FR2602974A1 - Composition pharmaceutique contenant de la nicotine ou ses derives - Google Patents

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Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE UNE COMPOSITION UTILE POUR LE TRAITEMENT DES TROUBLES DE LA MEMOIRE, CARACTERISEE EN CE QU'ELLE CONTIENT UNE QUANTITE EFFICACE D'UN COMPOSE DE FORMULE IV : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE Z REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR, ET UN DISPOSITIF POUR LIBERER LE COMPOSE DE MANIERE CONTINUE CONTROLEE. ELLE CONCERNE EGALEMENT L'UTILISATION DE CES COMPOSES POUR LA PREPARATION DE TELLES COMPOSITIONS.

Description

La présente invention se rapporte Ades compositions pharmaceutiques et
leur utilisation pour le traitement des troubles de la mémoire. Elle concerne en particulier des compositions pharmaceutiques qui libèrent de manière contrôlée des composés appropriés à l'utilisation pour le traitement des troubles de la mémoire, et l'utilisation de composés pour la préparation de compositions utiles pour le traitement des troubles de la mémoire basé sur une telle libération contrôlée. 10 La démence sénile de type Alzheimer (DSTA), une effection dévastatrice en progrès, affectant plus particulièrement les personnes agées, constitue un exemple de troubles de la méimoire dont le traitement
représente le but de la présente invention.
On pense que l'acétylcholine intervient dans les mécanismes de l'apprentissage et de la mémoire: cf. Sitaram et collaborateurs, Science, 201, 274 (1978) et Davis et collaborateurs, Science, 201, 272 (1978). Les articles de Sitaram et collaborateurs et Davis et collaborateurs suggèrent que l'Arecolin, un agoniste cholinergique, et la physostigmine, un inhibiteur de l'acétylcholine-estérase, pourraient être actifs dans le traitement des troubles de la mémoire. Par contre, Christie et collaborateurs 25 pensent que ni l'Arecolin ni laphysostigmine ne conviennent pour une thérapie pratique de la DSTA: cf. British Journal of Psychiatry, 138, 46 à 49 (1981). Cette opinion peut être fondée, en partie au moins, sur les effets de très courte durée de 30 ces composés, comme sucgéré dans "Progress Report on Senile Dementia of the Alzheimer's Type" du 19 février 1981, page 20, dans un exposé de Marian
Emr, du National Institute on Aging.
On pense également que le Naloxon est actif dans le traitement des pertes de mémoire: cf.
Chemical and Engineering News, 32 (28 mars 1983).
Toutefois, l'utilisation du Naloxon pour le traite5 ment de la DSTA n'a pas encore été étudiée: cf. FDC
Reports du 21 mars 1983.
Il existe donc un besoin en compositions et procédés pour le traitement pratique et efficace des troubles de la mémoire, en particulier de la 10 DSTA. Les objets de la présente invention sont en conséquence les suivants: des compositions et leur utilisation dans le traitement des troubles de la mémoire, des compositions libérant de manière contr8lée des composés actifs dans le traitement des troubles de la mémoire, des procédés de préparation de ces compositions ainsi que des compositions et leur utilisation pour le traitement des troubles de la mémoire par libération contrôlée de l'Arecolin et ses dérivés, 20 la physostigmine et ses dérivés, le Naloxon et ses
dérivés et la nicotine et ses dérivés.
Ces buts et d'autres buts apparaissant à la
lecture de la description ci-après ont été atteints
dans une composition pour le traitement des troubles 25 de la mémoire qui contient un composé choisi parmi les composés de formule I I i4-R dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur ou NR3R4 et R, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs; de formule II xt- -8-o" s.", (II) dans laquelle X1, X2, X3 et X4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs; de formule III 0oy2_i/'e
\ /!\,*>'-CHP-CH-ICH, (III) 15 I -J-o=.
dans laquelle y1 et y2 représentent chacun, indépendanmment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe 20 alkyle inférieur ou alkylcarbonyle inférieur (alcanoyle inférieur); et de formule IV
I (IV)
/' /'g (iv) dans laquelle Z représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et un dispositif pour libérer le composé de manière continue contrôlée et leur utili30 sations pour le traitement des troubles de la mémoire. Les composés actifs de la présente invention comprennent l'Arecolin, la physostigmine, le Naloxon
et la nicotine. Quelques dérivés entrent également r -dans le cadre de l'invention.
L'Arecolin et ses dérivés répondent a la formule I représentée et définie ci-dessus. L'Arecolin est le composé de formule I dans laquelle R1 représente un
groupe méthoxy et R2 un groupe méthyle.
La physostigmine et ses dérivés répondent à la formule II représentée et définie ci-dessus. La physostigmine est le composé de formule II dans laquelle X1, X2 et X représentent des groupes
méthyle et X4 un atome d'hydrogène.
Le Naloxon et ses dérivés répondent à la formule III représentée et définie ci-dessus. Le Naloxon est le composé de formule III dans laquell'e
y1et y2 représentent l'hydrogène.
La nicotine et ses dérivés répondent à la 15 formule IV réprésentée et définie ci-dessus. La nicotine est le composé de formule IV dans laquelle
Z représente un groupe méthyle.
En référence aux composés de la présente invention, les expressions "alkyle inférieurs" et "alcoxy inférieurs" désignent des groupes alkyle et alcoxy contenant jusqu'à 7 atomes de carbone inclus,
de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone inclus.
Parmi ces groupes alkyle, on citera entre autres les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 25 n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, isohexyle
et heptyle. Parmi les groupes alcoxy, on citera entre autres les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy.
Les composés de formule I qu'on préfère sont 30 ceux dans lesquels R1représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple méthoxy, éthoxy et isopropoxy, et R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par 35 exemple méthyle, éthyle et isopropyle. Les composés de formule II qu'on préfère sont ceux dans lesquels X1, X2, X3 et X4 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle et isopropyle. Les composés de formule III qu'on préfère sont ceux dans lesquels Y1 et y2 représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle et isopropyle. Les composés de formule IV qu'on préfère sont ceux dans lesquels Z représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple
méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Le composé de formule I qui est le plus apprécié 15 est l'Arecolin; pour ce composé, R représente un groupe méthoxy et R2 un groupe méthyle. Le composé de formule II le plus apprécié est la physostigmine pour laquelle X1, X2 et X3 représentent des groupes méthyle et X4 l'hydrogène. Le composé de formule III 20 le plus apprécié est le Naloxon pour lequel Y1 et y2 représentent l'hydrogène. Le composé de formule IV le plus apprécié est la nicotine pour laquelle Z
représente un groupe méthyle.
La présente invention comprend également les sels d'acides carboxyliques acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés contenant un groupe acide carboxylique, ainsi que les sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique des composés contenant des groupes amino. Parmi 30 les sels d'acides carboxyliques qui conviennent, on citera par exemple les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium ou de potassium; et les sels d'ammonium. Parmi les sels formés par addition avec des acides de composés portant un groupe amino et qui 35 conviennent, on citera par exemple les sels d'acides minéraux tels que les hydracides halogénés, par exemple les chlorhydrates ou les bromhydrates, ou les sels d'acides carboxyliques, par exemple les
salicylates et les tartrates.
Dans un mode de réalisation particulièrement apprécié, l'invention concerne une composition qui contient un mélange de composés de formule I avec un composé de formule II ainsi que l'utilisation au mélange correspondant. De préférence, le 10 composé de formule I est l'Arecolin et le composé de formule II la physostigmine. Les proportions
relatives en poids entre le composé de formule I et le composé de formule II sont de 2 à 40:1, de préférence de 4 à 30:1 et mieux encore de 6 à 20:1.
Les composés de la présente invention existent dans le commerce ou peuvent être préparés de manière connue en soi. Parmi ceux qu'on trouve dans le commerce, on citera l'Arecolin, par exemple auprès de la firme Inland Alkaloid Company, St. Louis, 20 Missouri, Etats-Unis. La physostigmine peut être obtenue auprès de la firme O'Neil, Jones and Feldman Pharmaceuticals. Le Naloxon peut être obtenu auprès de la firme Endo Laboratories, Inc. Les composés de formrule I, y compris l'Arecolin, 25 peuvent également être obtenus par hydrogénation partielle de l'acide nicotinique. Le groupe hydroxy peut le cas échéant'être converti en un groupe alcoxy
inférieur ou en un groupe amino qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur.
Les composés de formule II autres que la physostigmnine peuvent être prépares à partir de cette dernière ou par un procédé identique en principe à
celui utilisé pour la préparation de la physostigmine.
Les composés de formule III autres que le Naloxon 35 peuvent être préparés à partir du Naloxon en conver-
tissant les groupes hydroxy en les groupes alcoxy
inférieurs correspondants.
Les composés de formule IV autres que la nicotine pour laquelle Z représente un groupe méthyle, peuvent être préparés a partir de la nicotine ou par des procédés identiques en principe a ceux utilisés pour
la préparation de la nicotine.
La présente invention concerne en détails des compositions qui contiennent des dispositifs permet10 tant la libération continue et contrôlée d'un composé tel que décrit ci-dessus. De telles compositions ont déjà été décrites antérieurement. L'administration de substances pharmaceutiques actives à l'aide de ces
compositions peut se faire par voie transdermique ou 15 par voie orale.
Quelques compositions transdermiques appropriées sont décrites dans les brevets des Etats-Unis n 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 et 4 031 894. Ces compositions consistent en principe en une face arrière qui constitue l'une des faces extérieures, une couche adhésive perméable pour la matière active, qui constitue l'autre face extérieure, et finalement un réservoir qui contient la substance active entre
les deux couches formant les surfaces extérieures.
Dans une variante, la substance active peut également être contenue dans un grand nombre de microcapsules réparties à l'intérieur de la couche adhésive perméable. Dans tous les cas, la substance active est libérée en continu du réservoir ou des microcapsules 30 et passe au travers d'une membrane dans la couche adhésive perméable à la substance active,-qui est en contact avec la peau ou une muqueuse du patient. Si la substance active est absorbée par la peau, le
patient reçoit ainsi un apport contrôlé, et qui peut 35 être déterminé à l'avance, de la substance active.
Dans le cas des microcapsules, la matière de capsules
peut également faire fonction de membrane.
Dans une autre composition pour l'administration transdermique des composés selon l'invention, la 5 substance active pharmaceutique est contenue dans une gangue d'o elle est libérée dans la mesure voulue, progressive, constante et contrôlée. La perméabilité de la gangue à la libération du composé repose sur une diffusion ou sur un écoulement à travers des micropores. La libération détermine la vitesse. Un tel système qui ne nécessite pas de membrane est décrit dans le brevet des Etats-Unis n 3 921 636. Dans ces systèmes, deux types au moins de libération sont possibles. Il y a libération par 15 diffusion lorsque la gangue n'est pas poreuse. La substance pharmaceutique active se dissout telle quelle dans la gangue et diffuse au travers de cette dernière. Il y a libération par écoulement au travers de micropores lorsque la substance pharmaceutique est 20 transportée par une phase liquide dans les pores de
la gangue.
Les compositions convenant dans le cadre de la présente invention peuvent également libérer les substances pharmaceutiques actives par voie orale. 25 Dans une telle composition, la substance pharmaceutique active est encapsulée dans une membrane semiinsoluble dans l'eau, semiperméable, par exemple une membrane en acétate de cellulose. A l'aide d'un dispositif mécanique ou d'un laser, on perce un orifice minuscule dans la matière de capsule. Dans le corps du patient ou de l'animal traité, la matière de capsule absorbe de l'eau, La substance active pharmaceutique est refoulée au travers du petit orifice par la pression osmotique de la matière 35 voulue progressive, constante et contrôlée. De tels systèmes sont décrits dans les brevets des EtatsUnis n 3 70 805, 3 760 806, 3 764 984, 3 845 770, 3 916 899 et 3 987 790. Dans ces systèmes, les substances actives pharmaceutiques peuvent être à l'état solide ou absorbées sur des résines échangeuses d'ions, comme dans le système appelé "Pennkinetic". Un autre système pour l'administration orale conformément à l'invention est décrit dans le brevet 10 des Etats-Unis n 4 137 300. Dans ce brevet, on
décrit une composition contenant une gangue de cire.
Les substances actives selon l'invention sont administrées de manière appropriée et adaptées au moyen des compositions du type décrit. Les substances 15 actives liquides peuvent étrè administrées à l'état pur ou en solution. Les substances actives solides peuvent être administrées en solution ou en suspension. Le solvant ou milieu de suspension peut être aqueux ou organique. Les solvants ou milieux de 20 suspension qui conviennent pour les composés de formule I sont l'eau, l'éthanol, un silicone liquide
et l'huile minérale.
Pour simplifier l'administration d'un composé à l'aide d'une composition du type décrit ci-dessus, 25 on peut ajouter au système un additif améliorant l'écoulement. Dans une composition pour l'administration transdermique, cet additif accroit la vitesse d'absorption au travers de la peau. Parmi les additifs de ce type convenant pour une composition transder30 mnique, on citera l'Azon (brevet des Etats-Unis n 3 989 816). L'Azon répond a la formule suivante _2 / \ H L'Azon peut être appliqué sur la peau en contact avec la composition ou peut être contenu dans le réservoir, dans certains cas en présence d'un solvant additionnel. Parmi les autres additifs améliorant l'écoulement et convenant pour les compositions transdermiques, on citera des alcools comme l'éthanol, le diméthylsulfoxyde, le décylméthylsulfoxyde et le N-méthyllauramide. Les compositions pour l'administration orale contiennent des additifs améliorant l'écoulement qui servent à accroltre la vitesse de libération de la substance active pharmaceutique à partir de la composition. Parmi les additifs de ce type convenant pour les compositions pour l'administration orale, on
citera par exemple le polyethylene-glycol, l'hydroxypropylméthylcellulose et les autres.
Dans les compositions, en plus de la substance
active, on peut introduire d'autres substances.
Dans un système transdermique, la vitesse d'absorption 20 au travers de la peau peut être variable en fonction du pH. Lorsque cela est le cas, on peut ajouter un
tampon afin d'assurer le pH optimal.
Il est en outre souhaitable d'ajouter un agent anticholinergique qui ne traverse pas la barrière sang-cerveau avec la substance active, afinr d'éviter
des effets secondaires cholinergiques périphériques.
Parmi les agents anticholinergiques qui conviennent, on citera le bromure de Methscopolamine, Sitaram et
collaborateurs, Science, 201, 274 (1978) et le bromure 30 d'Homatropinméthyle.
La présente invention concerne en outre l'utilisation des composés de formules I, II, III et IV, pour la fabricat..n de composition selon l'invention utiles pour le traitement des troubles de la mémoire tels que la DSTA. Ils sont 35 notarment utiles pour l'administration orale ou transdermiue àun individu à sang chaud, par exemple un humain ou il un autre mammifère, de maniUre progressive, constante et contrôlée. Les doses sont celles qui conviennent pour le traitement des troubles de la mémoire tels que la DSTA. Ainsi par exemple, l'Arecolin et ses dérivés sont administrés à une dose de 0,1 à 10 mg/h, de préférence de 0,5 à mg/h. La physostigmine et ses dérivés sont administrés à une dose de 0,05 à 3 mg/h, de préférence de 0,1 à 1 mg/h. Le Naloxon et ses dérivés sont administrés à une dose de 0,01 à 5 mg/h, de préférence de 0,02 à 2 mg/h. La nicotine et ses dérivés sont administrés à une dose de 0,02 à 2,5 mg/h, de
préférence de 0,05 à 2 mg/h.
Les compositions et procédés selon l'invention 15 qu'on préfère sont les compositions et procédés
pour l'administration transdermique de l'Arecolin.
Le coefficient de partage (C) d'un composé entre une phase aqueuse et l'huile minérale a été utilisé comme mesure de son aptitude à diffuser au 20 travers de la peau. Il semble que la perméabilité soit optimale lorsque le coefficient de partage est de 1. L'Arecolin donne dans une solution tamponnée à pH 10 (dissociation à 99,9 % en la base libre) des coefficients de partage de 0,756 à une concentration de 1,0 mole et de 0, 654 à une concentration de 0,01 mole. On peut donc s'attendre à ce que l'Arecolin à l'état de base libre ait de bonnes
propriétés d'écoulement transdermique in vitro.
Pour l'étude de la perméabilité de la peau humaine à l'égard de l'Arecolin, on a déterminé la diffusion transdermique de solutions aqueuses d'Arecolin en utilisant la peau de cadavres humains tendue dans une cellule de diffusion de Franz
(cf. Current Problems in Dermatology, 7, 58 (1978) 35 et la description des cellules et de l'appareil de
diffusion de Franz, publiée par la firme Crown Glass Company). Le flux (I) de chaque solution a été déterminé en reportant les variations de concentration en
fonction du temps.
On a étudié la diffusion transdermique de l'Arecolin dans des solutions aqueuses tamponnées différentes à des pH de 6,4 à 9,0. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I. On peut
constater que la vitesse de diffusion de l'Arecolin 10 augmente avec le pH.
La plupart des échantillons de peau ont été
prélevés dans la région du dos de cadavres humains.
On n'a pas cherché à déterminer systématiquement si le choix de la région du corps du donneur avait une 15 influence sur la vitesse. Vraisemblablement, la vitesse est maximale dans les régions de l'anatomie dans lesquelles le stratum corneum est relativement mince (poitrine, dos, partie antérieure de l'avantbras) et la plus basse aux endroits o le stratum corneum est particulièrement épais (paumes des mains, plantes des pieds). A des pH de 8 à 9, il semble qu'il n'y ait pas de différence de vitesse entre une peau d'homme blanc et une peau négroide. Toutefois, dans des expériences faites à des pH plus bas, on a
constaté des différences entre ces deux.types de peau.
L'Arecolin à l'état de base libre semble être la
substance transportée au travers du stratum corneum.
Ce fait permet un contrôle du flux transdermique par réglage du pH de la solution contenant l'Arecolin. A 30 un pH de 9,0, on peut absorber environ 85 mg en 24 h sur une surface de 5 cm2. Cette quantité se situe dans la région supérieure des doses judicieuses à l'administration de l'Arecolin. On peut administrer des doses plus basses en diminuant la surface et/ou 35 le pH. Le spécialiste de pharmacie galénique dispose donc d'une grande souplesse pour le choix d'un système
présentant les propriétés voulues de libération.
L'utilisation de l'Arecolin pose un problème: il est instable en solution. Dans des tampons alcalins, la base s'hydrolyse rapidement. L'oxydation constitue
également une voie possible de décomposition.
Ces difficultés peuvent être surmontées en limitant le pH de la solution ou en utilisant des véhicules appropriés, non hydroxylés.
La vitesse et l'importance de la libération de l'Arecolin au travers de la peau humaine peuvent être contrôlées par l'intermédiaire de facteurs variés. Si l'on désire une libération d'ordre zéro, on peut y parvenir en maintenant un excès d'Arecolin dans le véhicule de libération. Tant que cette concentration reste constante, la libération est une fonction d'ordre zéro qui peut être limitée par exemple dans une composition transdermique par une membrane appropriée. On peut accroître la libération en augmentant 20 la surface du système de libération, en accroissant la concentration dans le véhicule ou en accroissant la concentration en la base libre par augmentation
du pH.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention 25 sans toutefois en limiter la portée; dans ces
exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire.
pH d'une Type solution M 6,4
7,0
TABLEAU 1 de peau Race du dc # de peau PD N
DD B
DD N
7,5
DD B onneur Flux, u + mg/cm2/h
0,017 0,0545 0,0678
0,0833 0,0101 0,0057 0,1651 0,1486 0,2246 0,2003 0,0383 0,4524 0,3817 0, 5000 0,4568 0,8551 0,8868 0,8154 0,7419 0,8879
Flux moyen 0,017 0,069: 0,185:: 0,448 0,837 DD DG N B
8,0
DG N 9,0 DD DG B B DG N % PD = partie droite de la poitrine 25 DD =partie droite du dos DG =partie gauche du dos + N = négroide B = blanc :: Au pH ci-dessus, le flux moyen ne s'applique 30 pas à la peau de type négroide car on a constaté que dans ces expériences la diffusion au travers d'une peau négroide était nettement plus basse qu'au
travers d'une peau de race blanche.
EXEMPLES
1. Préparation de la base libre de l'Arecolin On dissout 10 g de bromnhydrate d'Arecolin dans la quantité la plus faible possible (environ 25 ml) d'eau et on règle a pH 10 dans une ampoule a décanter a l'aide d'une solution saturée d'hydroxyde de potassium. On ajoute 100 ml d'éther de pétrole et on mélange les phases. On ajoute du chlorure de sodium en quantité suffisante pour saturer la phase aqueuse. 10 On isole la phase organique et on extrait la phase
aqueuse à trois reprises avec de l'éther de pétrole.
On transfère les phases organiques combinées dans un ballon de 500 ml, on ajoute des gravillons poreux facilitant l'ébullition et on élimine l'éther de pétrole par distillation. On conserve l'huile résiduelle en atmosphère d'azote dans un récipient en verre à basse teneur en actinides. L'analyse de l'huile par résonance mégnétique nucléaire confirme
l'absence de composés halogénés.
2. Diffusion transdermique de l'Arecolin au travers de la peau humaine Les cellules de diffusion de Franz exploitent la technique de dosage limité de la libération de substance active in vitro. De la peau de cadavres humains est tendue dans une chambre de diffusion dans laquelle elle reste en contact permanent par les deux faces avec une solution. Le stratum corneum est en contact avec une couche mince de substance active en solution concentrée (face libération). La face récep30 trice consiste en une solution isotonique de chlorure de sodium maintenue sous agitation permanente à la température de 32 C. On détermine la diffusion du composé en prélevant des quantités aliquotes du côté
réception et en analysant par chromatograph!e de 35 liquide sous haute pression.
La peau humaine utilisée dans toutes les exp6riences provenait d'une faculté de médecine. Tous les cadavres ont été congelés peu après le décès et les échantillons de peau ont été prélevés dans un délai 5 de 24 h après le décès. La peau est d'abord traitée par une solution de nettoyage chirurgicale de Betadin (solution d'iode-Povidon) et des agents tensioactifs; si elle est souillée, elle est nettoyée puis lavée avec de l'eau stérile puis avec la solution de Betadin. 10 Elle est ensuite séchée à l'air et tamponnée légèrement avec de l'huile minérale. Pour extraction de la peau à une épaisseur de 0,0015 inch (350 microns) on utilise un dermatome. On utilise une solution de chlorure de sodium pour éliminer de la peau l'excès 15 d'huile minérale avant de la traiter par du milieu Eagle's minimole essential (substances minérales, aminoacides et sucres). On ajoute à cette solution 15 % de glycérine et on abandonne la peau au repos pendant 2 heures. On la retire ensuite de la solution, 20 on la place dans des emballages et on la refroidit dans de l'azote liquéfié. Les échantillons sont expédiés dans des récipients de Styropor, maintenus dans la glace carbonique, et conservés à l'état
congelé jusqu'à l'utilisation.
Pour les expériences de mesures du flux, on a
retiré des échantillons de peau de l'armoire frigorifique et on les a décongelés immédiatement avant l'utilisation. Sur les échantillons, on a recherché à l'examen direct les trous et les dégats éventuels 30 puis on a découpé en petits morceaux, qu'on a débarrassés de la couche de gaz et tendus dans la chambre de diffusion avec le stratum corneum vers le dessus.
On a posé sur le dessus le capot du côté libération et on a fermé le dispositif solidement au moyen de pinces. On a garni le côté réception par une solution de chlorure de sodium qu'on a agitée. La substance qui se trouve du côté réception est une solution normale de chlorure de sodium réglée a peu pros au tonus de la solution tampon qui se trouve du côté libération. On pipette sur le côté libération de la peau 1 ml de la solution de substance active et, à certains intervalles, on prélève sur le côté
réception des quantités aliquotes de 50 microlitres.
Ces échantillons sont injectés dans les conditions 10 indiquées ci-dessus dans une colonne de chromatographie de liquide sous haute pression.
Les solutions placées du côté libération étaient des solutions 1,0 M de chlorhydrate ou de bromnhydrate d'Arecolin dans des tampons au phosphate, au citrate 15 ou au borate à des pH variés. Chaque expérience de
mesure de flux a été répétée trois à cinq fois.
Il est clair que l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'exemples et que l'homme de l'art 20 peut y apporter des modifications sans pour autant
sortir de son cadre.

Claims (7)

R E V E N D I C A T I ON S
1.- Composition utile pour le traitement des troubles de la mémoire, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'un composé de formule IV: i-. (IV) Il I I N dans laquelle Z représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et un dispositif pour libérer le
composé de manière continue contrôlée.
2.- Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce que la substance active est libérée par voie transdermique ou orale.
3.- Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce que le composé est la nicotine.
4.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est combiné avec un véhicule approprié.
5.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un agent anticholinergique capable d'amoindrir les effets secondaires cholinergiques et qui ne traverse pas la barrière sang-cerveau.
6.Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'agent anticholinergique est le Methscopolamin
ou le bromure d'Homatropinméthyle.
7.- Utilisation d'un composé de formule IV _. i/ i <\ y (IV) N *'Nt Z dans laquelle Z représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, pour la préparation d'une composition selon la revendication 1 pour le traitement des troubles
de la mémoire.
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