LT3130B

LT3130B - The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs

Info

Publication number: LT3130B
Application number: LTIP112A
Authority: LT
Inventors: Harry Jalonen; Arto Johannes Karjalainen
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1992-05-29
Publication date: 1994-12-25
Also published as: IE921937A1; AU1798192A; CA2110161C; JPH06507888A; DE69217658T2; LTIP112A; GB9111732D0; LV10047A; JP2003327531A; WO1992021338A1; EP0587819A1; ZA923395B; EP0587819B1; NO303818B1; GB2256367A; GB9211033D0; LV10047B; FI935351A; GB2256367B; DE69217658D1

Description

Šis išradimas skirtas tam tikrų medetomidino druskų ir jo* optiškai aktyvių enantiomerų, ypač d-enantiomero, panaudojimui vaistų periodinio įvedimo greičio reguliavimui.

⁵ 7' 7 ' >7' Z/'·'

Medetomidinas arba 4-1 tt-metil-2, S-dimętilbenzil] -1H• imidažolas, kuris aprašomas fornjųle

antihipertoninis agentas, o patente US 4783477 -'kaip 7'7. veterinarinis/ / raminantis ir skausmą mažinantis

- preparatas /mažiems gyvuliams. EP270267 atskleidžia medetomidino pritaikymą ? nervinių susirgimų gydymui. EP •20 300652 atskleidžia optiškai aktyvius/^/ enantiomerus. Pažymėtinas , d~enantiomeras, kurio trivialus7 .pavadinimas deksmedetomidinas, kuris yra rinktinis ir stiprus; a₂-adrėhoseptorinis agonistas. EP 3313747 atskleidžia 7perioperatyvų medetomidino ir deksmedelomidino., kaip anestezinių /medžiagų veikimo / pagerintojų, pritaikymą..

/ 7 Daugelyje /terapinių panaudojimų /reikia//nuolatinio, .

pastovaus aktyvaus agento. įvedimo. Daugelis.7junginių žinomi turį gana/blogą biotinkamumą- dėl ekstensyvaus 7 pradinio vaistų metabolizmo. Todėl tokie junginiai netinka paskyrimams į vidų per burną. O injekcijos daugelyje- terapijos sričių yra nepatogios. Tokiais /7 atvejais alternatyva yra periodiniai (vaistai įvfedami į/ organizmą per odą) įvedimai, kadangi jie apjungia ir paskyrimų į vidų .per burną patogumą, ir aukštą injekcijų biotinkamumą.

Tik maža dalis komerciškai turimų terapiškai aktyvių medžiagų yra tinkamos periodiniams paskyrimams- dėl -daugelio skirtingų' farmakokinetinių ir farmakologinių priežasčių. Tėčiau vienas labiausiai ribojančių taikymą faktorių yra fizikinės-cheminės pačių. terapiškai aktyvių medžiagų savybės. Kad junginys galėtų įsiskverbti, į odą, jis turi turėti tiek lipofilinių (riebalus sugeriančių), tiek hidrofilinių (vandenį . sugeriančių) savybių atitinkamomis proporcijomis. Toks 10 /tinkamas šių savybių santykis nėra labai įprastas vaistinėms medžiagoms. Vaistų savybė įsiskverbti į odą gali būti prognozuota pagal jų akivaizdaus pasidalinimo koeficientą P santykyje oktanoli/vanduo. Žinoma, kad junginiai, turintys optimalų pasidalinimo koeficientą, įsiskverbia į odą geriau, negu junginiai su žemesniu arba aukštesniu pasidalinimo koeficientu. Šis optimalus pasidalinimo koeficiento dydis yra skirtingas skirtingoms junginių rūšims. · /

Medetomidinas ir jo optiškai aktyvūs enentiomerai įrodė turį optimalų pasidalinimo koeficientą, tuo būdu, darantį jį tinkamu periodiniams paskyrimams.

' Fig/1 parodytos periodinės perdavimo sistemos trijų tipų konfigūracijos.

, Fig.2 rodo priklausomybę tarp pasidalinimo koeficiento ir srauto per odą. / 7

Periodiniai : medetomidino junginių ir -jo optiškai aktyvių nentiomerų įvedimai gali būti atliekami dviem skirtingais keliais: (I) sumaišant terapiškai aktyvius ' * . \ junginius su tinkamais farmaciniais nešėjais '(paprastai įsiskverbimą padidinančiais), sudarant tepalus, emulsijas, pavilgus, tirpalus, kremus, drebučius, mišinius, pleistrus ir panašiai, kur geriausia fiksuotą minėtų preparatų k-iekį uždėti ant tam tikros odos srities, arba (IX) įjungiant terapiškai aktyvią medžiagą į periodinę perdavimo sistemą pagal vieną ią alternatyvų, pavaizduotų Fig.1.// Periodiniai vaistų perdavimo aparatai gali būti suskirstyti j, 3 bendrus tipus (Fig.1., nuo A iki C). A rodo periodinępriemonę/ Apimančią ą) vaistams nepralaidų užpakalinį sluoksnį ir b) lipnųjį / sluoksnį, kuris pritvirtina .tvarstį' prie odos. Šiame preparate - vaistai sumaišomi lipniame sluoksnyje. / B / + atstovauja priemonę, apjungiančią/ užpakalinį sluoksnį (a), lipnųjį sluoksnį / (b)/ iį/ matricinį sluoksnį (c), geriausia / iš polimerinės / medžiagos, kuriame/paskirstomi vaistai. Greitis, kuriuo švaistai . /(/įšskirSįomi... Iš - ( ·. šio / -'preparatp,/:’;'.//^13/⁵kontroliuojamas /. polimerinės matricos, Trečia / 'tokių 'i'· V7 , ' 7.-··' '7/ 7· J;

pri e t a i sų /r ūš i s / y r ą r e z e r vu a r i n< / s i s tema pagal C, apimanti//(a) / vaistų nepraleidžiantį sluoksnį,· lipnų j į . sluoksnį (b) ? vaistams/ pralaidžią membraną (d), kuri • ' '· {f atitinkamai pritvirtinta prie (užpakaliniu sluoksnio' taip, kadsusidarytų mažiausiai viena vaistų rezervuarinė/ kamera tarp membranos ir užpakalinio sluoksnio, ir (e) vaistus arba jų mišinį + minėtame rezervuare. Tuo atveju . vaistai yra paprastai skysčio arba //^;drėbų.čių/+ pavidalo. Vaistams pralaida membrana ,kontroliuoja greitį, kuriuo vaistai išskiriami į odą.

•Terminas'; tinkamas / farmacinis,· nešėjas reiškia /hetoksišką,/ farmaciškai/ priimtiną nešėją, įjungiant, pvz., polietileno glikolį, propileno glikolį, įzopropanolį,' etanolį,, ' oleino rūgštį, N-metilpirolidoną,7 .sezamo aliejų,- alyvų aliejų, metilo alkoholio tepalą, vazeliną ir parafiną arba jų mišinius.

Tinkami įsiskverbimo padidintojai sudaryti' iš, pvz., prisotintų ir; neprisėtintų riebių rūgščių ir jų esterių, alkoholių, monogliceridų, dietanolaminų, N,Ndimetilamind, tokių kaip linolėno rūgštis, linolėni!© alkoholis, oleino rūgštis, ole'ilo alkoholis, stearino

rūgštis, paImitiio alkoholis, rūgštis.

stearilo alkoholis, paimtino rūgštis, alkoholis, miristino rūgštis, miristilo.

1-dodekanolis., 2-dOd®kanolis, laurino. dekanolis, .kaptino 'rūgštis, oktanolis, parduodamas rinkoje kaip AZONE, etilo kaprilatas, izopropilo · miristatas, heksametileno laūramidas, heksąmetileno palmitatas,;' kaprilo alkoholis, dėcilmetilsųlfoksidas, : diraetilo / sulfoksidas, salicilo rūgštis ir jos /dariniai,-7, N,/N-dietXlo-ra-toluamidas, krotamitonas, 1-pakeistas 7ązacikloal.kanas~2-viena_S/polietileno glikolio męnolaūratas ir kiti junginiai, suderinami su medetomidinu ir jo optiškai aktyviais ėnentijomerais, :. įpakavimu/ ir turintys įsikverbimą didinantį aktyvumą.

Geriausi z vaistų paskyrimo greičiai yra 0.1-1000 jig/h odos plotui, . kurio dydis 2-90 cm , geriausiai 10-30 cm . Vaistų /kiekis,pakirsfomas odoje, gali būti ^; kontroliuojamas eilės faktorių tokių kaip odos plotas, / vaistų /koncentracija,/ greitį; reguliuojančios membranos panaudojimas, įsiskverbimo didintojai ir t.t.

Užpakalinis sluoksnis gali būti lankstus arba 25 nelankstus, ir tam tinkančios medžiagos yra celofanas., celiuliozės acetatas,etilceliuliožė, vinilacetatovinilchlorido kopolimerai, polietileno paraftalatai, nailonas, polietilenas polipropilenas, . poliesterio juostelės, polivinilideno chloridas, padengtas lanksčiu pluoštiniu apdangalu, tokiu kaip popierius, audinys ar aliuminio folija.

Lipnus sluoksnis Susideda iš, pvz*,, polisiloksanų, poliizobutilenų, poliakrilatų, poliuretanų, etilen35 vinilo acetato kopolimerų, poliizobuteno^ polistireno<

izopreno kopolimerų. Geriausi lipalai yra akrilatai, siloksanai ir poliuretanai.

Vaistus praleidžianti membrana yra sudaryta iš tokių medžiagų, kaip, pav., polietilenas, polipropilenas, etileno vinilo acetato kopolimerai, polikarbonatai, polivinilo chloridas, piliakrilato polimerai, poli5 sulfono polimerai, polivinil.odienai, polivinilodenai, poliesteriai ir poliizobutilenai.

Geriausia matrica yra bevandenė matrica, tokia kaip natūralios . arba dirbtinės odos ar kitos polimerinės medžiagos, sutirštinta mineralinė alyva arba, pvz.., naftos drebučiai. Geriausiai tai įkūnija etilo/vinilacetato kopolimerai, silikonai ir poliuretanai.

EP 413487 atskleidžia deksmedetomidino periodinį preparatą. Šioje publikacijoje sakoma, kad bazės forma yra geresnė negu rūgščių priemaišų druskos. Buvo išvardintos įvairios organinės ir neorganinės druskos. Tačiau visos paminėtos druskos .buvo hodrofolinėmis druskomis, t. y. neorganinių rūgščių druskomis ir organinių rūgščių druskomis su trumpomis alkilo grandinėmis. Situacija skirtinga 7 karboksilinių rūgščių druskoms .su ilgomis alkilo grandinėmis, tokioms kaip dekanogtas, t.y. karboksilinių rūgščių 5-16 anglies .'· atomų .druskoms, kurios turi alifatinę mažiausiai 5 anglies atomų grandinę. Tokios druskos nepaminėtos EP 413487 druskų sąraše. Mūsų eksperimentai parodė, kad medetomidino dekanoato iš hidrofilinio tirpiklio, tokio kaip: etanolis vanduo \ prasiskverbimas iš esmės aukštesnis negu bazės ir neorganinių rūgščių hidrofolinių druskų ir trumpų organinių rūgščių, tokių 7 kaip acetatas ir propionatas.

Iš . kitos pusės, mes nelauktai nustatėme, kad hidrofolinės medetomidino druskos, tokios kaip trumpos grandinės karboksllo rūgštys, ypač acetatai ir 7 propionatai, parodo puikų įsikverbimą iš lipofilinio tirpiklio, tokio kaip izopropilo miristatas. Abiejų šių

druskų srautas yra žymiai aukštesnis negu ,bazei arba dekanoatui.

‘ EKSPERIMENTAI ' 5 ///’/^¢//7//-//:,.////; i·'''-''--.;-/./'/ · -/ , ' / -. ·

Medetomidinodruskų paruošimas

Ekvivalentinis medetomidino bazės ir ,rūbšties kiekis etanolio -tirpale/ maišomas 2 -valandas 40°C tempęrą10 / tūroįje./ Etanolis išgarintas ir druskos -iškristalizuotos iš įvairiųtoluolo ir acetono arba dichlormetano ir heksano mišinių. Ί lentelė. Medetomidino druskų lydimosi temperatūra /15 '' /-////-'.^;7-/· 7'//--/-7./ - .· ./'7 į ' / - -Druska Lydymosi termeratūra /7/'-'·, '-/7- ^:.//-^.^-//--^./-/^.-^ 7 ''7'/y--’/^;//'..'///-.-^oc/· : 7 /' -///.. citratas apie 54

HCl apie 168,177 acetatas apie 90 propionatas apie 65 f · dekanoatas nekristalinis laisva bazė'' apie / 108

Analitinis aukšto ; slėgio skysčio chromatografijos metodas (ASSC)

Visiškai .automatizuotas (Hevflet-Packard, JAV) skysčio chromatografas susideda iš / siurblio 1090, autokolektoriaus (prabos išrinkę j o), autoinje.ktoriaus (79847A) ir.fiksuoto bangos ilgio 200 nm (79881 A), /UV detektoriaus.Chromatogramos, išlaikymo laikai, viršūnių pikai buvo registruojami integratoriumi 3393, Atskyrimai atliekami 37°C temperatūroje labai švarioje 35,4x4,6 mm plieninėje kolonoje, užpildytoje 3- ųm sferinėmis oktadecilsilano-silicio dalelėmis; HS-3 C-18 (Perkin-Elmer, JAV), Mobili fazė susideda iš skirtingų ⁷ acetonitrito mišinių; 0,05 M vandenini© fosfate buferinio tirpalo pH 7.4, turinčio 0,004 M diwetiloktiloamino. Tūrinis srauto greitis buvo 0/8 ml/min.

Kratomos kolbos Akivaizdaus pasiskirstymo koeficiento .metodas /. ' 7 / /

Akivaizdaus, pasiskirstymo koeficientai skirtingoms medetomidino druskoms buvo nustatyti, ištirpinant· šias' druskas oktanoliu prisotintame vandenyje, panaudojant vieną iš modifikuotų · būdų, aprašytų , klopildinui ir struktūriškai susijusiems imidazolams (Timmermans ir kt. Naunyn-Schmid. Arch. Pharmacol. 300, p. 217, 1977), esant pradinei koncentracijai vandens fazėje 200μΜ.

Vandens fazė buvo kratoma su vandeniu prisotintu noktanoliu (vandens fazės/oktanoliotūriai buvo arba į0:l, arba 20:1) vieną valandą kambario temperatūroje .(20°-22°Č) ir tada išsluoksniuojama/leidžiant stovėti valandų. Mažiausiai trys paraleliniai testai buvo darytį kiekvienu atveju. Prabos buvo paimtos iš vandens fazės, ir junginio koncentracija buvo analizuojama pagal ASSC metodą, parašytą anksčiau. Akivaizdaus pasiskirstymo koeficientas (P’) gali būti paskaičiuotas iš lygties s .

P’·· - (Co-Cj’v^/ąVoet, kur C_o yra pradinė, o Č_x yta galutinė (po pasiskirstymo testuojamų junginių koncentracija vandens fazėje. V_Aq ir

V_Oct yra atitinkamai vandens ir oktartolio fazių tūriai.

•;· ⁸

ĮSISKVERBIMO I ODĄ MATAVIMAI. MĖGINTUVĖLYJE

Odos pavyzdžių gydymas

Visuose įsiskverbimo ir odos/tirpiklio suskaidymo eksperimęntubse/ apie kuriuos čia ręšoma, buvo naudojami žmogaus oda iš šlaunies srities, gauta . iš skrodimo. Odos pavyzdžiai {«lmm storio), turintys epidermi ir dalį dermos,/ buvo paimti dermatomu (Elemo ,HM94, Šveicarija). Epidermis buvo atskirtas nuo dermos

Chandrasekaran et ai metodu (Am. I. Chem. Eng. J. 22,p. 828. 1976); palaikant odą šiltame (60°C) vandenyje sekundžių/ Po izoliacijos epidermis buvo išdžiovintas tarp popieriaus lapų, supj austytas į

I5 - smulkesnius gabalėlius ir saugomas aliuminio folijoje polietileno maišeliuose 4°C temperatūroje ne ilg-ia/u, kaip 4 savaites.

įsiskverbimo eksperimentai ” ' ; /.y'..''

Eksperimentuose buvo panaudotos vertikalios .Franz tipo difuzijos kameros (Franz, Curr, Probl, Dermatol. 7, p, 58, 1978), (FDC...- 400, difuzijos sritis l,77cm², imtuvo tūris 11.5 - 12,0mi, Crown' Glass Company, Ine, JAV),

Magnetinio baro : maišymas (500 apsis./min.) abiems kamerų - tipams buvo generuotas su pavaros kronšteinu (VSC - 1, Crown Glass Company Ine. JAV) . Kameros buvo padarytos iš stiklo ir išbandytos 37°C temperatūroje (MGW bauda, MS tipas, Vokietija).

Saugomos odos (epidermio) pavyzdžiai prieš naudojimą buvo tikrinami vizualiai ir mikroskopu/ kad nebūtų defektų. įsiskverbimo eksperimente epidermio pavyzdys buvo pritvirtintas tarp dviejų kameros sistemos dalių.

Kad būtų išvengta nutekėjimų, keturi epidermio pavyzdžio kampai buvo ištempti už sistemos kontaktinės srities. Epidermio pavyzdžiai buvo hidratuojami iš

abiejų pusių per naktį su vandeniniu fosfato buferiniu tirpalu 0.05 pH 7.4 (d.9 g NaH₂PO₄ H₂O/1 vandens, pH priderintas prie 7.4 su 10 M NaOH) imtuvo pusėje (gyvybinga epidermio pusė) ir donoro pusėje (raginio sluoksnio pusė) tuo pačiu tirpikliu, tepalu ar pleistru (be šlapinančio reagento - penetranto) ,· naudojamų kaip penetranto donoro formulavimas dabartiniame į odą įsiskverbimo eksperimente.Kitą rytą po hidracijos višą naktį įsiskverbimo į odą eksperimentąs prasidėjo, visų pirma, pašalinant donoro formulavimą ir imtuvo tirpalus iš difuzinės kameros: šviežias vandeninis fosforo buferinis tirpalas pH 7.4 buvo pridėtas į imtuvo pusę . (11.5 ml) ir formulavimo tūris; dabar sudarytas iš žinomo penetranto molekulių kiekio, buvo pridėtas prie donoro pusės. Ypatingas dėmesys buvo skiriamas,' kad išvengtume< oro pūslyčių odos paviršiuje, 0.4 ml pavyzdžiai buvo šalinami iš imtuvo kameros kas laiko intervalą ir pakeičiami tokio pat tūrio šviežiu imtuvo tirpalu. Pavyzdžiai (paskui buvo nagrinėjami' HPSG metodu, aprašytu anksčiau. Buvo daromi pataisymai (dėl praradimų iš ankstesnių prabų), skaičiuojant kumuliacinį vaistų, įsiskverbusių į odą, kiekį. Penetrąhto , įsiskverbimas. į odą per epidermį buvo pavaizduotas penetranto Q (ųg) vaistų, įsiskverbusių į odą, ‘kumuliacinio kiekio diagramoje vg kartų per valandą.· Kreivės nuolydis ir perkirtimas ant X-aįies (vėlavimo laikas) buvo nustatyti tiesine .regresij-a. Penetranto srautas J (ųg/cm²h) buvo paskaičiuotas iš nuolydžio ųg penetranto/h, žinant o^@s paviršiaus plotą, kuriame vyko difuzija. Įsiskverbimo konstanta k_pbuvo paskaičiuotą iš formulės k_p=J/C, kur J atstovauja kietos būsenos srautą, o C - donoro koncentracijas. Rezultatai pateikti II - V-oje lentelėse. ^! •II lentelė •Įvairių medetomidino druskų įsiskverbimas į žmogaus lavono epidermį 37^UC iš EtOH: H₂O 1:1 tirpalo, visų . druskų koncentracija 5 mg/ml paskaičiuotą kaip bazė,

receptor i aus buferini s fo s fat©	tirpalas	pH 7.4. '
Druska	Tir- palo pH	Prisotinimo laipsnis %	Srautas ± SD 2 ųg/cm h	Log P	kp.10 ³cm/h
HCL '	4.4	1	0.4 ± 0.1	0.03	0.09
Citratas 0.5 ekv>	5.8	1	0.7 ± 0.2	0,35	0.1
Acetatas	6.3	i .	1-.3 ± 0.4	0-76	0.26.
Propionatas	6.4	0	1-4 ±0.1	1.05	0.27
Dėkanoatas	6.4	12	4,1 ± 0.2	2.21 /	- 0.81
Bazė	8,0	8 f	2.1 ± 0.2	2.26	0.42

Skirtumas tarp visų druskų porų srauto yra statistiškai patikimas (P<0.05).

* I

Srauto ir paskirstymo koeficiento tarpusavio parabolinę priklausomybę šešiems skirtingiems druskų pavidalams iliustruoja 2-as pav. ir formulė

..... .

log(J) + 1 - -0.164 . (log P)² + 0.757 _t (log P) +

0.589 n = 6; r = 0.961; PC0.021

Srautas per odą pasirodė valdomas pasiskirstymo koeficiento, ir jo maksimumas buvo apie- log P = 2.2, kuris minimas kaip optimalus diapazonas įsiskverbimui i, odą (Guy et. ai. Pharm. Res. 5, p. 753, 1983).

Parabolinė priklausomybė tarp 'įsiskverbimo į odą ir penetranto pasiskirstymo koeficiento vaistams ir kitiems junginiams buvo aprašyta anksčiau Lien įr kt. J. Soc. Cosmet. Chem. 24, p. 371, 1973;. Michaels ir kt. AlChE J. 21,· p. 985, 1975 ir Holgaard ir kt. J. Contr. Rel. 2, p. 111,· 1985.

Fig.2 parodo, kad medetomidino druskos, duodančios ±ą patį arba geresnį srautą, negu laisva bazė, yra log P diapazone 1.2 - 3.4 (tirpale oktanolis/vanduo). Šis diapazonas atstovauja druskas, turinčias optimalų lipofiliškumą, ir šios druskos yra lipofilinių kar15 bokailinių rūgščių, turinčių nuo 4 iki 16 anglies atomų, druskos.

IlI-ia lentelė

Etanolio koncentracijos .donoro tirpale įtaka medetomidino bazės ir dekanoato poodinei absorbcijai 37°C temperatūroje.

Donoro. tirpalas EtOH:H₂O	Druska	Kone. kaip bazė mg/ml	PH	Srautas ± SD pg/cm²h	kp.10’³ cm/h
0:100	Dekan.	0.44	6.4	•2.5 ±0.5	5.6
0:100	Bazė	0.32 ,	7.7	1.6 ±0.0	5.2
20:80	Dekan.	2.08	6.2	6.9 ±0.7	3.3
20:80	Bazė	1.40	8.2	. 4.2, ± 0.3	3.0
50:50	Dekan.	42.05	6.4	26.7	0. € :

± 0.7

DCnoro tirpalas EtOH:H₂O	Druska Kone. pH . kaip ’ '7'_: bazė mų/ml ·	Srautas ± SD ųg/cm²h	kp.10’³ ' cm/h ‘
50:50	Dekan« 42.05	6.4	26.7.	0.6
			± 0.7
50:50 7	Bazė 63.17	8.1	23.1	0.4*
			'7 ± 0.5
100:0	Dekan. 79.03		35.0*	0.4
			i 14.0
100:0	Bazė 92.00		17.2*	0.2
			± 3.3
* Skirtu	mas tarp srauto	dydžių	yra statistiškai
patikimas	(P<0.05).
IV-ta len	teįė <
Įvairių m	edetomidino druskų	į ta k a po od ini am	srautui' ir .1
įsiskverbimo per žmogaus	lavono epidermį- 37°C
temperatūroje iš prisotintų tirpalų konstantai.	izopropilmiristato donoro
Druska	Kone. kaip Srautas d 2 bazė mg/ml ųg/cm h	- SD kp	.IO³ cm/h

Dekanoatas	169.96	2.6 ±	0.2	0.02 ·,
Propionatas	225.55	24.0 ±	5.9 ··. ·;	0.11
Bazė '	5.27 7?	5.2 ±	1.0	0.99
Acetatas	27.30	54.2 ±	11.7	1.99
Skirtumas tarp	visų srauto	dydžių	Λ (išskyrus	dekanoato
ir bazės poros	palyginimą)	yra statistiškai	patikimas
(P<0.05).

V-ta lentelė , . . · t

Medetomidino bazės ir dekanoto poodinės absorbcijos per žmogaus lavono epidermį 37°C temperatūroje iš buferinio vandens -tirpalo greitis

Donoro tirpalo pH	Druska	Kone. kaip Srautas	_ kp.lO’³cm/h
bazė mg/ml	± SD 2 ųg/ęm h
5.0	Dekan.	3.516 :	0.51 ± 0.05	0.15
5.0	Bazė	3.200	0.09 ±0.01	€.03
7.4	.. Dekan ;	0.309	1.04 ±3.03	. 3.35 ‘
7.4 7,4+0.3 mg/ml dekano	Bazė	0.272	0.60 ± 0.04	j 2.20
rūgštis .	Bazė	0.276	0.80 ± 0.14	2.9i
Skirtumas	tarp visų srauto	dydžių	porų (išskyrus
dekanoato	pH 5 'ir	bazės pH 7.	4 poros	palyginimą) yra
statistiškai patikimas (P<0.05)

Ί4 VJ-ta lentelė

Donoro tirpalo pH įtaka medetomidino poodiniam prasiskverbimui per žmogaus lavono epidermį 37°C tempe5 ratūroje. ' -.

pH	Kone/ bazė mg/ml	Joniz. 7 laipsnis %	Srautas ± SD ' ųg/em²h	kp,10 ⁴cm/h	Padidėj, faktorius	logP
.3.0	130.00	100.0	0,22 ±0.04	0.02	1 ·	-0.42
5.1	11.06	99.1	0.43 ' ±0.14	0.39	23	0.88
6.9	1.00	62.4	1.34 ± 0.39	13,36	775	nd
8.9	0/43	1.6	1.41 7	,32.59	1891	3.08

+ 0.30

Claims

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

1. Perodinis preparatas/ susidedantis iš aktyvaus ingrediento ir nešėjo, b e s i s k· i r i antis

5 tuo, kad jo aktyvus ingredientas yra medetomidinas.
2 . Preparatas ' pagal 1 punktą, b ė s i s k i r i -a nt i ą tuo, kad jis yra tepalo, emulsijos, pavilgo, tirpalo, drebučių arba kremo pavidalo.

10 ./'/.- -7? , 7 ,/7’7'/77///7./7777·' ///.. ./
3. Preparatas pagal 1 punktą/ kuris yra . perodinė / perdavimo sistema, b e > i skiria^n t i tuo/ kad ji sudaryta iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio sluoksnio ir lipnaus sluoksnio, kuriame· paskirstomas

15 medetomidinas,
4. Preparatas pagal 1 punktą, kuris yra perodinė perdavimo sistema, b e s i š k i r. i a n t 1 tuo, kad ji susideda iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio

20 sluoksnio, lipnaus sluoksnio ir matricos sluoksnio, kuriame paskirstomi vaistai. /7 / /<
5. Preparatas pagal 4 punktą, b e si skiria' n t i s 7 tuo, .kad jo matricos sluoksnis pagamintas iš

25 polimerinės medžiagos.

;
6. Preparatas pagal 1 punktą, ^; kuris . yra perodine, perdavimo sistema, besi. s k i r i a n t i tuo, kad j i ' susideda iš vaistų nepraleidžiančio kraštini©

30 sluoksnio, lipnaus sluoksnio ir vaistus praleidžiančias membranos, pritvirtintos taip, kad mažiausiai vienas vaistų rezervuaras būtų tarp minėtos membranos ir kraštinio sluoksnio, medetomidinoi arba jo miliniui esant tame vaistų rezervuare.

35 ,/

16 ·. .

*7. Medetomidino druska arba jos estiškai* aktyvus enantiomeras su C₅-C₁₆ karboksilo rūgšties junginiu, -turinčiu alifatinę mažiausiai 5 anglies atomų grandinę.

8. Medetomidino dekanoatas arba optiškai aktyvūs

5 enantiomeraiv

S.·' Parodinis'/preparatas, susidedantis iš aktyvaus ingrediento ir/nešėjbi? bes i s k i r i a n t i s tuo, kad jo aktyvus<ingredientas yra medetomidino

10 lipofil inė druska // arba . jos optiškai '.aktyvus enantiomeras, o nešėjas yra hidrofilinis tirpiklis.

10. Preparatas pagal 9 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad jo ' lipofilinė druska yra 5-6 anglies atomų

15 kaiboksild rūgšties druska, turinti mažiausiai 5 anglies atomų alifatinę grandinę,

11. Preparatas-pagal 10 punktą, besi s k i r i a n f i s tuo, /kad jo druska yra dekanoatas.

20 ' , '. .

_ i

12. Preparatas pagal bet kurį iš 9-11 punktų, be s i s·^ k i r i a n t i s tuo, kad jo 'hidrofilinis tirpiklis yra etanolio-vandensmišinys,

25 13. Preparatas pagal bet kurį iš 9-12 punktų, b βει s k i r i a n t i s tuo, kad jis yra tepalo, emulsijos, pavilgo, tirpalo, drebučių arba kremo pavidalo.

30 14. Preparatas įyagal bet kurį iš 9-12 punktų, kuris yra.

perodinė perdavimo sistema, b e s i s k i r i a n t i -tuo, kad ji' sudaryta ··, iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio sluoksnio ir lipnaus sluoksnio, kuriame paskirstomas aktyvus ingredientas,

15. Preparatas pagal bet kurį iš 9-12 punktų, kuris yra perodinė perdavimo .sistema, besiskirianti tub, kad ji susideda iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio sluoksnio, lipnaus sluoksnio ir matricos sluoksnio, kuriame paskirstomas aktyvus ingredientas.

5 16. Preparatas pagal 15 punktą, b e s i s k i r i a nt i . s tuo, kad jo matricos sluoksnis pagamintas iš polimerinės medžiagos. - ; *

17. Preparatas pagal bet kurį iš 9-12 punktų, kuris yra

10 . perodinė perdavimo sistema, b e s i' s k i r i a n t . į tuo, kad ji susideda iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio sluoksnio, lipnaus sluoksnio ir vaistus praleidžiančios membranos, pritvirtintos prie kraštinio sluoksnio taip, kad mažiausiai vienas vaistų

15 rezervuaras susidarytų tarp minėtos membranos ir kraštinio sluoksnio, vaistams- arba jų mišiniui esant minėto vaistų rezervuaro viduje.

18.. Perodinis preparatas, susidedantis iš aktyvaus

20 ingrediento ir nešėjo, b e s i s k iri antis tuo, ’ kad jo aktyvus ingredientas yra medetomidino hidrofilinė druska arba jos, optiškai aktyvus enantioineras, o nešėjas yra lipofilinis tirpiklis.

25 19. Preparatas pagal 18 punktą, be s i s k i ri a n t i s tuo, kad jo_thidrofilinė druska yra. parenkama iš grupės druskų, turinčių logaritminį akivaizdaus pasiskirstymo koeficientą 0.2-1.5 ribose mišinyje oktanolis-vanduo.

-30 20. Preparatas pagal 18 arba 19 punktą, , b e s i s k ir i a n t i s tuo, kad jo lipofilinis tirpiklis yra izopropilo miriStatas.

21. Preparatas pagal bet kurį iš 17-20 punktų, b e35 s i s k i r i a n t i s tuo, kad jis yrą tepalo, emulsijos, pavilgo, tirpalo, drebučių arba kremo pavidalo.

• 18

22. Preparatas/pagal bet kur į iš 17-2,0 punktų, kuris / yra. perodinė perdavime sistema, b e s i s /k iri ant i . tuo, kad ji sudaryta - iš / vaistų nepraleidžiančio / / /, kraštinė /sluoksnio ir lipnaus sluoksnio, kuriame /5' paskirstomas aktyvus ingredientas.

23. Preparatas pagal bet kurį iš /17-20 punktų, /kuris /yra perodinė perdaviradsis tema, \/ be sis k iria n t i < tuo, ' kad ji//.susideda·-: iš>/, vaistų /nepraleidžiančio

10 / kraštinio sluoksnio,/ //lipnaus// sluoksnio ir matricos

SluokshiTd, kuriame paskirstomas aktyvus //ingredien tas.

//// _r 24. Preparatas/_::-pagai:\23._;'punktą₁,-/b<e7s.‘į<S:k/i/r,'i ant i s..

tuo, kad , jo -/ /matricos/ sluoksnis-// pagamintas iš

15 -polimerinės medžiagos.

25. //Prėpara.feąs/;pagal//bet/ ;;kuri/'‘i.& / 17-20 7 punktų, kuris.. yra perodinė perdavimo ,sistema, bes i s k i r i a n t i tuo, kad ji susideda iš vaistų nepraleidžiančio

20 / kraštinio sluoksnio, / lipnaus/, sluoksnio ir vai s tus

..////praįeidžįančioe. raęmbranos7,->/pr^^ prie kraštinio
7 ../sluoksnio;///'/taip, -//y/kad//-/ -ma7žįaųs'iaį:/./ -/vienas / /- vaistų ,:::-“re žė-rvuaras susidarytų tarp .minė to s membranos ./ir / / kraštinio sluoksnio, 77 vaistams :/arbą/7 jų mišiniui esant 25 minėto vaistų ręznrvuaro viduje. · /

26. Medetomidino druskos arba jos optiškai aktyvaus enantiomero su C₅-C₁₆ karboksilo rūgšties junginiu, turinčiu/mažiausiai 5 anglies atomų alifatinę grandinę,

30 panaudoj imas žmogaus arba/ gyvul io kūno chirurginiam ar .

terapiniam gydymui arba diagnostikai.

- 27 - Medetomidino dėkanoatoarba jo optiškai aktyvaus enantiomero panaudojimas /žmogaus arba gyvulio kūno

35 chirurginiam ar terapiniam gydymui arba diagnostikai.

28. Medetomidino arba jo optiškai.aktyvaus ęnantiomero į kurio sudėti, įeina preparatas pagal bet kurį iš 1~6 ir 9-25 punktus panaudojimas žmogaus arba gyvulio gydymui įvedant per odą. .