NL8600555A - Farmaceutische formuleringen en werkwijze voor de behandeling van geheugenstoornissen. - Google Patents

Farmaceutische formuleringen en werkwijze voor de behandeling van geheugenstoornissen. Download PDF

Info

Publication number
NL8600555A
NL8600555A NL8600555A NL8600555A NL8600555A NL 8600555 A NL8600555 A NL 8600555A NL 8600555 A NL8600555 A NL 8600555A NL 8600555 A NL8600555 A NL 8600555A NL 8600555 A NL8600555 A NL 8600555A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
formulation according
lower alkyl
represent hydrogen
Prior art date
Application number
NL8600555A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Ciba Geigy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy filed Critical Ciba Geigy
Publication of NL8600555A publication Critical patent/NL8600555A/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

NO 33665 1
Farmaceutische formuleringen en werkwijze voor de behandeling van geheugenstoornissen.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op farmaceutische formuleringen en werkwijzen voor de behandeling van geheugenstoornissen.
In het bijzonder stelt de onderhavige uitvinding farmaceutische formuleringen ter beschikking, die voor de behandeling van geheugenstoornis-5 sen geschikte verbindingen op gecontroleerde wijze vrijmaken en werkwijzen voor de behandeling van geheugenstoornissen, die op een derge-lijke gecontroleerde vrijmaking berusten.
Seniele dementie van het Alzheimer-type (SDAT), een·voortgaand afschuwelijk lijden, dat vooral oudere mensen treft, is een voorbeeld van 10 geheugenstoornissen, waarvan de behandeling het doel van de onderhavige uitvinding is.
Vermoed wordt, dat acetylcholine betrokken is bij leer- en geheu-genmechanismen, zie Sitaram et al, Science, 201, (1978) 274, en Davis et al, Science, 201. (1978) 272. De artikelen van Sitaram et al en 15 Davis et al doen vermoeden, dat arecoline, een cholinergische agonist, alsmede fysostigmine, een acetylcholine-esteraseremmer, bij de behandeling van geheugenstoornissen werkzaam kunnen zijn. Christie et al daarentegen hebben vermoed, dat noch arecoline noch fysostigmine voor een praktische therapie van SDAT geschikt zijn, zie British Journal of 20 Psychiatry, 1138, (1981), 46 tot 49. Dat kan ten minste ten dele aan de zeer korte effecten van deze verbindingen liggen, zoals in "Progress Report on Senile Dementia of the Alzheimer's Type" van 19 februari 1981, blz. 20, aangeboden door Marian Emr van het National Institute on Aging, vermoed.
25 Ook van naloxon vermoedt men, dat het bij de behandeling van geheugenverlies werkzaam is, zie Chemical and Engineering News, 32 (28 maart 1983). De toepassing van naloxon voor de behandeling van SDAT wordt echter nog onderzocht, zie FDC Reports van 21 maart 1983.
Er bestaat derhalve behoefte formuleringen en werkwijzen voor de 30 praktische en werkzame behandeling van geheugenstoornissen, in het bijzonder SDAT, te ontwikkelen. Onderwerpen van de onderhavige uitvinding zijn derhalve de volgende:
Formuleringen en werkwijzen, die bij de behandeling van geheugenstoornissen werkzaam zijn, formuleringen en werkwijzen, die voor de be-35 handeling van geheugenstoornissen werkzame verbindingen op gecontroleerde wijze vrijmaken, werkwijzen voor de bereiding van dergelijke 'M?; s j; s *. * 2 formuleringen, alsmede formuleringen en werkwijzen voor de behandeling van geheugenstoornissen door de gecontroleerde vrijmaking van arecoline en derivaten, fysostigmine en derivaten, naloxon en derivaten en nicotine en derivaten.
5 Deze en andere doelen, zoals uit de volgende beschrijving blijkt, worden bereikt door een formulering voor de behandeling van geheugenstoornissen, die een werkzame hoeveelheid van een verbinding gekozen uit de verbindingen met formule 1, waarin R1 hydroxy, klein alkoxy of Nr3r4 voorstelt en R2, r3 en R4 onafhankelijk van elkaar waterstof 10 of klein alkyl voorstellen, formule 2, waarin X·*·, X2, χ3 en X4 onafhankelijk van elkaar waterstof of klein alkyl voorstellen, formule 3, waarin Y1 en Y2 onafhankelijk van elkaar waterstof, klein alkyl of klein alkyl carbonyl (klein alkanoyl) voorstellen en formule 4, waarin Z waterstof of klein alkyl voorstelt, en een inrichting voor de afgifte 15 van de verbinding op continue gecontroleerde wijze bevat en door werkwijzen voor de behandeling van geheugenstoornissen onder toepassing van dergelijke formuleringen.
De werkzame verbindingen van de onderhavige uitvinding omvatten arecoline, fysostigmine, naloxon alsmede nicotine. Enkele derivaten 2° worden door de uitvinding eveneens omvat.
Arecoline en arecoline-derivaten hebben de hiervoor gedefiniëerde formule 1. Arecoline is de verbinding met de formule 1, waarin r! methoxy en R2 methyl voorstellen.
Fysostigmine en fysostigmine-derivaten worden door de hiervoor 25 gedefiniëerde formule 2 weergegeven. Fysostigmine is de verbinding met formule 2, waarin X^, X2 en χ3 methyl voorstellen en X4 waterstof voorstelt.
Naloxon en naloxon-derivaten worden door de hiervoor gedefiniëerde formule 3 weergegeven. Naloxon is de verbinding met formule 3, waarin 30 γΐ en Y2 waterstof voorstellen.
Nicotine en nicotine-derivaten worden door de hiervoor gedefiniëerde formule 4 weergegeven. Nicotine is de verbinding met formule 4, waarin Z methyl voorstelt.
In de verbindingen van de onderhavige uitvinding hebben de uit-35 drukking "klein alkyl" en "klein alkoxy" betrekking op alkyl- en alkoxygroepen, die tot en met 7 koolstofatomen bij voorkeur tot en met 4 kool stofatomen bevatten. Enkele voorbeelden van dergelijke alkylgroepen zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.butyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl en 40 heptyl. Eneke vorbeelden van alkoxygroepen zijn methoxy, ethoxy, s ,¾ λ ·,η r, sc e ö y U -J J 5 * if 3 propoxy en butoxy.
De verbindingen met formule 1, die de voorkeur verdienen, zijn die, waarin R1 hydroxy of klein alkoxy met ten hoogste 4 koolstof-atomen voorstelt, zoals methoxy, ethoxy en isoproxy, en R2 waterstof of 5 klein alkyl met ten hoogste 4 koolstofatomen voorstelt, zoals methyl, ethyl en isopropyl* De verbindingen met formule 2, die de voorkeur verdienen, zijn die, waarin X*, X2, χ3 en X^ waterstof of klein alkyl met ten hoogste 4 kool stofatomen voorstellen, zoals methyl, ethyl en isopropyl. De verbindingen met formule 3, die de voorkeur verdienen, . 10 zijn die, waarin Y1 en Y2 waterstof of klein alkyl met ten hoogste 4 koolstofatomen voorstellen, zoals methyl, ethyl en isopropyl. De verbindingen met formule 4, die de voorkeur verdienen, zijn die, waarin Z waterstof of klein alkyl met ten hoogste 4 kool stofatomen voorstel t, zoals methyl, ethyl, propyl of isopropyl.
15 De verbinding met formule 1, die het meest de voorkeur verdient, is arecoline, hier stellen R·^ methoxy en R2 methyl voor. De verbinding met formule 2, die het meest de voorkeur verdient, is fysostig-mine, hierin stellen X1, X2 en X2 methyl en X4 waterstof voor. De verbinding met formule 3, die het meest de voorkeur verdient, is 20 naloxon, hierin stellen Y* en Y2 waterstof voor. De verbinding met formule 4, die het meest de voorkeur verdient, is nicotine, hierin stelt Z methyl voor.
De onderhavige uitvinding omvat ook farmaceutisch aanvaardbare carbonzuurzouten van verbindingen, die een carbonzuurgroep bevatten, 25 alsmede farmaceutische aanvaardbare zuuradditiezouten van verbindingen, die aminogroepen bevatten. Enkele geschikte carbonzuurzouten zijn bijvoorbeeld de alkalimetaalzouten, zoals natrium- of kaliumzouten, en ammoniumzouten. Enkele geschikte zuuradditiezouten van verbindingen, die een aminogroep bevatten, zijn bijvoorbeeld zouten van anorganische 30 zuren, zoals waterstofhalogeniden, bijvoorbeeld hydrochloride of hydro-bromide, of zouten van carbonzuren, zoals bijvoorbeeld salicylaten en tartraten.
Een uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding, die bijzonder de voorkeur verdient, is een formulering, die een mengsel van verbin-35 dingen met formule 1 met een verbinding net formule 2 bevat, alsmede een werkwijze, die het overeenkomstige mengsel toepast. Bij voorkeur is de verbinding met formule 1 arecoline en de verbinding met formule 2 fysostigmine. De gewichtsverhouding van de verbinding met formule 1 tot de verbinding met formule 2 is 2-40:1, bij voorkeur 4-30:1 en bijzonder 40 bij voorkeur 5-20:1.
. > -·> -* 7- : -.·) o 3 * i 4
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen op een op zichzelf bekende wijze bereid worden, Te koop is arecoline, bijvoorbeeld bij Inland Alkaloid Company,
St. Louis, Missouri. Fysostigmine kan van O'Neil, Jones and Feldman 5 Pharmaceuticals betrokken worden. Naloxon kan van Endo Laboratories, Inc., betrokken worden.
De verbindingen met formule 1, inclusief arecoline, kunnen ook door partiële hydrogenering van nicotinezuur verkregen worden. De hydroxyl groep kan eventueel in klein alkoxy of in amino worden omgezet, 10 dat door klein alkyl gesubstitueerd kan zijn.
De verbindingen met formule 2 behalve fysostigmine kunnen uit fysostigmine bereid worden of op dezelfde principiële wijze, die voor de bereiding van fysostigmine wordt toegepast.
De verbindingen met formule 3 behalve naloxon kunnen uit naloxon 15 bereid worden, doordat de hydroxyl groepen in de overeenkomstige kleine alkoxygroepen worden omgezet.
De verbindingen met formule 4 behalve nicotine, waarin Z methyl voorstelt, kunnen uit nicotine bereid worden of op dezelfde’principiële wijzen·, die voor de bereiding van nicotine worden toegepast.
20 De onderhavige uitvinding is in het bijzonder op formuleringen ge richt, die inrichtingen bevatten, waardoor een zoals hiervoor beschreven verbinding op continue, gecontroleerde wijze wordt afgegeven, Dergelijke formuleringen zijn in de stand der techniek reeds bekend. De toediening van farmaceutisch werkzame verbindingen door middel van der-25 gelijke formuleringen kan transdermaal of oraal plaats hebben.
Enkele geschikte transdermale formuleringen zijn in de Amerikaanse octrooi schriften 3.742.951, 3.797.494, 3.996.934 en 4.031.894 beschreven. Deze formuleringen bestaan in principe uit een achterkant, die een van de oppervlakken vormt, een voor de werkzame stof doorlatende kleef-30 laag, die het andere oppervlak vormt en tenslotte een reservoir, dat de werkzame stof tussen de beide lagen, die de oppervlakken vormen, bevat. Op andere wijze kan de werkzame stof ook in een veelvoud microcapsules aanwezig zijn, die binnen de doorlatende kleeflaag zijn verdeeld. In elk geval wordt de werkzame stof uit het reservoir of de microcapsules 35 door een membraan in de voor de werkzame stof doorlatende kleef!aag, die in contact met de huid of slijmvliezen van de te behandelen persoon staat, continu afgegeven. Wanneer de werkzame stof door de huid geabsorbeerd wordt, verkrijgt de te behandelen persoon op deze wijze een gecontroleerde en vooraf bepaalde toevloed van de werkzame stof. In het 40 geval van microcapsules kan het capsulemateriaal ook als membraan wer- -*·» -v ·" ,Λ * '3 n o 5 ken.
In een andere formulering voor de transdermale toediening van verbindingen volgens de uitvinding is de farmaceutisch werkzame stof in een matrix aanwezig, waardoor zij op de gewenste geleidelijke, constan-5 te controleerbare wijze wordt afgegeven. De doorlaatbaarheid van de matrix bij het vrijmaken van de verbinding berust op diffusie of micro-poreuze stroming. De vrijmaking is snel heidsbepalend. Een dergelijk systeem, dat geen membraan vereist, wordt in het Amerikaanse octrooi-schrift 3.921.636 beschreven. Ten minste twee soorten van vrijmaking 10 zijn in deze systemen mogelijk. Vrijmaking door diffusie treedt op, wanneer de matrix niet poreus is. De farmaceutisch werkzame stof lost als zodanig in de matrix op en diffundeert daardoor. Vrijmaking door microporeuze stroming treedt op, wanneer de farmaceutisch werkzame stof door een vloeibare fase in de poriën van de matrix getransporteerd 15 wordt.
De in het kader van de onderhavige uitvinding geschikte formuleringen kunnen farmaceutisch werkzame stoffen ook oraal afgeven. In een dergelijke formulering is de farmaceutisch werkzame stof in een half in water onoplosbaar, half doorlaatbaar membraan ingekapseld, zoals in 20 celluloseacetaat. Met een boor of een laser wordt in het capsulemate-riaal een heel klein gaatje geboord. In het lichaam van de patiënt of het dier, die of dat behandeld wordt, wordt door het capsulemateriaal water geabsorbeerd. De farmaceutisch werkzame stof wordt door osmotische druk op de gewenste geleidelijke, constante en gecontroleerde 25 wijze door de kleine opening gedreven. Dergelijke systemen zijn in de Amerikaanse octrooi schriften 3.760.805, 3.760.806, 3.764.984, 3.845.770, 3.916.899 en 3.987.790 beschreven. In deze systemen kunnen de farmaceutisch werkzame stoffen in vaste vorm of geabsorbeerd aan ionenuitwisselingsharsen verkeren, zoals in het zogenaamde 30 Pennkinetische systeem.
Een ander systeem voor orale toediening volgens de onderhavige uitvinding wordt door Sheth en Leeson in het Amerikaanse octrooi schrift 4.137.300 beschreven. Dit octrooischrift beschrijft een formulering, die een groeimatrix bevat.
35 De werkzame stoffen van de onderhavige uitvinding worden door mid del van geschikte formuleringen op passende en geschikte wijze toegediend. Vloeibare werkzame stoffen kunnen in zuivere vorm of in oplossing toegediend worden. Vaste werkzame stoffen kunnen in oplossing of als suspensie toegediend worden. Het oplossings- of suspensiemilieu kan 40 waterig of organisch zijn. Geschikte oplossings- of suspensiemileus
fc. - .> J
i v 6 voor verbindingen met formule 1 zijn water, ethanol, polysiloxanolie en minerale olie.
Om de toediening van een verbinding door middel van een formulering, zoals hiervoor beschreven, te vereenvoudigen, kan aan het systeem 5 een middel voor het verbeteren van de stroming worden toegevoegd. In een formulering voor transdermale toediening verhoogt een middel voor de verbetering van de stroming de opnamesnelheid door de huid. Een voorbeeld van een middel voor het verbeteren van de stroming voor een transdermale formulering is azon, zie Amerikaans octrooi schrift 10 3.989.816. Azon heeft formule 5.
Azon kan op de huid gebracht worden, die contact met de formulering heeft, of het kan in het reservoir aanwezig zijn, eventueel bij aanwezigheid van een extra oplosmiddel. Andere middelen voor het verbeteren van de stroming voor transdermale formuleringen omvatten alcoho-15 len, zoals ethanol, dimethyl sulfoxide, decylmethyl sulfoxide en N-methyllauramide.
Orale formuleringen bevatten middelen voor het verbeteren van de stroming, om de snelheid van hét vrijmaken van de farmaceutisch werkzame stof uit de formulering te vergroten. Enkele geschikte middelen voor 20 het verbeteren voor de stroming voor orale formuleringen omvatten bijvoorbeeld polyethyleenglycol, hydroxypropylmethyl cellulose en suiker.
Aan de formuleringen kunnen naast de werkzame stof ook andere stoffen worden toegevoegd. In een transdermaal systeem kan de snelheid van de absorptie door de huid van de pH-waarde afhankelijk zijn. Wan-25 neer dat het geval is, kan een buffer worden toegevoegd, om de optimale pH veilig te stellen.
Het is voorts wenselijk, een anticholinergisch middel toe te voegen, dat de bloed-hersen-hinderbarriêre met de werkzame stof niet uit de weg ruimt om perifere cholinergische bijwerkingen te verhinderen.
30 Enkele voorbeelden van geschikte anticholinergische middelen zijn methscopolaminebromide, Sitaram et al, Science, 201., (1978) 274 en homatropinemethylbromide.
De onderhavige uitvinding is voorts op een werkwijze voor de behandeling van geheugenstoornissen, zoals SDAT, gericht. De werkwijze 35 omvat de orale of transdermale toediening van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding aan een warmbloedige, zoals een mens of een ander zoogdier, op geleidelijke, constante en gecontroleerde wijze. De doses zijn die, die geschikt zijn om geheugenstoornissen, bijvoorbeeld SDAT te behandelen. Bijvoorbeeld worden arecoline en derivaten daarvan 40 in een doses van 0,1 tot 10 mg/h toegediend, bij voorkeur 0,5 tot 0 0 f* >, £ %
'J t ' *** - t> 'J
% 7 5 mg/h. Fysostigmine en derivaten daarvan worden in een doses van 0,05 tot 3 mg/h toegediend, bij voorkeur 0,1 tot 1 mg/h. Naloxon en derivaten daarvan worden in een doses van 0,1 tot 5 mg/h toegediend, bij voorkeur 0,02 tot 2 mg/h. Nicotine en derivaten daarvan worden in 5 een doses van 0,02 tot 2,5 mg/h toegediend, bij voorkeur 0,05 tot 2 mg/h.
De formuleringen en werkwijzen van de onderhavige uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn formuleringen en werkwijzen voor de trans-dermale toediening van arecoline.
10 De verdelingscoëfficiënt (C) van een verbinding tussen een wa terige fase en minerale olie is als maat toegepast voor het vermogen van de verbinding door de huid te diffunderen. De permeabiliteit lijkt optimaal te zijn, wanneer de verdelingscoëfficiënt 1 is. Arecoline geeft in een oplossing, die op een pH van 10 is gebufferd (99,9¾ dis-15 sociatie tot de vrije base) verdelingscoëfficiënten van 0,756 bij een concentratie van 1,0 mol en 0,654 bij een concentratie van 0,01 mol. Derhalve is te verwachten, dat arecoline in de vorm van de vrije base ervan goede transdermale vloei ei genschappen in vitro zal hebben.
20 Om de doorlaatbaarheid van de menselijke huid met het oog op arecoline te onderzoeken, werd de transdermale diffusie van waterige arecoline-oplossingen vastgesteld, waarbij de huid van menselijke lijken werd toegepast, opgespannen in een diffusiecel volgens Franz (zie Current Problems in Dermatology, 7, (1978), 58 en de beschrijving van 25 diffusiecellen en apparatuur volgens Franz, gepubliceerd door Crown Glass Company). De stroming (I) van elke oplossing werd door het uitzetten van concentratieveranderingen tegen de tijd bepaald.
De transdermale diffusie van arecoline werd in verschillende waterige bufferoplossingen met pH-waarden van 6,4 tot 9,0 onderzocht. Deze 30 gegevens zijn in tabel A weergegeven. Er is af te lezen, dat de snelheid van de arecoline-diffusie met toenemende pH-waarde verhoogd wordt.
De meeste huidmonsters werden afgenomen uit het ruggedeelte van menselijke lijken. Er werd niet systematisch geprobeerd te bepalen of 35 de keuze van de kant van de donor de snelheid verandert. Vermoedelijk is de snelheid echter het hoogst in het gebied van de anatomie, waaraan het stratum corneum relatief dun is (borst, rug, voorste onderarm) en het laagst, waar het stratum corneum bijzonder dik is (ballen van de hand, voetzolen). Bij pH-waarden van 8 en 9 lijkt er geen verschil te 40 zijn in de snelheid tussen kaukasische en negroïde huid. Bij experi-r ' ' ; . 4 w, . * 8 menten bij lagere pH-waarden werden inderdaad verschillen tussen deze beide typen huid vastgesteld.
De vrije base van arecoline schijnt de stof te zijn, die door het stratum corneum geleid wordt. Deze omstandigheid maakt een controle van 5 de transdermale stroming door het instellen van de pH-waarde van de arecoline bevattende oplossing mogelijk. Bij een pH-waarde van 9,0 kunnen ongeveer 85 mg in 24 uren over 5 ατ£ opgenomen worden. Deze hoeveelheid ligt in het bovenste traject van zinvolle doses bij de toediening van arecoline. Lagere doses kunnen door verkleining van het opper-10 'vlak en/of van de pH-waarde toegediend worden. De galenicus heeft derhalve bij de keuze van een systeem, dat de gewenste vrijmakingseigenschappen bezit, een grote mate van flexibiliteit.
Een probleem in samenhang met arecoline is de instabiliteit ervan in oplossing. In alkalische buffers hydrolyseert de basis snel. Ook 15 oxydatie is een mogelijke ontledingsweg.
Deze moeilijkheden kunnen overwonnen worden, doordat de pH-waarde van de oplossing begrensd wordt doordat geschikte, niet hydroxyl groepen bevattende dragers toegepast worden.
De snelheid en de mate van de arecoline-afgifte door de menselijke 20 huid kunnen door verschillende factoren geregeld worden. Wanneer een afgifte van de orde nul gewenst wordt, kan dit bereikt worden, doordat een overmaat arecoline in de afgiftedrager in stand gehouden wordt. Zolang deze concentratie constant blijft, is de afgifte een functie van de orde nul, die in een transdermale formulering bijvoorbeeld door een 25 geschikt membraan begrensd kan worden, De afgifte kan verhoogd worden, doordat het oppervlak van het afgiftesysteem vergroot wordt, doordat de concentratie de drager verhoogd wordt of doordat de concentratie aan vrije base door verhoging van de pH-waarde verhoogd wordt.
Nadat de uitvinding nu op algemene wijze beschreven is, wordt zij 30 hierna onder verwijzing naar bepaalde specifieke voorbeelden concreter beschreven. Deze voorbeelden dienen uitsluitend ter toelichting en zijn niet geschikt het onderwerp van de uitvinding te beperken, voorzover dit niet uitdrukkelijk wordt aangegeven.
o ^ ^ v'
v' --i · · «·> --· J
% 9 TABEL 1
5 TRANSDERMALE DIFFUSIE VAN ARECOLINE
pH-waarde Aard Ras van de Stroming Gemiddelde vaneen van de huiddonor + (mg/cn^/h) stroming 1-molaire huid o- 1n SElgsslna_ lü 6.4_RB_N_0.017 0.017 7.0 RR K 0,0545 ï
0,0678 I 0,069 * 0,0833 J
RR N 0,0101 _0.0057 _ 7,5 RR K 0,1651 ) 15 0,1486 l 0,185 *
0,2246 f 0,2003 J
______RR_N_ 0,0383_ 8.0 LR K 0,4524 «i 0,3817 L 0,448 LR N 0,5000 f
Pn _0-4568 J_ ώυ 9,0 RR K 0,8551 ï LR K 0,8868 0,8154 > 0,837 LR N 0,7419 _0.8879 J-_ 25 # RB = rechter borst + N = negroïde RR = rechter rug K + kaukasisch LR = linker rug 30 * De gemiddelde stroming omvat bij deze pH-waarden niet de negroïde huid, omdat gebleken is, dat in deze experimenten de diffusie door negroïde huid aanzienlijk lager was, dan die door kaukasiche huid.
.
% .<* > 'V * * 10
VOORBEELDEN
I. Bereiding van de vri.ie base van arecoline 5 10 g Arecolinehydrobromide worden in een zo klein mogelijke hoe veelheid (ongeveer 25 ml) water opgelost en in een scheitrechter met een verzadigde oplossing van kaliumhydroxide op een pH van 10 ingesteld. 100 ml Petroleumether worden toegevoegd en de fasen worden gemengd. Natriumchloride wordt toegevoegd om de waterige fase te verzadi-10 gen. De organische fase wordt geïsoleerd en de waterige fase wordt driemaal met petroleumether geëxtraheerd, De verenigde organische fasen worden in een rondbodemkolf van 500 ml gebracht, kooksteentjes worden toegevoegd en de petroleumether wordt door destillatie verwijderd. De achterblijvende olie wordt onder stikstof in een glazen reservoir 15 met een laag gehalte actiniden bewaard. Een NMR-analyse van de olie laat de afwezigheid van halogeenverbindingen zien.
II. Transdermale diffusie van arecoline door mensel like huid 20 Diffusiecellen volgens Franz bedienen zich van de beperkte dose- ringstechniek van afgifte van werkzame stof in vitro. Huid van menselijke lijken wordt in een diffusiekamer opgespannen, waarin zij aan beide zijden in voortdurend contact met oplossing blijft. Het stratum corneum heeft contact met een dunne laag van geconcentreerde opgeloste 25 werkzame stof (afgiftezijde). De ontvangerzijde bestaat uit een voortdurend geroerde isotone keukenzoutoplossing, die op 32°C wordt gehouden. De diffusie van de verbinding wordt bepaald, doordat fracties van de ontvangerzijde worden onttrokken en door HPLC geanalyseerd worden.
De menselijke huid, die in alle experimenten wordt toegepast, is 30 afkomstig van een medische universiteit. Alle lijken worden kort na de dood ingevroren en het afnemen van de huidmonsters wordt binnen 24 uren na het intreden van de dood uitgevoerd. De huid wordt eerst met chirurgische betadine-reinigingsoplossing (povidon-jood-oplossing) en opper-vlaktemiddel behandeld, de huid wordt gereinigd indien zij verontrei-35 nigd is, daarna met steriel water en vervolgens met betadine-oplossing gewassen. De huid wordt vervolgens aan de lucht gedroogd en voor het af nemen van monsters met minerale olie aangestipt. Voor het uitnemen van de huid tot een dikte van 350 micrometer wordt een dermatoom toegepast. Keukenzoutoplossing wordt toegepast om overmaat minerale olie van 40 de huid af te wassen, voordat zij met Eagle's minimole essential medium «s ^ ‘ k » Τ' 11 behandeld wordt (mineralen, aminozuur en suiker). Aan deze oplossing worden 15% glycerol toegevoegd en de huid wordt 2 uren bewaard. Vervolgens wordt zij uit de oplossing verwijderd, verpakt en in vloeibare stikstof gekoeld. De monsters worden, verpakt in droogijs, in reser-5 voirs van Styropor verzonden en tot het gebruik ervan bevroren gehouden.
Voor de stromingsexperimenten worden de huidmonsters uit het koel-apparaat verwijderd en onmiddellijk voor de toepassing ontdooid. De monsters worden optisch op gaten en beschadigingen onderzocht, vervol-10 gens in kleine stukken gesneden, van de gaaslaag bevrijd en in de dif-fusiekamer opgespannen met het stratum corneum naar boven. De kap voor de afgiftezijde wordt erop gezet en de eenheid wordt vast met klampen verbonden. De ontvangerzijde wordt met een keukenzoutoplossing gevuld en geroerd. De stof op de ontvangerzijde is steriele, normale keuken-15 zoutoplossing, die ongeveer op de tonus van de bufferop!ossing op de afgiftezijde is ingesteld. 1 ml Van de oplossing van de werkzame stof wordt op de afgiftezijde van de huid gepipetteerd en fracties van 50 microliter worden op bepaalde tijdstippen van de ontvangerzijde getrokken. Deze monsters worden onder de hiervoor vermelde omstandigheden 20 in een HPLC-kolom gespoten. De oplossingen voor de afgiftezijde worden als 1,0 molaire arecoline-hydrochloride of arecoline-hydrobromide-oplossingen in fosfaat-, citraat- of boraat-buffers op verschillende pH-waarden ingesteld. Elk stromingsexperiment wordt drie- tot vijfmaal herhaald.
25 Nadat de uitvinding nu volledig is beschreven, spreekt het voor de vakman vanzelf, dat de vele wijzigingen en veranderingen kunnen worden uitgevoerd, zonder dat de basisgedachte of de omvang van de hiervoor beschreven uitvinding daardoor veranderd wordt.
- - -* λ

Claims (18)

1. Formulering voor de behandeling van geheugenstoornissen, die een werkzame hoeveelheid van een verbinding gekozen uit de verbindingen 5 met formule 1, waarin R^· hydroxy, klein alkoxy of NR3R4 voorstelt en R2, r3 en R4 onafhankelijk van elkaar waterstof of klein alkyl voorstellen, formule 2, waarin X·*·, X2, X3 en X4 onafhankelijk van elkaar waterstof of klein alkyl voorstellen, formule 3, waarin Y* en Y2 onafhankelijk van elkaar waterstof, klein alkyl of klein alkyl- 10 carbonyl (klein alkanoyl) voorstellen en formule 4, waarin Z waterstof of klein alkyl voorstelt en een inrichting voor de afgifte van de verbinding op continue gecontroleerde wijze bevat.
2. Formulering volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de werkzame stof transdermaal wordt afgegeven.
3. Formulering volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de werk zame stof oraal wordt afgegeven.
4. Formulering volgens conclusies 1 tot 3, met het kenmerk, dat de verbinding arecoline is.
5. Formulering volgens conclusies 1 tot 3, met het kenmerk, dat de 20 verbinding fysostigmine is.
6. Formulering volgens conclusies 1 tot 3, met het kenmerk, dat de verbinding naloxon is.
7. Formulering volgens conclusies 1 tot 3, met het kenmerk, dat de verbinding nicotine is.
8. Formulering volgens conclusies 1 tot 7, met het kenmerk, dat de verbinding met een geschikte drager verenigd is.
9. Formulering volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding een mengsel is, dat 2 tot 40 gew.delen van een verbinding met formule 1, waarin R1 hydroxy, klein alkoxy of NR3R4 voorstelt en
30 R2, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar waterstof of klein alkyl voorstellen, en 1 gew.deel van een verbinding met formule 2, waarin X1, X2, X3 en X4 onafhankelijk van elkaar waterstof of klein alkyl voor stellen, bevat.
10. Formulering volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het 35 mengsel 4 tot 30 gew.delen van een verbinding met de formule 1 bevat.
11. Formulering volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat het mengsel 6 tot 20 gew.delen van een verbinding met formule 1 bevat.
12. Formulering volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de verbinding met formule 1 arecoline is en de verbinding met formule 2 40 fysostigmine is. ,-¾ λ V > 'v i <J -J «r «
13. Formulering volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij bovendien in een hoeveelheid, die geschikt is om cholinergische bijwerkingen te verminderen, een anticholinergisch middel bevat, dat de bloed-hersen-hinderbarriere niet uit de weg ruimt.
14. Formulering volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het anticholinergische middel methscopolamine is.
15. Formulering volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het anticholinergisch middel homatropinemethylbromide is.
16. Toepassing van een verbinding gekozen uit de verbindingen met 10 formule 1, waarin R* hydroxy, klein alkoxy of NR^R^ voorstelt en R2, r3 en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof of klein alkyl voorstellen, formule 2, waarin X·*·, χ2, χ3 en X4 onafhankelijk van elkaar waterstof of klein alkyl voorstellen, formule 3, waarin Y* en Y2 onafhankelijk van elkaar waterstof, klein alkyl of klein alkyl carbonyl 15 (klein alkanoyl) voorstellen, en formule 4, waarin Z waterstof of klein alkyl voorstelt, voor de bereiding van een formulering volgens conclusie 1 voor de behandeling van geheugenstoornissen.
17. Werkwijze voor de bereiding van een formulering volgens conclusie 1.
18. Werkwijze voor de behandeling van geheugenstoornissen door toediening van een formulering volgens conclusie 1 aan een mens, die een dergelijke behandeling behoeft. : λ u. %. .* -J V / V—H-R* I I • · X a AX ·' · * # Λ I II I I pj^vnr x |,CH) Ch3 _x ,o-/\ I II /\/\ °\ /\°3>\ \ / \l/ ^N-CH2-CH*CH2 J —t— "X/ 5. k ·—« ι'γγ !γ^ •V <Y r\ ο Λ Λ '-1 a S 0 ·.) U aJ 0 '3 3
NL8600555A 1985-03-05 1986-03-04 Farmaceutische formuleringen en werkwijze voor de behandeling van geheugenstoornissen. NL8600555A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70846685 1985-03-05
US06/708,466 US4680172A (en) 1985-03-05 1985-03-05 Devices and methods for treating memory impairment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8600555A true NL8600555A (nl) 1986-10-01

Family

ID=24845894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8600555A NL8600555A (nl) 1985-03-05 1986-03-04 Farmaceutische formuleringen en werkwijze voor de behandeling van geheugenstoornissen.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4680172A (nl)
JP (2) JPH0780769B2 (nl)
AT (1) ATA55386A (nl)
AU (1) AU5427586A (nl)
BE (1) BE904342A (nl)
CA (1) CA1274175A (nl)
CH (1) CH667993A5 (nl)
DE (1) DE3606892A1 (nl)
DK (1) DK99086A (nl)
FR (2) FR2578421B1 (nl)
GB (1) GB2171906B (nl)
IL (1) IL78025A0 (nl)
IT (1) IT1208735B (nl)
LU (1) LU86324A1 (nl)
NL (1) NL8600555A (nl)
SE (2) SE8600947L (nl)
ZA (1) ZA861582B (nl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH667001A5 (de) * 1985-09-03 1988-09-15 Hugo Degen Untermatratze.
US4666926A (en) * 1986-02-27 1987-05-19 Warner-Lambert Company Transdermal formulations
US5560922A (en) * 1986-05-30 1996-10-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
US4791107A (en) * 1986-07-16 1988-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-3A,8 (and) 1,3A,8)-di(and tri)methylpyrrolo(2,3-B)indoles, compositions and use
US4908027A (en) * 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5344656A (en) * 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4808414A (en) * 1986-09-29 1989-02-28 Nelson Research & Development Co. Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
DE3639418A1 (de) * 1986-11-18 1988-06-09 Forschungsgesellschaft Rauchen Nikotinhaltiges mittel
US5023084A (en) * 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
CN1021196C (zh) * 1986-12-29 1993-06-16 新泽西州州立大学(鲁杰斯) 透皮雌激素/孕激素药剂单元、系统及方法
IL86170A (en) * 1987-05-01 1992-12-01 Elan Transdermal Ltd Preparations and compositions comprising nicotine for percutaneous administration
US5187165A (en) * 1987-05-15 1993-02-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles
US4788064A (en) * 1987-07-31 1988-11-29 Warner-Lambert Company Transdermal delivery system
US4781924A (en) 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US5834011A (en) * 1988-02-19 1998-11-10 The Regents Of The University Of California Method for aiding in the reduction of incidence of tobacco smoking
US5364630A (en) * 1988-06-14 1994-11-15 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
US5004610A (en) * 1988-06-14 1991-04-02 Alza Corporation Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system
DE3843238C1 (nl) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
DE3843239C1 (nl) 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
IE62662B1 (en) * 1989-01-06 1995-02-22 Elan Corp Plc Use of nicotine in the treatment of conditions susceptible to said treatment
CA2012192A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Munir A. Hussain Intranasal administration of physostigmine and arecoline
US5096715A (en) * 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5177101A (en) * 1989-11-30 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
US5077289A (en) * 1989-11-30 1991-12-31 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic aminocarbonylcarbamates related to physostigmine
US5077104A (en) * 1989-12-21 1991-12-31 Alza Corporation Nicotine packaging materials
US4983616A (en) * 1990-02-01 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hexahydropyrrolo(2,3-B)indole carbamates, ureas, amides and related compounds
US5508038A (en) * 1990-04-16 1996-04-16 Alza Corporation Polyisobutylene adhesives for transdermal devices
HU207444B (en) * 1990-07-12 1993-04-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Method for producing therapeutical preparation suitable for treating alzheimer-disease
DK0573568T3 (da) * 1991-03-01 2001-04-23 Univ Florida Anvendelse af nicotinære analoger til behandling af degenerative sygdomme i nervesystemet
DE4238223C1 (de) 1992-11-12 1994-05-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung
US6205654B1 (en) 1992-12-11 2001-03-27 Staktek Group L.P. Method of manufacturing a surface mount package
DE4423850A1 (de) * 1994-07-07 1996-01-11 Labtec Gmbh Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Naloxon
US5731314A (en) * 1995-01-06 1998-03-24 Bencherif; Merouane Pharamceutical compositions for prevention and treatment of tourette's syndrome
US5583140A (en) * 1995-05-17 1996-12-10 Bencherif; Merouane Pharmaceutical compositions for the treatment of central nervous system disorders
DE19605590A1 (de) 1996-02-15 1997-08-21 Inresa Arzneimittel Gmbh Verwendung eines transdermalen therapeutischen Naloxon-Systems (Naloxon TTS)
AU5716898A (en) * 1997-01-08 1998-08-03 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
CN1117754C (zh) * 1997-01-16 2003-08-13 东丽株式会社 吲哚并吗啡喃衍生物及其组合物
DE19847715A1 (de) * 1998-10-16 2000-04-20 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur Behandlung der Schizophrenie sowie Mittel zur Verwendung in diesem Verfahren
GB9911037D0 (en) * 1999-05-13 1999-07-14 Micap Limited Nicotine delivery service
US9119846B2 (en) 2003-04-29 2015-09-01 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method and composition for enhancing cognition in alzheimer's patients
IL155666A (en) * 2003-04-29 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Insomnia treatment
US8653145B2 (en) * 2005-09-22 2014-02-18 Eaton Scientific Systems, Ltd. Method for alleviating climacteric symptoms

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3760805A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Osmotic dispenser with collapsible supply container
US3760806A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Helical osmotic dispenser with non-planar membrane
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3764984A (en) * 1972-01-28 1973-10-09 Benz G Information coding system
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3921636A (en) * 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3870794A (en) * 1974-02-20 1975-03-11 Foundation For Behavioral Rese Treatment of certain emotional disorders with nicotine compounds
US4144317A (en) * 1975-05-30 1979-03-13 Alza Corporation Device consisting of copolymer having acetoxy groups for delivering drugs
US3987790A (en) * 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4031894A (en) * 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4137300A (en) * 1976-08-20 1979-01-30 Ciba-Geigy Corporation Sustained action dosage forms
EP0040861B1 (en) * 1979-01-11 1985-04-17 Key Pharmaceuticals, Inc. Polymeric diffusion matrix and method of its preparation
US4278679A (en) * 1980-05-01 1981-07-14 Chromalloy American Corporation Combination of two or more drugs in a single dosage form wherein one of the drugs is a physostigmine compound
US4278667A (en) * 1980-06-02 1981-07-14 Chromalloy American Corporation Method of treating tardive dyskinesia by oral dosage form of a physostigmine compound
DK90883A (da) * 1982-03-18 1983-09-19 Merck & Co Inc Beholder til osmotisk afgivelse af et stof eller en stofblanding
AU1873783A (en) * 1982-10-08 1984-04-12 Verex Laboratories Inc. Constant release formulation
GR79143B (nl) * 1983-01-05 1984-10-02 Biomeasure Inc
GB2142822B (en) * 1983-06-29 1987-02-11 Alec Stanley Walter Shaw Nicotine lozenges
IL72684A (en) * 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
US4597961A (en) * 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine

Also Published As

Publication number Publication date
CH667993A5 (de) 1988-11-30
FR2578421B1 (fr) 1990-01-19
IT8647707A0 (it) 1986-03-03
SE8600947L (sv) 1986-09-06
US4680172A (en) 1987-07-14
ZA861582B (en) 1986-10-29
AU5427586A (en) 1986-10-16
FR2578421A1 (fr) 1986-09-12
BE904342A (fr) 1986-09-04
FR2602974A1 (fr) 1988-02-26
JPH0834733A (ja) 1996-02-06
JPH0780769B2 (ja) 1995-08-30
DK99086D0 (da) 1986-03-04
DK99086A (da) 1986-09-06
SE8600947D0 (sv) 1986-03-03
CA1274175A (en) 1990-09-18
SE9003219L (sv) 1992-04-10
IT1208735B (it) 1989-07-10
GB2171906A (en) 1986-09-10
ATA55386A (de) 1991-05-15
FR2602974B1 (fr) 1991-02-22
SE9003219D0 (sv) 1990-10-09
IL78025A0 (en) 1986-07-31
LU86324A1 (de) 1986-09-02
JPS61267517A (ja) 1986-11-27
GB2171906B (en) 1989-01-25
DE3606892A1 (de) 1986-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8600555A (nl) Farmaceutische formuleringen en werkwijze voor de behandeling van geheugenstoornissen.
US4965074A (en) Method of treating memory impairment
US4765985A (en) Devices and methods for treating memory impairment
Peach et al. Role of calcium in endothelium-dependent relaxation of arterial smooth muscle
US5612056A (en) Transdermal formulations
US5383848A (en) Iontophoretic administration of drugs
Lückhoff et al. Characterization of vascular relaxant factor released from cultured endothelial cells.
GB2098865A (en) Topical pharmaceutical compositions
Mark et al. The passage of thiobarbiturates and their oxygen analogs into brain
US4777047A (en) Transdermal application form of calcium antagonists
US6127385A (en) Method of treating depression using l-threo-methylphenidate
EP0662819A1 (en) ANTIVIRAL ACTIVE PHARMACEUTICAL OIL IN WATER EMULSION CONTAINING 9 - [(2-HYDROXYETHOXY) METHYL] GUANINE (ACYCLOVIR) OR A SALT OR ESTER ITS.
Okamoto et al. Enhanced penetration of mitomycin C through hairless mouse and rat skin by enhancers with terpene moieties
Furman The hypoglycaemic effect of 5-hydroxytryptophan
Elyan et al. Evaluation of the effect of different fatty acids on the percutaneous absorption of metaproterenol sulfate
US3932653A (en) Composition and method for topical administration of griseofulvin
GB2162745A (en) Nasal compositions
KR100457850B1 (ko) 활성 물질의 방출성이 큰 겔형 항진균성 약제학적 제제
Bova et al. Vasorelaxant properties of norbormide, a selective vasoconstrictor agent for the rat microvasculature
Beitner et al. Therapeutic and prophylactic treatment of skin burns with several calmodulin antagonists
Levy et al. Absorption kinetics of a series of local anesthetics from rat subcutaneous tissue. I
FI105917B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyylibentsofuraani-7-karboksyylihappo-oktahydro-3-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyliesterin valmistamiseksi
Mahjour et al. Effects of propylene glycol diesters of caprylic and capric acids (Miglyol® 840) and ethanol binary systems on in vitro skin permeation of drugs
US5248674A (en) Percutaneous administration of 3&#39;-azide&#39;-deoxythymidine
US4973708A (en) 3-hydroxy-N-methylpyrrolidone and preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: NOVARTIS AG

BN A decision not to publish the application has become irrevocable