FI104948B

FI104948B - Menetelmä medetomidiinin suolojen valmistamiseksi transdermaalista antoa varten

Info

Publication number: FI104948B
Application number: FI935351A
Authority: FI
Inventors: Harry Jalonen; Arto Karjalainen
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1993-11-30
Publication date: 2000-05-15
Also published as: GB9211033D0; EE03053B1; LV10047A; CA2110161C; ZA923395B; WO1992021338A1; JPH06507888A; DE69217658T2; CA2110161A1; NO303818B1; JP2003327531A; ATE149090T1; FI935351A; IE67168B1; IE921937A1; GB2256367B; NO934323L; AU1798192A; LT3130B; NZ242717A

Description

104948

MENETELMÄ MEDETOMIDIININ SUOLOJEN VALMISTAMISEKSI TRANSDERMAALISTA ANTOA VARTEN

Keksinnön kohteena on menetelmä medetomidiinin tai sen optisesti aktiivisen enantiomeerin, erityisesti d-enantiomeerin, suolojen valmistamiseksi 5 transdermaalista antoa varten.

Medetomidiini eli 4-[a-metyyli-2,3-dimetyylibentsyyli]-1 H-imidatsoli, jolla on kaava ch3 l ch3 ch3

H

10 on hyvin tunnettu a2-reseptoriagonisti. Se on kuvattu patenttijulkaisussa EP 72615 verenpainetta alentavana aineena ja patenttijulkaisussa US 4783477 sedatiivi-analgeettisena eläinlääkkeenä pieneläimille. EP 270267 kuvaa medetomidiinin käyttöä levottomuustilojen hoidossa. EP 300652 kuvaa medetomidiinin optisesti aktiivisia enantiomeereja. Erityisesti d-enantiomeeri, jonka 15 geneerinen nimi on deksmedetomidiini, on hyvin selektiivinen ja tehokas cc2-reseptoriagonisti. EP 331374 kuvaa medetomidiinin ja deksmedetomidiinin perioperatiivista käyttöä adjuvanttina anestesiassa.

Monessa terapeuttisessa käytössä aktiivisen yhdisteen tasainen, yhtenäinen anto on toivottavaa. Monilla yhdisteillä tiedetään olevan melko 20 huono biologinen hyväksikäytettävyys lääkkeen huomattavan metaboloitumi-sen takia. Tämän vuoksi nämä yhdisteet eivät sovellu oraaliseen antoon. Monella terapia-alueella injektiot eivät ole kuitenkaan sopivia. Transdermaali-nen (ihon kautta annettava) anto on sellaisissa tapauksissa yksi vaihtoehto, * koska se yhdistää oraalisen annon mukavuuden ja injektioiden hyvän 25 biologisen hyväksikäytettävyyden.

*

Kaupallisesti saatavista terapeuttisesti aktiivisista aineista vain pieni osa soveltuu transdermaaliseen antoon monien erilaisten farmakokineettisten ja farmakologisten syiden vuoksi. Yksi eniten rajoittavista tekijöistä on kuitenkin itse terapeuttisesti aktiivisen aineen fysiokemialliset ominaisuudet. Jotta yhdiste 2 104948 voi läpäistä ihon, sillä tulee olla sekä lipofiilisiä (rasvaliukoisia) että hydrofiilisiä (vesiliukoisia) ominaisuuksia sopivassa suhteessa. Tällainen sopiva lipofiilisten ja hydrofiilisten ominaisuuksien suhde ei ole kovin yleistä lääkeaineille. Lääkkeen ihonläpäisykyky voidaan ennustaa sen jakaantumiskertoimeila P 5 oktanoli/vesi-seoksessa. On tunnettua, että yhdisteet, joilla on optimaalinen jakaantumiskerroin, läpäisevät ihon paremmin kuin yhdisteet, joilla on joko korkeampi tai matalampi jakaantumiskerroin. Tämä optimaalinen jakaantumiskerroin on erilainen eri tyyppisillä yhdisteillä.

Medetomidiinilia ja sen optisesti aktiivisilla enantiomeereillä on osoit-10 tautunut olevan optimaalinen jakaantumiskerroin, mikä tekee ne sopiviksi transdermaaliseen antoon.

Nyt on havaittu, että medetomidiinin tai sen optisesti aktiivisen enantiomeerin ja 5 - 16 hiiliatomia sisältävän karboksyylihapon suolan, joka karboksyylihappo sisältää vähintään 5 hiiliatomia pitkän apaattisen hiiliketjun, 15 permeaatio on oleellisesti korkeampi kuin emäksen tai epäorgaanisten tai lyhytketjuisten orgaanisten happojen hydrofiilisten suolojen, kuten asetaatin tai propionaatin, permeaatio.

Edellä mainittuja suoloja voidaan valmistaa sekoittamalla keskenään medetomidiiniemästä tai sen optisesti aktiivista enantiomeeria ja 5 - 16 20 hiiliatomia sisältävää karboksyylihappoa, joka karboksyylihappo sisältää vähintään 5 hiiliatomia pitkän alifaattisen hiiliketjun, ja erottamalla muodostunut suola.

Kuva 1 kuvaa kolmen eri tyyppisen transdermaalisen antosysteemin . . rakenteen.

25 Kuva 2 esittää jakaantumiskertoimen ja ihon läpäisseen virran riippu vuuden.

Medetomidiinin ja sen optisesti aktiivisten enantiomeerien transder-maalinen anto voidaan suorittaa kahdella tavalla: (i) sekoittamalla terapeutti-sesti aktiivinen yhdiste sopivan farmaseuttisen kantajan ja mahdollisesti 30 läpäisyä parantavien aineiden kanssa voiteeksi, emulsioksi, lotioniksi, liuokseksi, kreemiksi, geeliksi, laastariksi tai vastaavaksi, missä edullisesti määrätty määrä sanottua valmistetta aplikoidaan tietylle ihoalueelle, tai (ii) sisällyttämällä terapeuttisesti aktiivinen yhdiste johonkin kuvan 1 mukaisista transdermaalisista antosysteemeistä. Transdermaaliset antolaitteet voidaan 35 luokitella kolmeen yleiseen tyyppiin (Kuvat 1A, B ja C). Kuva 1A esittää 3 104948 transdermaalisen laitteen, joka sisältää (a) lääkettä läpäisemättömän selustakerroksen ja (b) tarttuvan kerroksen, joka kiinnittää laitteen ihoon. Tässä valmisteessa lääkeaine on sekoitettu tarttuvaan kerrokseen. Kuva 1B esittää laitetta, joka sisältää selustakerroksen (a), tarttuvan kerroksen (b) ja 5 matriisikerroksen (c), joka on edullisesti tehty polymeerimateriaalista, johon lääkeaine on dispergoitu. Tässä laitteessa polymeerimatriisi säätelee lääkkeen vapautumisnopeutta laitteesta. Laitteiden kolmas tyyppi on kuvan 1C mukainen säiliösysteemi, joka sisältää (a) lääkettä läpäisemättömän selustakerroksen; tarttuvan kerroksen (b); lääkettä läpäisevän membraanin (d), joka on kiinnitetty 10 tiiviisti selustakerroksen yhdelle sivulle siten, että membraanin ja selustakerroksen väliin muodostuu ainakin yksi lääkesäiliöosasto, ja (e) lääkeaineen tai sen komposition sanotussa lääkeainesäiliössä. Tässä tapauksessa lääkeaine on säiliössä tavallisesti nestemäisessä tai geelimäisessä muodossa. Lääkettä läpäisevä membraani säätelee nopeutta, 15 jolla lääkeaine vapautuu iholle.

Termillä "sopiva farmaseuttinen kantaja" tarkoitetaan ei-toksista farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa, joka sisältää esim. polyetyleenigly-kolia, propyleeniglykolia, isopropanolia, etanolia, oleiinihappoa, N-metyyli-pyrrolidonia, seesamioljyä, oliiviöljyä, puualkoholivoiteita, vaseliinia ja paraffiinia 20 tai niiden seoksia.

Sopiviin läpäisyä parantaviin aineisiin kuuluvat esim. tyydyttyneet ja tyydyttymättömät rasvahapot ja niiden esterit, alkoholit, monoglyseridit, dietanoliamiinit, N,N-dimetyyliamiinit kuten iinoleenihappo, linolenyylialkoholi, oleiinihappo, oleyylialkoholi, steariinihappo, stearyylialkoholi, palmitiinihappo, 25 palmityylialkoholi, myristiinihappo, myristyylialkoholi, 1-dodekanoli, 2-dodeka-: noli, lauriinihappo, dekanoli, kapriinihappo, oktanoli, kapryylihappo, 1-dode- syiatsasykloheptan-2-oni jota myydään tavaramerkillä AZONE, etyylikapry-laatti, isopropyylimyristaatti, heksametyleenilauramidi, heksametyleenipalmi-taatti, kapryylialkoholi, desyylimetyylisulfoksidi, dimetyylisulfoksidi, salisyyli-30 happo ja sen johdannaiset, N,N-dietyyli-m-toluamidi, krotamiton, 1 -substituoi-dut atsasykloalkaan-2-onit, polyetyleeniglykolimonolauraatti ja monet muut yhdisteet, jotka ovat yhteensopivia kaavojen (I) ja (II) mukaisten yhdisteiden ja koostumusten kanssa ja joilla on läpäisykykyä parantava vaikutus.

Edullinen lääkkeen antonopeus 2 - 90 cm2 ihoalueen läpi on 0,1 -1000 35 pg/h, edullisemmin 10-30 cm2 ihoalueen läpi. Iholle vapautuvan lääkkeen määrää voidaan kontrolloida useiden tekijöiden avulla, mm. iholaastarin koon,

V

4 104948 sisällytetyn lääkkeen määrän, vapautumista kontrolloivien membraanien ja läpäisykykyä parantavien aineiden avulla, jne.

Selustakerros voi olla joustava tai joustamaton, ja sopivia materiaaleja ovat esim. sellofaani, selluloosa-asetaatti, etyyliselluloosa, vinyyliasetaatti-5 vinyylikloridi kopolymeerit, polyetyleenitereftalaatti, nailon, polyetyleeni, polypropyleeni, polyesterikalvot, polyvinylideenikloridi, päällystetyt joustavat kuitumaiset selustamateriaalit, kuten paperi, kangas ja alumiinifolio.

Tarttuva kerros koostuu esim. polysiloksaaneista, polyisobutyleeneistä, polyakrylaateista, polyuretaaneista, etyleeni-vinyyliasetaattikopolymeereistä, 10 polyeetteriamidilohkopolymeereistä, polyisobuteenista, polystyreeni-isopree-nikopolymeereistä, polystyreeni-butadieenikopolymeereistä. Edullisia tarttuvia aineita ovat akrylaatit, silikonit ja polyuretaanit.

Lääkeainetta läpäisevä membraani voidaan tehdä materiaaleista, joihin kuuluvat polyetyleeni, polypropyleeni, etyleenivinyyliasetaattikopolymeerit, 15 polykarbonaatit, polyvinyylikloridi, polyakrylaattipolymeerit, polysulfonipoly-meerit, polyvinylidieenit, polyvinylideenit, polyesterit ja polyisobutyleenit esimerkkeinä.

Matriisi on edullisesti vedetön matriisi, kuten luonnon tai synteettinen kumi tai muu polymeerinen materiaali, paksunnettu mineraaliöljy tai vaseliini 20 esimerkkeinä. Edullisia vaihtoehtoja ovat etyleeni/vinyyliasetaattikopolymeerit, silikonit ja polyuretaanit.

EP 413487 kuvaa deksmedetomidiinin transdermaalista laitetta. Tässä julkaisussa on mainittu, että emäsmuoto on edullisempi kuin happamat : additiosuolat. Erilaisia orgaanisia ja epäorgaanisia suoloja on lueteltu. Mainitut 25 suolat ovat kuitenkin kaikki hydrofiilisiä suoloja, so. epäorgaanisten happojen suoloja sekä lyhytketjuisten orgaanisten happojen suoloja. Tilanne on erilainen pitkäalkyyliketjuisten karboksyylihappojen suoloilla kuten dekanoaatilla, so. 5 -16 hiiliatomia sisältävien karboksyylihappojen suoloilla, joilla on ainakin 5 hiiliatomin alifaattinen hiiliketju. Tällaisia suoloja ei mainita julkaisun EP 413487 30 suolojen luettelossa. Kokeemme osoittavat, että medetomidiinidekanoaatin permeaatio hydrofiilisestä kantajasta, kuten seoksesta etanoli: vesi, on oleellisesti korkeampi kuin emäksen tai epäorgaanisten tai lyhytketjuisten orgaanisten happojen hydrofiilisten suolojen, kuten asetaatin tai propionaatin, permeaatio.

104948

KOKEELLINEN OSA

Medetomidiinisuolojen valmistus

Ekvivalenttiset määrät medetomidiiniemästä ja happoa sekoitettiin etanoliliuoksessa 2 h 40 °C:ssa. Etanoli haihdutettiin ja suolat kiteytettiin 5 erilaisista tolueenin ja asetonin tai diklorometaanin ja heksaanin seoksista.

Taulukko I. Medetomidiinisuolojen sulamispisteitä

Suola Sulamispiste °C

10 sitraatti n. 54 HCI n. 168, 177 asetaatti n. 90 propionaatti n. 65 dekanoaatti amorfinen 15 vapaa emäs n. 108

Analyyttinen HPLC menetelmä Täysin automatisoitu nestekromatografi (Hewlett-Packard, USA) koostui 20 pumpusta 1090, autosamplerista ja autoinjektorista (79847A) ja kiinteäaallon-pituus UV detektorista, 210 nm (79881 A). Kromatogrammit, viipymäajat ja piikkien pinta-alat rekisteröitiin 3393 integraattorilla. Erotukset suoritettiin 35 x 4,6 mm ruostumattomasta teräksestä valmistetulla kolonnilla (täytetty 3 pm pyöreinä oktadesyyli-silaani sidotuilla kvartsipartikkeleilla; HS-3 C-18, (Perkin-25 Elmer, USA)) kolonnilämpötilan ollessa 37 °C. Liikkuva faasi koostui aseto- nitriilin eri seoksista: 0,05 M fosfaattipuskurin vesiliuos pH 7.4, joka sisälsi 0,004 M dimetyylioktyyliamiinia. Virtausnopeus oli 0,8 ml/min.

Näennäisen jakaantumiskertoimen täristysmittausmenetelmä «f ·’ Näennäiset jakaantumiskertoimet medetomidiinin eri suoloille määritet- 30 tiin liouottamalla suolat oktanolilla kyllästettyyn veteen käyttäen klonidiinille ja rakenteellisesti läheisille imidatsoleille kuvattua modifioitua menetelmää (Timmermans et ai., Naunyn-Schmid. Arch. Pharmacol., 300, p. 217, 1977) vesifaasin lähtöpitoisuuden ollessa 200 pM. Vesifaasia ravistettiin vedellä kyllästetyllä n-oktanolilla (tilavuuksien ollessa vesifaasille ja oktanolille joko 10 : β 104948 1 tai 20 :1) yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa (20 - 22 °C) ja sen jälkeen tasapainotettiin antamalla seistä 20 h. Jokaisessa tapauksessa tehtiin vähintään kolme rinnakkaistestiä. Näytteet otettiin vesifaasista, ja yhdisteen pitoisuus määritettiin yllä kuvatun HPLC menetelmän mukaisesti. Näennäinen 5 jakaantumiskerroin (P‘) voidaan laskea seuraavalla kaavalla: P1 = (C0 - Ci) VAq / Ci V0ct

Co on mitattavan yhdisteen alkupitoisuus ja Ci loppupitoisuus (jakaantumi-sen jälkeen) vesifaasissa. VAq ja Voct ovat vesifaasin ja oktanolifaasin tilavuus.

10 IN VITRO IHONLÄPÄISYMITTAUKSET

Ihonäytteiden käsittely

Kaikissa tässä mainituissa ihonläpäisykokeissa ja iho/liuote -jakaantu-miskokeissa käytettiin reiden alueelta autopsialla saatua ihmisen ihoa. Epidermiksen ja osan dermistä sisältäneet ihonäytteet (paksuus n. 1 mm) 15 otettiin dermatomilla (Elermo HM94, Sveitsi). Epidermis erotettiin dermiksestä Chandrasekaranin kuvaamalla menetelmällä (Am. I. Chem. Eng. J., 22, p. 828, 1976) pitämällä ihoa kuumassa vedessä (60 °C) 60 sekuntia. Erotuksen jälkeen epidermis kuivattiin kahden paperin välissä, leikattiin pienemmiksi paloiksi ja säilytettiin alumiinifoliossa polyeteenipusseissa 4 °C:ssa ei kauempaa kuin 4 20 viikkoa.

Läpäisykokeet

Kokeissa käytettiin Franz tyypin diffuusiokennoja, (Franz, Curr. Probl.

,· Dermatol., 7, p. 58, 1978), (FDC-400, diffuusioalue 1,77 cm2, vastaanottaja- osan tilavuus 11,5 -12,0 ml, Crown Glass Company, Inc. USA). Magneettisau-25 vasekoitus (500 rpm) aikaansaatiin käyttökonsolilla (VSC-1, Crown Glass Company, Inc. USA). Kennot oli tehty lasista ja varustettu vaipalla lämpötilan pitämiseksi 37 °C:ssa (MGW Lauda, tyyppi MS, Saksa).

Varastoidut ihonäytteet (epidermis) tarkastettiin visuaalisesti ja mikros- • · : kooppisesti mahdollisten vikojen varalta ennen käyttöä. Läpäisykokeessa 30 epidermisnäyte kiinnitettiin kennosysteemin osastojen välille. Vuotojen estämiseksi näytteen neljä kulmaa ulotettiin systeemin kontaktipinnan ulkopuolelle. Epidermisnäyte kostutettiin molemmilta puolilta yön yli, vesipitoinen fosfaattipuskuri 0,05 M pH 7,4 (6,9 g NaH2PC>4*H20 /I vettä, pH säädetty 7,4 käyttäen 10 M NaOH) vastaanottajapuolella (epidermis), ja luovuttajapuolella 7 104948 (stratum comeum) sama liuote, voide tai laastari (ilman läpäisevää yhdistettä), jota käytettiin yhdisteen luovuttajaformulaationa itse ihonläpäisykokeessa. Seuraavana aamuna ihon yli yön kostuttamisen jälkeen läpäisykoe aloitettiin poistamalla aluksi luovuttajaformulaatio ja vastaanottajaliuos diffuusiokennos-' 5 ta: vastaanottajapuolelle lisättiin tuore vesipitoinen fosfaattipuskuri pH 7,4, ja luovuttajapuolelle lisättiin tilavuus formulaatiota, jossa oli nyt tietty määrä läpäisevää yhdistettä. Erikoisesti seurattiin, ettei ilmakuplia päässyt muodostumaan ihon pinnalle. 0,4 ml näytteitä otettiin vastaanottajakammiosta tietyin väliajoin korvaamalla vastaavalla määrällä tuoretta vastaanottajaliuosta.

10 Näytteet analysoitiin edellä kuvatulla HPLC menetelmällä. Ihon läpäisseen lääkeaineen kumulatiivisen määrän laskennassa tehtiin korjaukset aikaisemmin otetuissa näytteissä menetetyn lääkeaineen vuoksi.

Yhdisteen epidermiksen läpäisy kuvattiin kumuloitunut määrä lääkeainetta Q (pg) vs aika tunneissa. Kulmakerroin ja x-akselin leikkauspiste (viive) 15 määritettiin lineaarisen regression avulla. Läpäisyvirta J (pg/cm2h) laskettiin kulmakertoimesta pg läpäissyttä ainetta per h tietyllä alueella ihoa, jossa diffuusio tapahtui (cm2) (Flynn et ai, CRC Press, Boca Raton, Florida, p. 45, 1987). Läpäisyvakio kp laskettiin kaavasta kp = J/C, jossa J on vakiovirta (steady state) ja C luovuttajapitoisuus. Tulokset on esitetty Taulukoissa II - V.

20 Taulukko II.

Medetomidiinin eri suolojen läpäisy ihmisen epidermiksen läpi 37 °C:ssa Et0H:H20 lioksesta, kaikkien suolojen pitoisuus 5 mg/ml emäksenä laskettuna, vastaanottajaliuos fosfaattipuskuri, pH 7,4.

25

Suola liuoksen Kyll. aste Virta ± SD Log P1 kp*10"2 pH % pg/cm2h cm/h HCI 4,4 1 0,4±0,1 0,03 0,09 30 Sitraatti 0,5 ekv. 5,8 1 0,7±0,2 0,35 0,1

Asetaatti 6,3 1 1,3±0,4 0,76 0,26

Propionaatti 6,4 0 1,4±0,1 1,05 0,27

Dekanoaatti 6,4 12 4,1 ±0,2 2,21 0,81

Emäs 8,0 8 2,1 ±0,2 2,26 0,42 35 _______

Kaikkien suolaparien väliset virtaerot ovat tilastollisesti merkitseviä (P < 0,05) 8 104948

Virran ja jakaantumiskertoimen välistä parabolista riippuvuutta kuudelle eri suolamuodolle kuvaa Kuva 2 ja kaava log(J) + 1 = -0,164 * (log P')2 + 0,757 * (log P') + 0,589 n = 6; r = 0,961; P< 0,021 5 Ihon läpi virtausta näytti säätelevän jakaantumiskerroin, ja maksimi löytyy läheltä arvoa log P1 = 2,2, joka on aikaisemmin raportoitu optimialueena ihonläpäisylle (Guy et ai, Pharm. Res., 5, p. 753,1988). Läpäisevän yhdisteen jakaantumiskertoimen ja ihonläpäisyn välistä parabolista riippuvuutta on aikaisemmin raportoitu lääkeaineille ja muille yhdisteille julkaisuissa Lien et ai., 10 J. Soc. Cosmet. Chem., 24, p. 371, 1973; Michaels et ai., AIChE J., 21, p. 985, 1975 ja Hoelgaard et ai., J. Contr. Rel., 2, p. 111,1985.

Kuvasta 2 nähdään, että medetomidiinisuolat, joilla on sama tai parempi virta kuin vapaalla emäksellä, löytyvät log P -alueelta 1,2 - 3,4 (oktanoli/vesi -seoksessa). Tämä alue edustaa suoloja, joilla on optimaalinen lipofiilisyys, ja 15 nämä ovat 4-16 hiiliatomia sisältävien lipofiilisten karboksyylihappojen suoloja.

Taulukko III.

Etanolipitoisuuden vaikutus luovuttajaliuoksessa medetomidiiniemäksen ja dekanoaatin ihon läpäisevään absorptioon 37 °C:ssa.

20

Luovuttajaliuos Suola Pitoisuus pH Virta ± SD kp*10*3 Et0H:H20 (emäs) mg/ml pg/cm2h cm/h 25 0:100 Dekan. 0,44 6,4 2,5±0,5 5,6 0:100 Emäs 0,32 7,7 1,6±0,0 5,2 20:80 Dekan. 2,08 6,2 6,9±0,7 3,3 20:80 Emäs 1,40 8,2 4,2±0,3 3,0 .. 50:50 Dekan. 42,05 6,4 26,7±0,7 0,6 30 50:50 Emäs 63,17 8,1 23,1±0,5 0,4 100:0 Dekan. 79,03 35,0±14,0* 0,4 100:0 Emäs 92,00 17,2±3,3* 0,2 * Virtaero on tilastollisesti merkitsevä (P < 0,05) 9 104948

Taulukko IV

Medetomidiinin eri suolojen vaikutus ihonläpäisyvirtaan ja läpäisyvakioon ihmisen epidermiksen läpi 37 °C:ssa kyllästetystä isopropyyiimyristaatti luovuttajaliuoksesta.

5 _

Suola Pitoisuus Virta ± SD kp*10'3 (emäs) mg/ml μ9/οηι2Ιι cm/h 10

Dekanoaatti 169,96 2,6±0,2 0,02

Propionaattti 225,55 24,0±5,9 0,11

Emäs 5,27 5,2±1,0 0,99

Asetaatti 27,30 54,2±11,7 1,99 15________

Kaikki virtaerot (paitsi ero dekanoaatin ja emäksen välillä) ovat tilastollisesti merkitseviä (P < 0,05)

Taulukko V

20 Medetomidiiniemäksen ja dekanoaatin absorptionopeus ihmisen epidermiksen läpi 37 °C:ssa puskuroiduista vesiliuoksista.

Luov.liuoksen Suola Pitoisuus Virta ± SD kp*10-3 25 pH (emäs) mg/ml pg/cm2h cm/h 5.0 Dekan. 3,516 0,51±0,05 0,15 5.0 Emäs 3,200 0,09±0,01 0,03 7,4 Dekan. 0,309 1,04±0,03 3,35 : 30 7,4 Emäs 0,272 0,60±0,04 2,20 * 7,4 + 0,3 mg/ml dekan.happoa Emäs 0,276 0,80±0,14 2,91

Kaikki virtaerot (paitsi ero dekanoaatin pH 5 ja emäksen pH 7,4 välillä) ovat 35 tilastollisesti merkitseviä (P < 0,05) 10 104948

Taulukko VI.

Luovuttajaliuoksen pH:n vaikutus medetomidiinin läpäisyyn ihmisen epidermiksen läpi 37 °C:ssa 5 pH Pitoisuus lonis. aste Virta ± SD kp*10'4 Lisäys- Log P' mg/ml % μg/cm2h cm/h tekijä 10 3,0 130,00 100,0 0,22±0,04 0,02 1 -0,42 5,1 11,06 99,1 0,43±0,14 0,39 23 0,88 6.9 1,00 62,4 1,34±0,39 13,36 775 nd 8.9 0,43 1,6 1,41 ±0,30 32,59 1891 3,08 15

Claims

104948

1. Menetelmä medetomidiinin tai sen optisesti aktiivisen enantiomeerin ja 5-16 hiiliatomia sisältävän karboksyylihapon suolan, joka karboksyylihappo 5 sisältää vähintään 5 hiiliatomia pitkän apaattisen hiiliketjun, valmistamiseksi tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään medetomidiiniemästä tai sen optisesti aktiivista enantiomeeria ja sanottua karboksyylihappoa, ja erotetaan muodostunut suola.

2. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä tunnettu siitä, että 10 valmistetaan medetomidiinin tai sen optisesti aktiivisen enantiomeerin dekanoaatti. • · • · « » 104948