen et al., in Am.Rev. Respir.Dis. VK), S. 301-305 (1974) zu messen. In einem Versuch wird- ein Korn Saccharin (0,4 bis 0,6 mm im Durchmesser) auf die Nasal-Schleimhaut gesunder Freiwilliger gelegt in dem Bereich der mittleren Nasenmuschel gegenüber dem oberen nasolacriiialen Leiter, wo die Nasenlöcher am meisten durchlässig sind. Die Zeit, die ein Individual braucht, um die Süssigkeit zu schmecken, wird festgehalten als die Zeit des »iUCOZILIAREii-Transports.

Ungefähr 0_}13 ml der nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zu- sanmensetzung wird in die Nase gesprüht. Das Saccharin-Korn wird 3 Minuten später in die Nase gegeben. 5 Minuten später werden die Individuen alle 30 Sekunden gefragt, ob sie eine Süssigkeit verspürt haben.,· Die mittleren Resultate, die bei 12 Individuen erhalten werden, sind die folgenden:

5)

Bewegungszeit

(Minuten)

Placebo⁴^ 15,2 + 4,7

Komposition A 13,9 + 2,6

'NaCl 9°/oo wässrige Lösung
^J'Zeit vom Aufsprühen bis zum Bemerken der Süssigkeit.

Die Komposition A setzt die Bewegungszeit leicht herab, jedoch nicht signifikant. Die Zusammensetzung wird im allgemeinen gut vertragen. Ein leichtes vorübergehendes prickelndes Gefühl auf der Nasal-Schleimhaut wurde bei einem Individuum unter 12 bei

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Placebo und bei 2 Individuen unter 12 bei Verabreichung der
Zusamniensetzung A beobachtet.

In einem anderen preiiminären Test wird die Bezugslösung verwendet Die erhaltenen Resultate sind die folgenden:

Transitzeit '

(Minuten)

Placebo⁴^ 15,44 + 3,86

Bezugslösung 22,50 + 10,12

Für die Bedeutungen von ' und ' siehe oben.

Eine unerwünschte 40 bis 50%-ige Erhöhung der Transitzeit

wurde beobachtet. 4 von 10 Individuen verspürten eine Irritation.
3 von 10 Individuen verspürten vasomotorische Störungen
(Rhinorrhea und Verstopfung).

Falls, eine nasale Schleimhaut mit einer _ _ ~'~'~ ~~"_;

nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der j Erfindung in genügender Menge gereizt wird, um einen therapeutische! Effekt ζυ ergeben, kann'cjie Menge des absorbierten Xanthins klein s\ Beispielsweise wurde in einem doppel-blinden klinischen Versuch j die Komposition A 10 gesunden Freiwilligen nasal verabreicht. Hier-] bei wurde das Aequivalent von 2,6 mg Coffein gegeben. Der Anteil
von Coffein, der im Blut in einem preiiminären Versuch festgestellt wurde, war folgender:

Fläche unter der Kurve (Nanogram/ml/Std.) 22,29 + 3,94
Cmax (Nanogram/ml) 2,35 + 0,52

BAD ORIGINAL rnpY~

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Der Anteil des im Körper gefundenen Coffeins war dementsprechend 10 bis 20mal geringer als zu erwarten war nach dem Trinken einer Tasse Kaffee (beispielsweise 50 bis 100 mg Coffein).

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Zusammensetzung kann mit Hilfe von üblichen therapeutischen Untersuchungen festgestellt werden. Beispielsweise wurde mit der Komposition A eine klinische Studie bei Patienten, die an Migräne leiden, durchgeführt.

Die Studie wurde mit der Komposition A und Placebo bei 9 Patienten entsprechend dem Doppel-blind-Austauschplan durchgeführt. Jeder Patient wurde während 1 Monats mit entweder dsr Komposition A oder Placebo behandelt.

Sprühgeräte, die bestimmt v/aren, eine gemessene Dosis von 0,5 mg Dihydroergotamin in Form der Komposition A oder ein gleiches Volumen von Placebo zu verabreichen, wurden verwendet. Bei Beginn eines Migräneanfalls verabreichte jedes Individuum eine gemessene Dosis in jedes Nasenloch. Alle 30 Minuten wurde eine v/eitere Dosis verabreicht, falls der Anfall fortbestand bis zu einem Maximum von 4 Dosen innerhalb von 24 Stunden.

7 Individuen von 9 haben bei Behandlung mit der Komposition A einen günstigen Effekt bei den Migräneanfallen verspürt. Mit Placebo erhielt nur 1 Patient eine günstige Wirkung. Weitere hierbei erhaltene Daten sind: _ψ

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Behandlung Komposition A Placebo

Totale Anzahl von Migräne- 41 26 anfallen

Resultate

Erleichterung der Attacke	22	0
Herabsetzung der Intensi
tät der Attacke	5	6
Keine Wirkuna	14	20

Diese Resultate zeigen einen statistisch signifikanten günstigen Einfluss der Komposition A bei Migräneanfällen.

Generell gesehen war die Verträglichkeit aev Komposition A ausgezeichnet bei 8 Patienten und annehmbar bei 1 Patienten.

Wie oben ausgeführt, sind die nasal verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung stabil. Die Stabilität kann in einem Standard-Stress-Versuch gemessen werden, worin die Wirkstoffkcnzentration bestimmt wird. Es wurden folgende Resultate .mit der KoniDOsition A und öer_ Bezugslösung erhalten:

Bezugslösung Komposition Λ

Temperatur	35°C	44°C	104	50⁰C	35°C	44°C	50°
Wochen	Konzentration	96	et ,j	Konz	entration	C/ /J
ü	104	90,5	104	103	103	103
3	99	86	92	102	. 94	83
6	97,5	83,5	103	92	88
9	93	76	101	89	85

COPY j

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Wie den obigen Resultaten entnommen v/erden kann, ist die Komposition Λ überall eindeutig stabiler als die Bezugslösung. Bei v/eiteren Untersuchungen hat sich gezeigt, dass ein Lyophilisat ·· - ' " eine ausgezeichnete Stabilität besitzt, sogar bei Temperaturen von 50⁰C.

In einem anderen Stabilitätsversuch wurde ein zur nasalen Verabreichung geeignetes Versprühgerät mit einem Gefäss verbunden, das mit 10 ml der Komposition Λ oder der Bezugslösung gefüllt war, hiervon wurden 0,13 ml in die Nase versprüht, und zwar 11, 21, 31, 61 und 91 Tage nach Einfüllung. Nach der Versprühung wurde Luft in die Flasche eingesogen, die die versprühte Lösung ersetzte, und gerade diese Luft kann eine Zersetzung hervorrufen.

Bei der Komposition A betrug die Konzentration von Dihydrcergotamin nach 91 Tagen ungefähr 89;i des Ausgangswerres, während'bei 6er Bezugslösung nach 61 Tagen die Konzentration von Dihydroergotannn 81* des Ausgangswertes und nach 91 Tagen 66% des Ausgangswertes betrug.

Gernäss den obigen Resultaten ist die Stabilität der Kornposition A signifikant, besser als die der Bezugslösung.

In den obigen Tabellen sind alle Prozentangaben als Gewichtsprozente angegeben, mit Ausnahme bei der Verwendung von Flüssigkeiten, wobei die Prozentangäben Volumenprozente bedeuten.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung:

3302940-

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Beispiel 1: Komposition

Bestandteile Di hydroergotami nmesylat CoffeifT Glukose Wasser

pro	1 ml	pro 10	Liter
0,	004 g	40	g
0,	010 g	100	g
0,	050 g	500	g

auf 1 ml auf 10 1

2. Herstellung der Zusammensetzung

9 Liter Wasser werden mit Kohlendioxidgas gesättigt. Darin werden zunächst 100 g Coffein und anschliesssnd 40 g Dihydroergotaminmesylat gelöst. Anschliessend werden unter Rühren 500 g Glukose zugesetzt, wobei die Sättigung mit Kohlendioxid weitergeht.■■ öanacn '" _w-j_r(j Wasser auf 10 1 aufgefüllt, und das Gemisch in Anwesenheit von Kohlendioxid durch ein Filter (0,22 Mikron Löcher) filtriert.

3. Füllung der Ampullen

Ampullen v/erden mit maximal 1 ml der Lösung in Gegenwart von Kohlendioxidgas gefüllt, versiegelt und anschliessend in einem Autoklaven bei 121⁰C während 5 Hinuten sterilisiert.

der pH-Wert der Lösungen bewegt sich zwischen 4,38 und 4,46 bei 22°C.

4. Verwendung

Die Ampullen werden aufgebrochen und anschliessend in ein übliches für nasale Verabreichung geeignetes Versprühgerät eingelegt. Das Versprühgerät versprüht für jede Dosis

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ungefähr 0,13 tr.l der Lösung, die 0,5 mg Dihydroergotanrin enthält. Diese Dosis wird nasal 2- bis 4-mal täglich zur Prophylaxe oder Behandlung der Migräne versprüht.

ORIGINAL

copy

Claims

Case 380-5698/A SANDOZ-PATENT-GMBH 7850 Lörrach Nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen Patentansprüche:

1. Eine nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, die einen nicht-toxischen Wirkstoff enthält, der geeignet ist, die Ziliarfunktion zu erhöhen und der zumindest teilweise geeignet ist, die Ziliarfunktion unterdrückende Wirkung eines pharmakologisch aktiven Wirkstoffes oder jedes anderen Bestandteiles der Zusammensetzung zu antaqonisieren.

2. Eine nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1. worin der pharmakologisch aktive Wirkstoff geeignet 1st, die Ziliarfunktion zu unterdrücken.

3. Eine Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 1 und 2,

worin der pharmakologisch aktive Wirkstoff eine systemische Wirkung besitzt.

4. Eine nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, die Dihydroergotamin und einen nicht-toxischen Wirkstoff, der geeignet ist, die Ziliarfunktion zu erhöhen, enthält.

5. Eine Zusammensetzung gemä'ss Anspruch 4, worin das Dihydroergotamin sich in Form des Mesylates befindet.

6. Eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffes zu dem Ziliarfunktion erhöhenden Mittel von 0,1:1 bis 10:1 beträgt.

7. Eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der die Ziliarfunktion erhöhende Wirkstoff ein Xanthin ist.

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8. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 7, worin das Xanthin die Formel I

besitzt, worin R,, R₂ und R, jeweils für Wasserstoff ocier eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen stehen.

9. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 8, worin das Xanthin Theophyllin oder Coffein ist.

10. Eine Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass noch ein nicht-toxisches Isotonisierungsmittel anwesend ist.

11. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, worin das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffes, der geeignet, die Ziliarfunktion zu erhöhen, zum Isotonisierungsmittel von 1:0,05 bis 1:10 beträgt.

OOPY

BAD ORIGINAL

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12. Eine Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 10 oder 11, worin das Isotonisierungsmittel ein Zucker ist.

13. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 12, worin uer Zucker Glukose ist.

14. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 13, worin das Gewichtsverhältnis des die Ziliarfunktion erhöhenden Wirkstoffes zu Glukose von 1:1 bis 1:10 beträgt.

15. Eine nasal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, die Dihydroergotaminmesylat und Coffein in einem Gewichtsverhältnis von 1:10' bis 1:1 und Glukose enthält.

16. Eine Zusammensetzung gemäss den vorhergehenden Ansprüchen, die sich in Form eines Pulvers befindet.

17. Eine Zusanroensetzung gemäss Anspruch 16, die den mittleren Teilchendurchmesser von 800 bis 1000 Mikron besitzt.

18. Eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass diese in einem für nasale Verabreichung geeigneten Versprühgerät verwendet wird.

19. Eine Methode zur Verabreichung eines Wirkstoffes durch Versprühen einer für nasale Verabreichung geeigneten Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 18 auf die Nasenschleimhaut.