JPH0834733A - 記憶障害の経皮治療製剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、アルツハイマー型記憶障害の処置
に有効な経皮治療製剤の提供を目的とする。 【構成】 本発明は、次式 【化１】 （式中、Ｚはメチル基である）で表わされる有効量の化
合物及び該化合物を持続した調節された速度で放出する
ための手段を含む、アルツハイマー型の記憶障害の処置
のための経皮治療製剤に関する。
に有効な経皮治療製剤の提供を目的とする。 【構成】 本発明は、次式 【化１】 （式中、Ｚはメチル基である）で表わされる有効量の化
合物及び該化合物を持続した調節された速度で放出する
ための手段を含む、アルツハイマー型の記憶障害の処置
のための経皮治療製剤に関する。
Description
【０００１】本発明は記憶障害の治療製剤（device) 及
び治療法に関する。一層特定的には、本発明は記憶障害
を治療するのに有効な化合物の調節された放出のための
製剤を提供すること、及びそのような調節された放出を
含む記憶障害の治療法に関する。主として初老の人々を
冒す広く行きわたっていて破壊的な悩みの種であるアル
ツハイマー（Alzheimer)タイプの老人性痴呆（ＳＤＡ
Ｔ) は記憶障害の例であり、その治療は本発明の目的で
ある。
び治療法に関する。一層特定的には、本発明は記憶障害
を治療するのに有効な化合物の調節された放出のための
製剤を提供すること、及びそのような調節された放出を
含む記憶障害の治療法に関する。主として初老の人々を
冒す広く行きわたっていて破壊的な悩みの種であるアル
ツハイマー（Alzheimer)タイプの老人性痴呆（ＳＤＡ
Ｔ) は記憶障害の例であり、その治療は本発明の目的で
ある。
【０００２】アセチルコリンは学習及び記憶の機構に係
わっていると思われる；シタラム（Sitaram)等の報告、
サイエンス（Science)、２０１、２７４（１９７８）及
びデイビス（Davis)等の報告、サイエンス（Science)、
２０１、２７２（１９７８）を参照のこと。シタラム等
の論文及びデイビス等の論文は、それぞれコリン作用薬
であるアレコリン及びアセチルコリンエステラーゼ阻害
薬であるフィゾスチグミンは記憶障害の治療に有効であ
るかもしれないことを示唆している。しかしながら、ク
リスティ（Christie) 等は、アレコリンもフィゾスチグ
ミンもＳＤＡＴにたいして実際的な治療を提供しないこ
とを示唆している；ブリティシュ・ジャーナル・オブ・
サイカイアトリー（British Journal of Pshchiatry)、
１３８、４６〜４９（１９８１）を参照のこと。このこ
とは、マリアン・エムル・オブ・ザ・ナショナル・イン
スティテュート・オン・エージィング（Marian Emr of
the National Institute on Aging)によって作成された
１９８１年２月１９日付けの“アルツハイマータイプの
老人性痴呆についての進歩報告（Progress Reporton Se
nile Dementia of the Alzheimer's Type) ”の２０頁
に示唆されているように、少なくとも一部分はこれらの
化合物の一時的な効果に起因している。
わっていると思われる；シタラム（Sitaram)等の報告、
サイエンス（Science)、２０１、２７４（１９７８）及
びデイビス（Davis)等の報告、サイエンス（Science)、
２０１、２７２（１９７８）を参照のこと。シタラム等
の論文及びデイビス等の論文は、それぞれコリン作用薬
であるアレコリン及びアセチルコリンエステラーゼ阻害
薬であるフィゾスチグミンは記憶障害の治療に有効であ
るかもしれないことを示唆している。しかしながら、ク
リスティ（Christie) 等は、アレコリンもフィゾスチグ
ミンもＳＤＡＴにたいして実際的な治療を提供しないこ
とを示唆している；ブリティシュ・ジャーナル・オブ・
サイカイアトリー（British Journal of Pshchiatry)、
１３８、４６〜４９（１９８１）を参照のこと。このこ
とは、マリアン・エムル・オブ・ザ・ナショナル・イン
スティテュート・オン・エージィング（Marian Emr of
the National Institute on Aging)によって作成された
１９８１年２月１９日付けの“アルツハイマータイプの
老人性痴呆についての進歩報告（Progress Reporton Se
nile Dementia of the Alzheimer's Type) ”の２０頁
に示唆されているように、少なくとも一部分はこれらの
化合物の一時的な効果に起因している。
【０００３】ナロキソンも記憶喪失の治療に有効である
と思われる；ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニ
ュース（Chemical and Engineering News)、３２（１９
８３年３月２８日）を参照のこと。ＳＤＡＴの治療にナ
ロキソンを使用することは、しかしながら、未だに研究
中である；１９８３年３月２１日付けのＦＤＣリポート
（Reports)を参照のこと。
と思われる；ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニ
ュース（Chemical and Engineering News)、３２（１９
８３年３月２８日）を参照のこと。ＳＤＡＴの治療にナ
ロキソンを使用することは、しかしながら、未だに研究
中である；１９８３年３月２１日付けのＦＤＣリポート
（Reports)を参照のこと。
【０００４】それ故に、記憶障害、特にＳＤＡＴを実際
的にしかも有効に治療するための製剤及び方法を開発す
る必要がある。
的にしかも有効に治療するための製剤及び方法を開発す
る必要がある。
【０００５】従って、本発明の目的は、記憶障害の治療
に有効な製剤及び方法、記憶障害の治療に有効な化合物
の調節された放出を提供する製剤及び方法；該製剤の製
作法及びアレコリン及び誘導体、フィゾスチグミン及び
誘導体、ナロキソン及び誘導体、及びニコチン及び誘導
体の調節された放出による記憶障害の治療製剤及び治療
法にある。
に有効な製剤及び方法、記憶障害の治療に有効な化合物
の調節された放出を提供する製剤及び方法；該製剤の製
作法及びアレコリン及び誘導体、フィゾスチグミン及び
誘導体、ナロキソン及び誘導体、及びニコチン及び誘導
体の調節された放出による記憶障害の治療製剤及び治療
法にある。
【０００６】以下の記載から明らかになるように、上記
及びその他の目的は、式Ｉ
及びその他の目的は、式Ｉ
【化２】 （式中、Ｒ1 はヒドロキシル基、低級アルコキシル基、
又はＮＲ3 Ｒ4 基であり、そしてＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は
独自に水素原子又は低級アルキル基である）で表される
化合物；式II
又はＮＲ3 Ｒ4 基であり、そしてＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 は
独自に水素原子又は低級アルキル基である）で表される
化合物；式II
【化３】 （式中、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｘ3 及びＸ4 は独自に水素原子又
は低級アルキル基である）で表される化合物；式III
は低級アルキル基である）で表される化合物；式III
【化４】 （式中、Ｙ1 及びＹ2 は独自に水素原子、低級アルキル
基又は低級アルカノイル基である）で表される化合物；
及び式IV
基又は低級アルカノイル基である）で表される化合物；
及び式IV
【化５】 （式中、Ｚは水素原子又は低級アルキル基である）で表
される化合物、から選ばれた有効量の化合物；並びに該
化合物を持続した調節された速度で放出するための手段
を含む、記憶障害の製剤装置、及びそのような製剤を使
用する記憶障害の治療法を提供することによって達成さ
れてきている。
される化合物、から選ばれた有効量の化合物；並びに該
化合物を持続した調節された速度で放出するための手段
を含む、記憶障害の製剤装置、及びそのような製剤を使
用する記憶障害の治療法を提供することによって達成さ
れてきている。
【０００７】本発明で有効な化合物としてはアレコリ
ン、フィゾスチグミン、ナロキソン、及びニコチンがあ
る。幾らかの誘導体も本発明で用いられる。
ン、フィゾスチグミン、ナロキソン、及びニコチンがあ
る。幾らかの誘導体も本発明で用いられる。
【０００８】アレコリン及びアレコリン誘導体は前記で
示しそして定義したような式Ｉで表される。アレコリン
は、Ｒ1 がメトキシル基でありそしてＲ2 がメチル基で
ある式Ｉの化合物である。
示しそして定義したような式Ｉで表される。アレコリン
は、Ｒ1 がメトキシル基でありそしてＲ2 がメチル基で
ある式Ｉの化合物である。
【０００９】フィゾスチグミン及びフィゾスチグミン誘
導体は前記で示しそして定義したように式IIで表され
る。フィゾスチグミンは、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 がメチル
基でありそしてＸ4 が水素原子である式IIの化合物であ
る。
導体は前記で示しそして定義したように式IIで表され
る。フィゾスチグミンは、Ｘ1 、Ｘ2 及びＸ3 がメチル
基でありそしてＸ4 が水素原子である式IIの化合物であ
る。
【００１０】ナロキソン及びナロキソン誘導体は前記で
示しそして定義したような式III で表される。ナロキソ
ンは、Ｙ1 及びＹ2 が水素原子である式III の化合物で
ある。
示しそして定義したような式III で表される。ナロキソ
ンは、Ｙ1 及びＹ2 が水素原子である式III の化合物で
ある。
【００１１】ニコチン及びニコチン誘導体は前記で示し
そして定義したような式IVで表される。ニコチンは、Ｚ
がメチル基である式IVの化合物である。
そして定義したような式IVで表される。ニコチンは、Ｚ
がメチル基である式IVの化合物である。
【００１２】本発明で用いられる化合物において、用語
“低級アルキル基”及び“低級アルコキシル基”は７個
以下、好ましくは４個以下の炭素原子をもつアルキル基
及びアルコキシル基を意味する。アルキル基の幾つかの
例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、
第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、及びヘプチル基
がある。アルコキシル基の幾つかの例としてはメトキシ
ル基、エトキシル基、プロポキシル基及びブトキシル基
がある。
“低級アルキル基”及び“低級アルコキシル基”は７個
以下、好ましくは４個以下の炭素原子をもつアルキル基
及びアルコキシル基を意味する。アルキル基の幾つかの
例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第二ブチル基、
第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、及びヘプチル基
がある。アルコキシル基の幾つかの例としてはメトキシ
ル基、エトキシル基、プロポキシル基及びブトキシル基
がある。
【００１３】従って、式Ｉで表される好ましい化合物
は、Ｒ1 がヒドロキシル基又は４個までの炭素原子をも
つ低級アルコキシル基、例えばメトキシル基、エトキシ
ル基及びイソプロポキシル基であり、そしてＲ2 が水素
原子又は４個までの炭素原子をもつ低級アルキル基例え
ばメチル基、エチル基、及びイソプロピル基であるもの
である。式IIで表される好ましい化合物はＸ1 、Ｘ2 、
Ｘ3 、及びＸ4 が水素原子又は４個までの炭素原子をも
つ低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、及びイソ
プロピル基であるものである。式III で表される好まし
い化合物はＹ1 及びＹ2 が水素原子又は４個までの炭素
原子をもつ低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、
及びイソプロピル基であるものである。式IVで表される
好ましい化合物はＺが水素原子又は４個までの炭素原子
をもつ低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基又はイソプロピル基であるものである。
は、Ｒ1 がヒドロキシル基又は４個までの炭素原子をも
つ低級アルコキシル基、例えばメトキシル基、エトキシ
ル基及びイソプロポキシル基であり、そしてＲ2 が水素
原子又は４個までの炭素原子をもつ低級アルキル基例え
ばメチル基、エチル基、及びイソプロピル基であるもの
である。式IIで表される好ましい化合物はＸ1 、Ｘ2 、
Ｘ3 、及びＸ4 が水素原子又は４個までの炭素原子をも
つ低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、及びイソ
プロピル基であるものである。式III で表される好まし
い化合物はＹ1 及びＹ2 が水素原子又は４個までの炭素
原子をもつ低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、
及びイソプロピル基であるものである。式IVで表される
好ましい化合物はＺが水素原子又は４個までの炭素原子
をもつ低級アルキル基例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基又はイソプロピル基であるものである。
【００１４】式Ｉで表される最も好ましい化合物は、Ｒ
1 がメトキシル基でありそしてＲ2がメチル基であるア
レコリンである。式IIで表される最も好ましい化合物
は、Ｘ 1 、Ｘ2 及びＸ3 がメチル基でありそしてＸ4 が
水素原子であるフィゾスチグミンである。式III で表さ
れる最も好ましい化合物は、Ｙ1 及びＹ2 が水素原子で
あるナロキソンである。式IVで表される最も好ましい化
合物は、Ｚがメチル基であるニコチンである。
1 がメトキシル基でありそしてＲ2がメチル基であるア
レコリンである。式IIで表される最も好ましい化合物
は、Ｘ 1 、Ｘ2 及びＸ3 がメチル基でありそしてＸ4 が
水素原子であるフィゾスチグミンである。式III で表さ
れる最も好ましい化合物は、Ｙ1 及びＹ2 が水素原子で
あるナロキソンである。式IVで表される最も好ましい化
合物は、Ｚがメチル基であるニコチンである。
【００１５】本発明は、カルボキシル基を含む化合物の
製薬的に許容されるカルボン酸塩及びアミノ基を含む化
合物の製薬的に許容される酸付加塩を更に含む。幾つか
の適したカルボン酸塩としては、例えば、アルカリ金属
塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、及びアンモ
ニウム塩がある。幾つかの適した、アミノ基を含む化合
物の酸付加塩としては鉱酸塩（例えばハロゲン化水素酸
塩、例えば塩酸塩又は臭酸塩）、及びカルボン酸塩、例
えばサリチル酸塩及び酒石酸塩がある。
製薬的に許容されるカルボン酸塩及びアミノ基を含む化
合物の製薬的に許容される酸付加塩を更に含む。幾つか
の適したカルボン酸塩としては、例えば、アルカリ金属
塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、及びアンモ
ニウム塩がある。幾つかの適した、アミノ基を含む化合
物の酸付加塩としては鉱酸塩（例えばハロゲン化水素酸
塩、例えば塩酸塩又は臭酸塩）、及びカルボン酸塩、例
えばサリチル酸塩及び酒石酸塩がある。
【００１６】本発明の特に好ましい実施態様は、式Ｉで
表される化合物と式IIで表される化合物との混合物を含
む装置、及びその混合物を利用する方法である。好まし
くは式Ｉで表される化合物はアレコリンであり、そして
式IIで表される化合物はフィゾスチグミンである。式Ｉ
で表される化合物：式IIで表される化合物の重量比は２
〜４０：１、好ましくは４〜３０：１、そして最も好ま
しくは６〜２０：１である。
表される化合物と式IIで表される化合物との混合物を含
む装置、及びその混合物を利用する方法である。好まし
くは式Ｉで表される化合物はアレコリンであり、そして
式IIで表される化合物はフィゾスチグミンである。式Ｉ
で表される化合物：式IIで表される化合物の重量比は２
〜４０：１、好ましくは４〜３０：１、そして最も好ま
しくは６〜２０：１である。
【００１７】本発明で用いる化合物は適業的に得ること
ができ、又は当該技術で公知の方法によって合成するこ
とができる。商業的には、アレコリンは米国のインラン
ド・アルカロイド社（Inland Alkaloid Company)から得
られる。フィゾスチグミンはオネイル・ジョーンズ・ア
ンド・フェルドマン・ファーマキューティカルズ（O'Ne
il Jones and Feldman Pharmaceuticals) から得られ
る。ナロキソンはエンド・ラボラトリーズ社（Endo Lab
oratories, Inc.)から得られる。
ができ、又は当該技術で公知の方法によって合成するこ
とができる。商業的には、アレコリンは米国のインラン
ド・アルカロイド社（Inland Alkaloid Company)から得
られる。フィゾスチグミンはオネイル・ジョーンズ・ア
ンド・フェルドマン・ファーマキューティカルズ（O'Ne
il Jones and Feldman Pharmaceuticals) から得られ
る。ナロキソンはエンド・ラボラトリーズ社（Endo Lab
oratories, Inc.)から得られる。
【００１８】アレコリンを含めて式Ｉで表される化合物
はニコチン酸の部分水素添加によっても得ることができ
る。場合によっては、そのヒドロキシル基は場合によっ
ては低級アルキル基によって置換されていてもよい低級
アルコキシル基又はアミノ基に転化されてもよい。
はニコチン酸の部分水素添加によっても得ることができ
る。場合によっては、そのヒドロキシル基は場合によっ
ては低級アルキル基によって置換されていてもよい低級
アルコキシル基又はアミノ基に転化されてもよい。
【００１９】フィゾスチグミン以外の式IIで表される化
合物はフィゾスチグミンから、又はフィゾスチグミンの
調製に用いられているのと同じ一般的な方法によって調
製することができる。
合物はフィゾスチグミンから、又はフィゾスチグミンの
調製に用いられているのと同じ一般的な方法によって調
製することができる。
【００２０】Ｙ1 及びＹ2 が水素原子であるナロキソン
以外の式III で表される化合物はナロキソンからそのヒ
ドロキシル基を対応する低級アルコキシル基に転化させ
ることによって調製することができる。
以外の式III で表される化合物はナロキソンからそのヒ
ドロキシル基を対応する低級アルコキシル基に転化させ
ることによって調製することができる。
【００２１】Ｚがメチル基であるニコチン以外の式IVで
表される化合物はニコチンから、又はニコチンの調製に
用いられているのと同じ一般的な方法によって調製する
ことがてきる。
表される化合物はニコチンから、又はニコチンの調製に
用いられているのと同じ一般的な方法によって調製する
ことがてきる。
【００２２】本発明は一層特定的には、上記の化合物を
持続した調節された速度で投与する手段を含む製剤に関
する。そのような製剤は従来技術で既に公知である。そ
のような製剤からの製薬的に活性な化合物の投与は経皮
的でも経口的でもよい。幾つかの適した経皮製剤は米国
特許第３，７４２，９５１、３，７９７，４９４、３，
９９６，９３４、及び４，０３１，８９４号に記載され
ている。これらの製剤は一般的には、その外観表面の一
方を明確に規定している裏部材、他方の外観表面を明確
に規定している活性薬剤透過性接着剤層、及びそれらの
外観表面の間に置かれた少なくとも１つの活性薬剤含有
溜めを含んでいる。他の方式としては活性薬剤はその透
過性接着剤層の全体に分配された多数のマイクロカプセ
ル中に含まれていてもよい。いずれの場合にも、活性薬
剤はその溜め又はマイクロカプセルから膜を通って活性
薬剤透過性接着剤層中連続的に放出され、その接着剤層
は受取人の皮膚又は粘膜と接触している。活性薬剤が皮
膚を通して吸収されるならば、調節された所定の流量の
活性薬剤が受取人に投与される。マイクロカプセルの場
合には、カプセル化剤は膜としても機能する。
持続した調節された速度で投与する手段を含む製剤に関
する。そのような製剤は従来技術で既に公知である。そ
のような製剤からの製薬的に活性な化合物の投与は経皮
的でも経口的でもよい。幾つかの適した経皮製剤は米国
特許第３，７４２，９５１、３，７９７，４９４、３，
９９６，９３４、及び４，０３１，８９４号に記載され
ている。これらの製剤は一般的には、その外観表面の一
方を明確に規定している裏部材、他方の外観表面を明確
に規定している活性薬剤透過性接着剤層、及びそれらの
外観表面の間に置かれた少なくとも１つの活性薬剤含有
溜めを含んでいる。他の方式としては活性薬剤はその透
過性接着剤層の全体に分配された多数のマイクロカプセ
ル中に含まれていてもよい。いずれの場合にも、活性薬
剤はその溜め又はマイクロカプセルから膜を通って活性
薬剤透過性接着剤層中連続的に放出され、その接着剤層
は受取人の皮膚又は粘膜と接触している。活性薬剤が皮
膚を通して吸収されるならば、調節された所定の流量の
活性薬剤が受取人に投与される。マイクロカプセルの場
合には、カプセル化剤は膜としても機能する。
【００２３】本発明に従って化合物を経皮的に投与する
ための他の製剤においては、製薬的に活性な化合物はマ
トリックス中に含まれ、そのマトリックスから所望の徐
々の、一定のそして調節された速度で放出される。その
マトリックスは拡散又は微孔性流動による化合物の放出
にたいして透過性である。その放出は速度調節である。
膜を必要としないそのようなシステムは米国特許第３，
９２１，６３６号に記載されている。これらのシステム
においては少なくとも２つのタイプの放出が可能であ
る。マトリックスが非孔質である時には、拡散による放
出が起こる。製薬的に有効な化合物はマトリックス自体
中に溶解しそしてその中を拡散する。製薬的に有効な化
合物がマトリックスの孔中に液体相によって運ばれてい
る時には、微孔性流動による放出が起こる。
ための他の製剤においては、製薬的に活性な化合物はマ
トリックス中に含まれ、そのマトリックスから所望の徐
々の、一定のそして調節された速度で放出される。その
マトリックスは拡散又は微孔性流動による化合物の放出
にたいして透過性である。その放出は速度調節である。
膜を必要としないそのようなシステムは米国特許第３，
９２１，６３６号に記載されている。これらのシステム
においては少なくとも２つのタイプの放出が可能であ
る。マトリックスが非孔質である時には、拡散による放
出が起こる。製薬的に有効な化合物はマトリックス自体
中に溶解しそしてその中を拡散する。製薬的に有効な化
合物がマトリックスの孔中に液体相によって運ばれてい
る時には、微孔性流動による放出が起こる。
【００２４】本発明に適した製剤は製薬的に有効な化合
物を経口的に放出することもできる。このような製剤の
１つにおいては、製薬的に有効な化合物を酢酸セルロー
スのような半水不溶性半透過性膜中にカプセル化する。
ドリル又はレーザーによってカプセル化剤にちっぽけな
オリフィスを設ける。治療される患者又は動物の体内に
置かれた時に、カプセル化材料を通して水を吸収する。
製薬的に有効な化合物は浸透圧によって所望の、徐々
な、一定の、そして調節された態様でオリフィスを通し
て押し出される。そのようなシステムは米国特許第３，
７６０，８０５号、３，７６０，８０６号、３，７６
４，９８４号、３，８４５，７７０号、３，９１６，８
９９号，及び３，９８７，７９０号に記載されている。
これらのシステムにおいて、製薬的に活性な化合物は固
体状態であるか又はいわゆるペンキネチック（Pennkine
tic)システムにおけるようにイオン交換樹脂に吸収され
ている。
物を経口的に放出することもできる。このような製剤の
１つにおいては、製薬的に有効な化合物を酢酸セルロー
スのような半水不溶性半透過性膜中にカプセル化する。
ドリル又はレーザーによってカプセル化剤にちっぽけな
オリフィスを設ける。治療される患者又は動物の体内に
置かれた時に、カプセル化材料を通して水を吸収する。
製薬的に有効な化合物は浸透圧によって所望の、徐々
な、一定の、そして調節された態様でオリフィスを通し
て押し出される。そのようなシステムは米国特許第３，
７６０，８０５号、３，７６０，８０６号、３，７６
４，９８４号、３，８４５，７７０号、３，９１６，８
９９号，及び３，９８７，７９０号に記載されている。
これらのシステムにおいて、製薬的に活性な化合物は固
体状態であるか又はいわゆるペンキネチック（Pennkine
tic)システムにおけるようにイオン交換樹脂に吸収され
ている。
【００２５】本発明に従う経口投与のための他のシステ
ムはシェス（Sheth)及びリーソン（Leeson) により米国
特許第４，１３７，３００号に記載されている。この特
許にはワックスマトリックスを含む製剤が記載されてい
る。
ムはシェス（Sheth)及びリーソン（Leeson) により米国
特許第４，１３７，３００号に記載されている。この特
許にはワックスマトリックスを含む製剤が記載されてい
る。
【００２６】本発明で用いられる活性化合物はあらゆる
好都合なそして適切な形態で適した製剤から投与され
る。液体活性薬剤はその純粋な形態で又は溶液として投
与することができる。固体活性化合物は溶液又は懸濁液
として投与することができる。溶剤又は懸濁媒体は水性
でも有機性でもよい。式Ｉで表される化合物について適
している溶剤又は懸濁媒体は水、エタノール、シリコー
ン流体、及び鉱油である。
好都合なそして適切な形態で適した製剤から投与され
る。液体活性薬剤はその純粋な形態で又は溶液として投
与することができる。固体活性化合物は溶液又は懸濁液
として投与することができる。溶剤又は懸濁媒体は水性
でも有機性でもよい。式Ｉで表される化合物について適
している溶剤又は懸濁媒体は水、エタノール、シリコー
ン流体、及び鉱油である。
【００２７】上記したような製剤からの化合物の投与を
容易にするために、流量増強剤をシステムに加えてもよ
い。経皮投与のための製剤においては、流量増強剤は皮
膚を横切る速度を増加させる。経皮製剤のための流量増
強剤の例は“アゾン”である；米国特許第３，９８９，
８１６号を参照のこと。アゾンは下記の式をもつ：
容易にするために、流量増強剤をシステムに加えてもよ
い。経皮投与のための製剤においては、流量増強剤は皮
膚を横切る速度を増加させる。経皮製剤のための流量増
強剤の例は“アゾン”である；米国特許第３，９８９，
８１６号を参照のこと。アゾンは下記の式をもつ：
【化６】 アゾンは製剤と接触する皮膚上に置いても、又は場合に
よっては共溶媒の存在下で留め中に含まれてもよい。経
皮製剤のためのその他の流量増強剤としてはアルコール
（例えばエタノール）、ジメチルスルホキシド、デシル
メチルスルホキシド、及びＮ−メチルラウリルアミドが
ある。
よっては共溶媒の存在下で留め中に含まれてもよい。経
皮製剤のためのその他の流量増強剤としてはアルコール
（例えばエタノール）、ジメチルスルホキシド、デシル
メチルスルホキシド、及びＮ−メチルラウリルアミドが
ある。
【００２８】経口製剤はその製剤からの製薬的に有効な
化合物の放出速度を増加させるために流量増強剤を含
む。経口製剤のための幾つかの適した流量増強剤として
は、例えばポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、及び砂糖がある。
化合物の放出速度を増加させるために流量増強剤を含
む。経口製剤のための幾つかの適した流量増強剤として
は、例えばポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、及び砂糖がある。
【００２９】活性化合物と共にその他の物質を製剤に加
えてもよい。経皮製剤においては、皮膚を通しての吸収
速度はpHに依存するかもしれない。もしそうならば、最
適のpHを提供するために緩衝液を製剤に導入してもよ
い。
えてもよい。経皮製剤においては、皮膚を通しての吸収
速度はpHに依存するかもしれない。もしそうならば、最
適のpHを提供するために緩衝液を製剤に導入してもよ
い。
【００３０】末梢コリン副作用を阻止するために活性化
合物と共に脳血液関門を越えることのない抗コリン作用
薬を導入することが望ましい。抗コリン作用薬の幾つか
の適した例としては臭化メタスコポラミン（前記のシタ
ラム等、サイエンス、２０１、２７４（１９７８））、
及び臭化メチルホマトロピンがある。
合物と共に脳血液関門を越えることのない抗コリン作用
薬を導入することが望ましい。抗コリン作用薬の幾つか
の適した例としては臭化メタスコポラミン（前記のシタ
ラム等、サイエンス、２０１、２７４（１９７８））、
及び臭化メチルホマトロピンがある。
【００３１】本発明は更に、ＳＤＡＴのような記憶障害
の治療法に関する。その治療法は、ヒト又はその他の動
物のような温血動物に本発明に従って化合物を徐々の、
一定の、そして調節された速度で経口的に又は経皮的に
投与することを含む。投与量は記憶障害、即ちＳＤＡ
Ｔ、の治療に有効な量である。例えば、アレコリン及び
その誘導体は０．１〜１０、好ましくは０．５〜５mg／
hrの速度で投与される。フィゾスチグミン及びその誘導
体は０．０５〜３、好ましくは０．１〜１mg／hrの速度
で投与される。ナロキソン及びその誘導体は０．０１〜
５、好ましくは０．０２〜２mg／hrの速度で投与され
る。ニコチン及びその誘導体は０．０２〜２．５、好ま
しくは０．０５〜２mg／hrの速度で投与される。
の治療法に関する。その治療法は、ヒト又はその他の動
物のような温血動物に本発明に従って化合物を徐々の、
一定の、そして調節された速度で経口的に又は経皮的に
投与することを含む。投与量は記憶障害、即ちＳＤＡ
Ｔ、の治療に有効な量である。例えば、アレコリン及び
その誘導体は０．１〜１０、好ましくは０．５〜５mg／
hrの速度で投与される。フィゾスチグミン及びその誘導
体は０．０５〜３、好ましくは０．１〜１mg／hrの速度
で投与される。ナロキソン及びその誘導体は０．０１〜
５、好ましくは０．０２〜２mg／hrの速度で投与され
る。ニコチン及びその誘導体は０．０２〜２．５、好ま
しくは０．０５〜２mg／hrの速度で投与される。
【００３２】本発明の好ましい治療製剤及び治療法はア
レコリンの経皮投与製剤及び方法である。水性相と鉱油
との間の化合物の分配係数（Ｋ）は、皮膚を横切って拡
散するその化合物の潜在能力の指標として用いられてき
ている。分配係数が１である時に透過性は明らかに最適
である。pH１０の緩衝液中でのアレコリン（遊離塩基に
９９．９％解離）は濃度１．０Ｍ及び０．０１Ｍのそれ
ぞれについて分配係数０．７５６及び０．６５４となっ
た。従って、遊離塩基の状態のアレコリンは生体外経皮
流量において価値があると期待される。
レコリンの経皮投与製剤及び方法である。水性相と鉱油
との間の化合物の分配係数（Ｋ）は、皮膚を横切って拡
散するその化合物の潜在能力の指標として用いられてき
ている。分配係数が１である時に透過性は明らかに最適
である。pH１０の緩衝液中でのアレコリン（遊離塩基に
９９．９％解離）は濃度１．０Ｍ及び０．０１Ｍのそれ
ぞれについて分配係数０．７５６及び０．６５４となっ
た。従って、遊離塩基の状態のアレコリンは生体外経皮
流量において価値があると期待される。
【００３３】ヒトの皮膚へのアレコリンの透過性を更に
試験するために、水性アレコリンの経皮拡散を、フラン
ツ（Franz)の拡散セルに載せたヒトの死体の皮膚を用い
て監視した；カーレント・プロブレムズ・イン・ダール
マトロジ（Current Problemsin Dermatology)、７、５
８（１９７８）及びクラウン・グラス社（Crown Glass
Company)によって発行されたフランツの拡散セル及び製
剤の説明書を参照のこと。各々の溶液の流量、J 、を濃
度の経時変化のプロットから計算した。
試験するために、水性アレコリンの経皮拡散を、フラン
ツ（Franz)の拡散セルに載せたヒトの死体の皮膚を用い
て監視した；カーレント・プロブレムズ・イン・ダール
マトロジ（Current Problemsin Dermatology)、７、５
８（１９７８）及びクラウン・グラス社（Crown Glass
Company)によって発行されたフランツの拡散セル及び製
剤の説明書を参照のこと。各々の溶液の流量、J 、を濃
度の経時変化のプロットから計算した。
【００３４】アレコリンの経皮拡散を、pH値６．４〜
９．０の数種類の水性緩衝液中で研究した。このデータ
を第１表に示す。アレコリンの拡散速度はpH値の増加と
共に増加することは明らかである。
９．０の数種類の水性緩衝液中で研究した。このデータ
を第１表に示す。アレコリンの拡散速度はpH値の増加と
共に増加することは明らかである。
【００３５】ほとんどの皮膚サンプルはヒトの死体の背
中部分から得た。供与側の選択は拡散速度を変化させる
かどうかを求めるための系統だった研究は行わなかっ
た；しかしながら、拡散速度は、角質層が比較的薄い組
織の部分（胸、背中、腹側前腕）で最も速くそして角質
層が最も厚い部分（手のひら後部、足の裏）で最も遅い
と見なされる。pH値８及び９で白人の皮膚とニグロの皮
膚との間に何等かの拡散速度の差が有るかどうかは明ら
かではない。しかしながら、一層低いpH値での実験にお
いては、これらの２種のタイプの皮膚の間に差が観察さ
れた。
中部分から得た。供与側の選択は拡散速度を変化させる
かどうかを求めるための系統だった研究は行わなかっ
た；しかしながら、拡散速度は、角質層が比較的薄い組
織の部分（胸、背中、腹側前腕）で最も速くそして角質
層が最も厚い部分（手のひら後部、足の裏）で最も遅い
と見なされる。pH値８及び９で白人の皮膚とニグロの皮
膚との間に何等かの拡散速度の差が有るかどうかは明ら
かではない。しかしながら、一層低いpH値での実験にお
いては、これらの２種のタイプの皮膚の間に差が観察さ
れた。
【００３６】アレコリンの遊離塩基は角質膜を横切って
移動する種類のものであることは明らかである。このこ
とはアレコリン含有溶液のpH値の調節により経皮流量の
幾らかの調節を可能にする。pH値９．０では約８５mgが
２４時間で５cm2 を横切って移動することができる。こ
の量はアレコリンの投与について有用な投与量の上方の
範囲内にある。表面積及び／又はpH値を低下させること
によって一層低い投与量で投与することもできる。それ
故に、処方者は所望の放出特性をもつシステムを設計す
るのに大きな融通性をもつ。
移動する種類のものであることは明らかである。このこ
とはアレコリン含有溶液のpH値の調節により経皮流量の
幾らかの調節を可能にする。pH値９．０では約８５mgが
２４時間で５cm2 を横切って移動することができる。こ
の量はアレコリンの投与について有用な投与量の上方の
範囲内にある。表面積及び／又はpH値を低下させること
によって一層低い投与量で投与することもできる。それ
故に、処方者は所望の放出特性をもつシステムを設計す
るのに大きな融通性をもつ。
【００３７】アレコリンで遭遇する問題点はその溶液中
での不安定性である。アルカリ性緩衝液中では、遊離塩
基は迅速に加水分解する。酸化も分解の道筋である。
での不安定性である。アルカリ性緩衝液中では、遊離塩
基は迅速に加水分解する。酸化も分解の道筋である。
【００３８】この困難は、その溶液のpH値を制限するこ
とによって又は適当な非ヒドロキシル系ビヒクルを用い
ることによって制御することができる。
とによって又は適当な非ヒドロキシル系ビヒクルを用い
ることによって制御することができる。
【００３９】ヒトの皮膚を横切ってのアレコリン放出の
速度及び程度は幾つかの因子によって調節することがで
きる。ゼロ次の移動が望ましいならば、放出ビヒクル中
に過剰のアレコリンを維持することによって達成するこ
とができる。この濃度が一定のままである限りは、放出
速度は、例えば適切な膜によって経皮製剤内で制限され
ることのできるゼロ次関数である。放出速度は、放出シ
ステムの表面積を増加させることによって、ビヒクル中
の濃度を増加させることによって、又はpH値を上昇させ
ることにより遊離塩基濃度を増加させることによって増
大させることができる。
速度及び程度は幾つかの因子によって調節することがで
きる。ゼロ次の移動が望ましいならば、放出ビヒクル中
に過剰のアレコリンを維持することによって達成するこ
とができる。この濃度が一定のままである限りは、放出
速度は、例えば適切な膜によって経皮製剤内で制限され
ることのできるゼロ次関数である。放出速度は、放出シ
ステムの表面積を増加させることによって、ビヒクル中
の濃度を増加させることによって、又はpH値を上昇させ
ることにより遊離塩基濃度を増加させることによって増
大させることができる。
【００４０】本発明を一般的に記載してきたが、単に例
示の目的で記載されておりそれで本発明の特許請求の範
囲を制限するものではないある特定の実施例を参照する
ことによって一層完全な理解を得ることができる。
示の目的で記載されておりそれで本発明の特許請求の範
囲を制限するものではないある特定の実施例を参照する
ことによって一層完全な理解を得ることができる。
【００４１】
【表１】
【００４２】
１．アレコリン遊離塩基の製法 アレコリン臭化水素酸塩１０ｇを最少量（約２５ml) の
水中に溶解させ、そして分液漏斗中で飽和水酸化カリウ
ム溶液でpH１０に調節した。石油エーテル１００mlを添
加しそしてそれらの層を混合した。次いで塩化ナトリウ
ムを添加して水性層に飽和させた。その有機層を集め、
又その水性層を石油エーテルで３回以上抽出した。その
一緒にした有機層を５００mlの丸底フラスコに移し、沸
騰石を加え、そして蒸留によって石油エーテルを除去し
た。その残留油に窒素の被層をかけ、そして低化学線の
ガラス容器中で保管した。その油をＮＭＲによって分析
したが、ハロゲン成分の存在は示さなかった。
水中に溶解させ、そして分液漏斗中で飽和水酸化カリウ
ム溶液でpH１０に調節した。石油エーテル１００mlを添
加しそしてそれらの層を混合した。次いで塩化ナトリウ
ムを添加して水性層に飽和させた。その有機層を集め、
又その水性層を石油エーテルで３回以上抽出した。その
一緒にした有機層を５００mlの丸底フラスコに移し、沸
騰石を加え、そして蒸留によって石油エーテルを除去し
た。その残留油に窒素の被層をかけ、そして低化学線の
ガラス容器中で保管した。その油をＮＭＲによって分析
したが、ハロゲン成分の存在は示さなかった。
【００４３】２．ヒトの皮膚を横切ってのアレコリンの
経皮拡散 フランツの拡散セルは生体外薬剤放出の有限投与量技術
を利用した。ヒトの死体の皮膚を拡散室中に載せ、そこ
ではその皮膚は両面で溶液と接触したままであった。角
質層は濃厚薬剤溶液の薄層と接触していた（供与側）。
受取側は３２℃に維持された絶えずかき混ぜられている
等張の塩水を含有していた。化合物の拡散は、受取側か
らアリコートを取り出しそしてこれらのサンプルをＨＰ
ＬＣによって分析することによって監視した。
経皮拡散 フランツの拡散セルは生体外薬剤放出の有限投与量技術
を利用した。ヒトの死体の皮膚を拡散室中に載せ、そこ
ではその皮膚は両面で溶液と接触したままであった。角
質層は濃厚薬剤溶液の薄層と接触していた（供与側）。
受取側は３２℃に維持された絶えずかき混ぜられている
等張の塩水を含有していた。化合物の拡散は、受取側か
らアリコートを取り出しそしてこれらのサンプルをＨＰ
ＬＣによって分析することによって監視した。
【００４４】総ての実験で用いたヒトの皮膚は医学校か
ら得た。総ての死体は死亡時に冷凍されており、切除は
死後２４時間以内に行った。その皮膚を最初にベタジン
（Betadine) 外科手術スクラブ（ポビドン−イオジン
（Povidone-Iodine)溶液）及び界面活性剤で処理し（ひ
どく汚れているならば皮膚をこする）、滅菌水ですす
ぎ、次いでベタジンすすぎ溶液ですすいだ。その皮膚を
次いで風乾しそして切除の前に鉱油でふいた。皮膚を約
３５０μ（約０．００１５ｉｎ）の厚さに切除するため
にデルマトームを用いた。イーグルの最少必須培地（ミ
ネラル、アミノ酸及び糖）で処理する前に塩水を用いて
皮膚から余分の鉱油をすすぎだした。この溶液に１５％
のグリセロールを加えそして皮膚を２時間固くなるまま
にしておいた。次いでその皮膚を溶液から取り出し、包
装して液体窒素中で凍結させた。ドライアイス中に詰め
込まれているそのサンプルをスチロフォーム製容器中に
入れて輸送し、そして使用時まで凍結したままで保っ
た。
ら得た。総ての死体は死亡時に冷凍されており、切除は
死後２４時間以内に行った。その皮膚を最初にベタジン
（Betadine) 外科手術スクラブ（ポビドン−イオジン
（Povidone-Iodine)溶液）及び界面活性剤で処理し（ひ
どく汚れているならば皮膚をこする）、滅菌水ですす
ぎ、次いでベタジンすすぎ溶液ですすいだ。その皮膚を
次いで風乾しそして切除の前に鉱油でふいた。皮膚を約
３５０μ（約０．００１５ｉｎ）の厚さに切除するため
にデルマトームを用いた。イーグルの最少必須培地（ミ
ネラル、アミノ酸及び糖）で処理する前に塩水を用いて
皮膚から余分の鉱油をすすぎだした。この溶液に１５％
のグリセロールを加えそして皮膚を２時間固くなるまま
にしておいた。次いでその皮膚を溶液から取り出し、包
装して液体窒素中で凍結させた。ドライアイス中に詰め
込まれているそのサンプルをスチロフォーム製容器中に
入れて輸送し、そして使用時まで凍結したままで保っ
た。
【００４５】流量の実験のために、使用の直前に皮膚サ
ンプルをフリーザーから取り出して解凍した。サンプル
をあらゆる裂け及び穴について肉眼で調べ、次いで一層
小さな片に切断し、ガーゼ支持体からはがし、そして角
質層側を上にして拡散室を横断させて載架した。供与側
のキャップを頂部に置き、そしてそのユニットを適所に
締め付けた。受取側に塩水を満たしてかき混ぜた。受取
側の物質は普通の滅菌塩水であり、供与側の緩衝溶液の
張性に近づくように調整した。薬剤溶液１mlを皮膚の供
与側上にピペットで移し、又種々の時間間隔で受取側か
ら５０μｌアリコートを取り出した。これらのサンプル
を前記した条件下でＨＰＬＣカラムに注入した。供与側
の溶液は、種々のpH値に調節した燐酸塩、くえん酸塩、
ホウ酸塩の緩衝液中の１．０Ｍ（約２０％ｗ／ｖ）アレ
コリン塩酸塩又はアレコリン臭化水素酸塩として調製し
た。各々の流量の実験を３〜５回繰り返した。
ンプルをフリーザーから取り出して解凍した。サンプル
をあらゆる裂け及び穴について肉眼で調べ、次いで一層
小さな片に切断し、ガーゼ支持体からはがし、そして角
質層側を上にして拡散室を横断させて載架した。供与側
のキャップを頂部に置き、そしてそのユニットを適所に
締め付けた。受取側に塩水を満たしてかき混ぜた。受取
側の物質は普通の滅菌塩水であり、供与側の緩衝溶液の
張性に近づくように調整した。薬剤溶液１mlを皮膚の供
与側上にピペットで移し、又種々の時間間隔で受取側か
ら５０μｌアリコートを取り出した。これらのサンプル
を前記した条件下でＨＰＬＣカラムに注入した。供与側
の溶液は、種々のpH値に調節した燐酸塩、くえん酸塩、
ホウ酸塩の緩衝液中の１．０Ｍ（約２０％ｗ／ｖ）アレ
コリン塩酸塩又はアレコリン臭化水素酸塩として調製し
た。各々の流量の実験を３〜５回繰り返した。
【００４６】３．経皮製剤の製造 該経皮製剤は１０cm2 の活性薬剤放出面積を有して、そ
して下記の通りに製造した。シリコーンベース接着剤を
厚さ７５ミクロンのフルオロカーボン処理済ポリエステ
ルの上にホットメルト融着させた。この集成体の接着面
を７５ミクロンのエチレン−ビニルアセテート（ＥＶ
Ａ）コポリマー膜にラミネートした。薬剤オイントメン
トをこのラミネートのＥＶＡコポリマー面の上に分注し
た。薬剤オイントメントとしては、３７．１％のニコチ
ン、４．５％のCarbapol９３４ｐ（商標）（ゲル化剤）
及び５８．３％の水より成るニコチンオイントメントを
使用した。（１３１．６５mgのこのオイントメントは４
８．８５mg又は０．３０１mmole のニコチンを含む）。
ＥＶＡヒートシール性コーティングを有する厚さ８０ミ
クロンのポリエステル製裏地フィルムを受容オイントメ
ントの分注済領域の上に載せ、そして外周においてヒー
トシールした。この外周は非破壊的シールより成る。こ
の製剤は１０cm2 の活性薬剤放出面積を有し、そしてイ
ンビトロで２４時間以内に１６．５mgのニコチンの遊離
塩基を送り出す。
して下記の通りに製造した。シリコーンベース接着剤を
厚さ７５ミクロンのフルオロカーボン処理済ポリエステ
ルの上にホットメルト融着させた。この集成体の接着面
を７５ミクロンのエチレン−ビニルアセテート（ＥＶ
Ａ）コポリマー膜にラミネートした。薬剤オイントメン
トをこのラミネートのＥＶＡコポリマー面の上に分注し
た。薬剤オイントメントとしては、３７．１％のニコチ
ン、４．５％のCarbapol９３４ｐ（商標）（ゲル化剤）
及び５８．３％の水より成るニコチンオイントメントを
使用した。（１３１．６５mgのこのオイントメントは４
８．８５mg又は０．３０１mmole のニコチンを含む）。
ＥＶＡヒートシール性コーティングを有する厚さ８０ミ
クロンのポリエステル製裏地フィルムを受容オイントメ
ントの分注済領域の上に載せ、そして外周においてヒー
トシールした。この外周は非破壊的シールより成る。こ
の製剤は１０cm2 の活性薬剤放出面積を有し、そしてイ
ンビトロで２４時間以内に１６．５mgのニコチンの遊離
塩基を送り出す。
【図１】本発明に係るニコチン含有製剤を使用したとき
のニコチン血漿レベルの経時変化を示す。
のニコチン血漿レベルの経時変化を示す。
【図２】様々な面積を有する本ニコチン含有製剤を使用
したときのニコチン血漿濃度の経時変化を示す。
したときのニコチン血漿濃度の経時変化を示す。
【図３】本ニコチン含有製剤を使用したときのニコチン
血漿レベルの経時変化を示す。
血漿レベルの経時変化を示す。
ＴＴＳ…経皮治療製剤
Claims (1)
- 【請求項１】 【化１】 （式中、Ｚはメチル基である）で表される有効量の化合
物及び該化合物を持続した調節された速度で放出するた
めの手段を含む、アルツハイマー型の記憶障害の処置の
ための経皮治療製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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