JP2003327531A - 経皮投与用メデトミジン製剤 - Google Patents
経皮投与用メデトミジン製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れた透過性を有する、薬物の経皮投与速度
を調節するための、メデトミジンおよびその光学活性な
エナンチオマー、とくにそのｄ−エナンチオマーの塩の
用途を提供すること。 【解決手段】 疎水性溶剤と組合せたメデトミジンおよ
びその光学活性なエナンチオマー、とくにそのｄ−エナ
ンチオマーの親水性の塩。
を調節するための、メデトミジンおよびその光学活性な
エナンチオマー、とくにそのｄ−エナンチオマーの塩の
用途を提供すること。 【解決手段】 疎水性溶剤と組合せたメデトミジンおよ
びその光学活性なエナンチオマー、とくにそのｄ−エナ
ンチオマーの親水性の塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は薬物の経皮投与速度
を調節するための、メデトミジン（medetomidine）およ
びその光学活性なエナンチオマー、とくにそのｄ−エナ
ンチオマーの塩の用途に関する。
を調節するための、メデトミジン（medetomidine）およ
びその光学活性なエナンチオマー、とくにそのｄ−エナ
ンチオマーの塩の用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】式：
【０００３】
【化１】
【０００４】を有するメデトミジンまたは４−［α−メ
チル−２、３−ジメチルベンジル］−１Ｈ−イミダゾー
ルはよく知られた、α2−アドレナリン受容体作動物質
である。この化合物は、ＥＰ７２６１５では抗高血圧症
薬として、およびＵＳ４７８３４７７では小動物のため
の獣医用鎮静−鎮痛薬として記載されている。ＥＰ２７
０２６７には不安症（anxiety disorders）の治療にメ
デトミジンの使用が記載されている。ＥＰ３００６５２
にはメデトミジンの光学活性なエナンチオマーが記載さ
れている。とくに、そのｄ−エナンチオマー（一般名：
デクスメデトミジン（dexmedetomidine））はきわめて
選択的かつ強力なα2−アドレナリン受容体作動物質で
ある。ＥＰ３３１３７４には麻酔剤アジュバントとして
のメデトミジンおよびデクスメデトミジンの手術での使
用が記載されている。
チル−２、３−ジメチルベンジル］−１Ｈ−イミダゾー
ルはよく知られた、α2−アドレナリン受容体作動物質
である。この化合物は、ＥＰ７２６１５では抗高血圧症
薬として、およびＵＳ４７８３４７７では小動物のため
の獣医用鎮静−鎮痛薬として記載されている。ＥＰ２７
０２６７には不安症（anxiety disorders）の治療にメ
デトミジンの使用が記載されている。ＥＰ３００６５２
にはメデトミジンの光学活性なエナンチオマーが記載さ
れている。とくに、そのｄ−エナンチオマー（一般名：
デクスメデトミジン（dexmedetomidine））はきわめて
選択的かつ強力なα2−アドレナリン受容体作動物質で
ある。ＥＰ３３１３７４には麻酔剤アジュバントとして
のメデトミジンおよびデクスメデトミジンの手術での使
用が記載されている。
【０００５】
【発明の実施の形態】いろいろな治療に用いる際、活性
物質（active agent）を着実かつ一様に投与することが
望ましい。多くの化合物は、大量の薬物初期代謝によっ
て、バイオアベイラビリティがかなり低くなるというこ
とが知られている。したがって、これらの化合物は経口
投与には適さない。しかし多くの治療分野において、注
射剤は便利ではない。経皮投与は、経口投与の便利さと
注射剤の高いバイオアベイラビリティとを合わせ持つよ
うなばあいの１つの選択肢である。
物質（active agent）を着実かつ一様に投与することが
望ましい。多くの化合物は、大量の薬物初期代謝によっ
て、バイオアベイラビリティがかなり低くなるというこ
とが知られている。したがって、これらの化合物は経口
投与には適さない。しかし多くの治療分野において、注
射剤は便利ではない。経皮投与は、経口投与の便利さと
注射剤の高いバイオアベイラビリティとを合わせ持つよ
うなばあいの１つの選択肢である。
【０００６】多くのさまざまな薬物動力学的および薬理
学的な理由により、市販の治療活性物質はごく一部し
か、多くのさまざまな薬物動力学的および薬理学的な理
由によって経皮投与に適さない。しかし、最大の制限要
因の１つは、治療活性物質自身の物理化学的性質であ
る。皮膚を透過できる化合物は、疎水性（脂溶性）およ
び親水性（水溶性）の両方の性質を適当な割合でもって
いなければならない。そのような疎水性および親水性間
の適当な比は、医薬物質にはあまり一般的ではない。薬
物の皮膚透過能力は見かけのオクタノール−水分配係数
Ｐ′によって推測できる。最適な分配係数を有する化合
物は、より高い、またはより低い分配係数を有する化合
物よりもよく皮膚を透過するということが知られてい
る。この最適な分配係数の値は種々の化合物で異なる。
学的な理由により、市販の治療活性物質はごく一部し
か、多くのさまざまな薬物動力学的および薬理学的な理
由によって経皮投与に適さない。しかし、最大の制限要
因の１つは、治療活性物質自身の物理化学的性質であ
る。皮膚を透過できる化合物は、疎水性（脂溶性）およ
び親水性（水溶性）の両方の性質を適当な割合でもって
いなければならない。そのような疎水性および親水性間
の適当な比は、医薬物質にはあまり一般的ではない。薬
物の皮膚透過能力は見かけのオクタノール−水分配係数
Ｐ′によって推測できる。最適な分配係数を有する化合
物は、より高い、またはより低い分配係数を有する化合
物よりもよく皮膚を透過するということが知られてい
る。この最適な分配係数の値は種々の化合物で異なる。
【０００７】メデトミジンおよびその光学活性なエナン
チオマーは、経皮投与に適した最適な分配係数を有して
いるということがわかった。
チオマーは、経皮投与に適した最適な分配係数を有して
いるということがわかった。
【０００８】化合物メデトミジンおよびその光学活性な
エナンチオマーの経皮投与は、異なる２つの方法、 （ｉ）治療活性化合物を適当な薬物担体および任意の透
過促進剤と混合して、軟膏、乳剤、ローション、溶液、
クリーム、ゲルまたはパッチ剤などを形成する方法であ
って、好ましくは一定量のかかる製剤を一定面積の皮膚
に適用する方法、または （ii）治療活性物質を、図１に記載の選択肢のうちの１
つによって経皮デリバリーシステムに組み込む方法によ
って行なうことができる。
エナンチオマーの経皮投与は、異なる２つの方法、 （ｉ）治療活性化合物を適当な薬物担体および任意の透
過促進剤と混合して、軟膏、乳剤、ローション、溶液、
クリーム、ゲルまたはパッチ剤などを形成する方法であ
って、好ましくは一定量のかかる製剤を一定面積の皮膚
に適用する方法、または （ii）治療活性物質を、図１に記載の選択肢のうちの１
つによって経皮デリバリーシステムに組み込む方法によ
って行なうことができる。
【０００９】経皮薬物デリバリーデバイスは一般的な３
つのタイプ（図１Ａ〜Ｃ）に分類できる。図１Ａには薬
物不浸透性支持層（drug impermeable backing layer）
（ａ）および包帯（bandage）を皮膚に固定する接着剤
層（adhesive layer）（ｂ）からなる経皮デバイスが記
載されている。この製剤において、薬物は接着剤層に混
合されている。図１Ｂは支持層（ａ）、接着剤層（ｂ）
および薬物を分解させた、好ましくは高分子物質ででき
ているマトリックス層（ｃ）からなるデバイスを表わし
ている。薬物がデバイスから放出される速度はここで
は、高分子マトリックスによって制御される。３種類目
のデバイスは、薬物不浸透性支持層（ａ）、接着剤層
（ｂ）、少なくとも１つの薬物貯蔵部（reservoir comp
artment）を薬物浸透性膜とかかる支持層とのあいだに
限定するようにかかる支持層に対して配された薬物浸透
性膜（ｄ）、およびかかる薬物貯蔵部内の薬物またはそ
の組成物（ｅ）からなる、図１Ｃに記載の貯蔵システム
（reservoir system）である。このばあい、貯蔵部内の
薬物は通常液状またはゲル状である。薬物浸透性膜は薬
物の皮膚送達速度を制御するものである。
つのタイプ（図１Ａ〜Ｃ）に分類できる。図１Ａには薬
物不浸透性支持層（drug impermeable backing layer）
（ａ）および包帯（bandage）を皮膚に固定する接着剤
層（adhesive layer）（ｂ）からなる経皮デバイスが記
載されている。この製剤において、薬物は接着剤層に混
合されている。図１Ｂは支持層（ａ）、接着剤層（ｂ）
および薬物を分解させた、好ましくは高分子物質ででき
ているマトリックス層（ｃ）からなるデバイスを表わし
ている。薬物がデバイスから放出される速度はここで
は、高分子マトリックスによって制御される。３種類目
のデバイスは、薬物不浸透性支持層（ａ）、接着剤層
（ｂ）、少なくとも１つの薬物貯蔵部（reservoir comp
artment）を薬物浸透性膜とかかる支持層とのあいだに
限定するようにかかる支持層に対して配された薬物浸透
性膜（ｄ）、およびかかる薬物貯蔵部内の薬物またはそ
の組成物（ｅ）からなる、図１Ｃに記載の貯蔵システム
（reservoir system）である。このばあい、貯蔵部内の
薬物は通常液状またはゲル状である。薬物浸透性膜は薬
物の皮膚送達速度を制御するものである。
【００１０】「適当な薬物担体」という語は、たとえば
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、イソ
プロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ゴマ油、オリーブ油、木精アルコール（wood
alcohol）軟膏、ワセリンおよびパラフィンまたはそれ
らの混合物などを含む、非毒性の薬学的に許容しうる賦
形剤を意味している。
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、イソ
プロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ゴマ油、オリーブ油、木精アルコール（wood
alcohol）軟膏、ワセリンおよびパラフィンまたはそれ
らの混合物などを含む、非毒性の薬学的に許容しうる賦
形剤を意味している。
【００１１】適当な透過促進剤には、たとえば、リノー
ル酸、リノレニルアルコール、オレイン酸、オレイルア
ルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、パル
ミチン酸、パルミチルアルコール、ミリスチン酸、ミリ
スチルアルコール、１−ドデカノール、２−ドデカノー
ル、ラウリン酸、デカノール、カプリン酸、オクタノー
ル、カプリル酸、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２
−オン（商標エイゾン（ＡＺＯＮＥ）で市販されてい
る）、カプリル酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、
ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンパルミテー
ト、カプリルアルコール、デシルメチルスルホキシド、
ジメチルスルホキシド、サリチル酸およびその誘導体、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、クロタミトン、１
−置換アザシクロアルカン−２−オン類、ポリエチレン
グリコールモノラウレートなどの飽和および不飽和脂肪
酸およびそのエステル、アルコール、モノグリセリド、
ジエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンなどおよ
びメデトミジンおよびその光学活性なエナンチオマーな
らびにそのパッケージ（package）に適合し、かつ経皮
透過促進活性を有するほかの化合物などが含まれる。
ル酸、リノレニルアルコール、オレイン酸、オレイルア
ルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、パル
ミチン酸、パルミチルアルコール、ミリスチン酸、ミリ
スチルアルコール、１−ドデカノール、２−ドデカノー
ル、ラウリン酸、デカノール、カプリン酸、オクタノー
ル、カプリル酸、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２
−オン（商標エイゾン（ＡＺＯＮＥ）で市販されてい
る）、カプリル酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、
ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンパルミテー
ト、カプリルアルコール、デシルメチルスルホキシド、
ジメチルスルホキシド、サリチル酸およびその誘導体、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、クロタミトン、１
−置換アザシクロアルカン−２−オン類、ポリエチレン
グリコールモノラウレートなどの飽和および不飽和脂肪
酸およびそのエステル、アルコール、モノグリセリド、
ジエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンなどおよ
びメデトミジンおよびその光学活性なエナンチオマーな
らびにそのパッケージ（package）に適合し、かつ経皮
透過促進活性を有するほかの化合物などが含まれる。
【００１２】好ましい薬物投与速度は、皮膚面積約２〜
９０ｃｍ2、好ましくは１０〜３０ｃｍ2に対して０．１
〜１０００μｇ／ｈである。薬物の皮膚送達量は、皮膚
のパッチ剤の大きさ、薬物充填の程度、速度制御膜の使
用、透過促進剤などを含めた、多くの要因によって制御
することができる。
９０ｃｍ2、好ましくは１０〜３０ｃｍ2に対して０．１
〜１０００μｇ／ｈである。薬物の皮膚送達量は、皮膚
のパッチ剤の大きさ、薬物充填の程度、速度制御膜の使
用、透過促進剤などを含めた、多くの要因によって制御
することができる。
【００１３】支持層は曲げやすい、または曲げにくいも
のであり、適当な物質としてたとえば、セロハン、酢酸
セルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル−塩化ビニ
ル共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、
ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルフィル
ム、ポリ塩化ビニリデン、ならびに、紙および布および
アルミホイルなどの被覆された柔軟な繊維状の支持物
（backing）が含まれる。
のであり、適当な物質としてたとえば、セロハン、酢酸
セルロース、エチルセルロース、酢酸ビニル−塩化ビニ
ル共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、
ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルフィル
ム、ポリ塩化ビニリデン、ならびに、紙および布および
アルミホイルなどの被覆された柔軟な繊維状の支持物
（backing）が含まれる。
【００１４】接着剤層は、たとえばポリシロキサン、ポ
リイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエーテルアミドブロ
ック共重合体、ポリイソブテン、ポリスチレン−イソプ
レン共重合体、ポリスチレン−ブタジエン共重合体など
で構成される。好ましい接着剤はアクリル酸エステル、
シリコーンおよびポリウレタンである。
リイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン、エ
チレン−酢酸ビニル共重合体、ポリエーテルアミドブロ
ック共重合体、ポリイソブテン、ポリスチレン−イソプ
レン共重合体、ポリスチレン−ブタジエン共重合体など
で構成される。好ましい接着剤はアクリル酸エステル、
シリコーンおよびポリウレタンである。
【００１５】薬物浸透性膜は、たとえば、ポリエチレ
ン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、
ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリアクリレート
ポリマー、ポリスルホンポリマー、ポリビニリジエン、
ポリビニリデン、ポリエステルおよびポリイソブチレン
などを含む物質でできている。
ン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、
ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリアクリレート
ポリマー、ポリスルホンポリマー、ポリビニリジエン、
ポリビニリデン、ポリエステルおよびポリイソブチレン
などを含む物質でできている。
【００１６】マトリックスは、たとえば、天然ゴム、合
成ゴム、ほかの高分子物質、濃厚鉱油（thickened mine
ral oil）または鉱油ゼリー（petroleum jelly）などの
無水マトリックスが好ましい。好ましい具体例はエチレ
ン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンまたはポリウレタ
ンである。
成ゴム、ほかの高分子物質、濃厚鉱油（thickened mine
ral oil）または鉱油ゼリー（petroleum jelly）などの
無水マトリックスが好ましい。好ましい具体例はエチレ
ン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンまたはポリウレタ
ンである。
【００１７】ＥＰ４１３４８７にはデクスメデトミジン
の経皮デバイスが記載されている。この明細書には、塩
基の形態の方が酸付加塩よりも好ましいということが記
載されている。様々な有機塩および無機塩が例示されて
いた。しかしながら、記載されている塩はすべて親水性
の塩、すなわち、短アルキル鎖を有する無機酸および有
機酸の塩であった。炭素数５以上の脂肪族鎖を有する、
デカン酸塩などの長アルキル鎖を有するカルボン酸の
塩、すなわち、炭素数５〜１６のカルボン酸の塩では状
況が異なる。かかる塩はＥＰ４１３４８７中の塩の例示
には記載されていなかった。我々の実験では、エタノー
ル：水などの親水性溶剤（vehicle）からのデカン酸メ
デトミジンの透過性が、親水性の無機酸の塩、および酢
酸塩、プロピオン酸塩などの親水性の短鎖有機酸塩なら
びに塩基についての透過性よりも本質的に大きいという
ことを示している。
の経皮デバイスが記載されている。この明細書には、塩
基の形態の方が酸付加塩よりも好ましいということが記
載されている。様々な有機塩および無機塩が例示されて
いた。しかしながら、記載されている塩はすべて親水性
の塩、すなわち、短アルキル鎖を有する無機酸および有
機酸の塩であった。炭素数５以上の脂肪族鎖を有する、
デカン酸塩などの長アルキル鎖を有するカルボン酸の
塩、すなわち、炭素数５〜１６のカルボン酸の塩では状
況が異なる。かかる塩はＥＰ４１３４８７中の塩の例示
には記載されていなかった。我々の実験では、エタノー
ル：水などの親水性溶剤（vehicle）からのデカン酸メ
デトミジンの透過性が、親水性の無機酸の塩、および酢
酸塩、プロピオン酸塩などの親水性の短鎖有機酸塩なら
びに塩基についての透過性よりも本質的に大きいという
ことを示している。
【００１８】他方では、我々は驚くべきことに、短鎖カ
ルボン酸などの、メデトミジンの親水性の塩、とくに酢
酸塩およびプロピオン酸塩は、ミリスチン酸イソプロピ
ルなどの疎水性溶剤からのすぐれた透過性を発揮するこ
とを見出した。これら両方の塩の透過量（flux）は塩基
またはデカン酸塩よりもきわめて大きい。
ルボン酸などの、メデトミジンの親水性の塩、とくに酢
酸塩およびプロピオン酸塩は、ミリスチン酸イソプロピ
ルなどの疎水性溶剤からのすぐれた透過性を発揮するこ
とを見出した。これら両方の塩の透過量（flux）は塩基
またはデカン酸塩よりもきわめて大きい。
【００１９】
【実施例】実験例
メデトミジン塩の製造
エタノール溶液中で等量のメデトミジンの塩基およびメ
デトミジンの酸を４０℃にて２時間撹拌した。エタノー
ルを蒸発させ、トルエンとアセトンの混合物またはジク
ロルメタンとヘキサンの混合物から塩を結晶化させた。
デトミジンの酸を４０℃にて２時間撹拌した。エタノー
ルを蒸発させ、トルエンとアセトンの混合物またはジク
ロルメタンとヘキサンの混合物から塩を結晶化させた。
【００２０】
【表１】
【００２１】分析ＨＰＬＣ法
完全自動化（ヒューレット−パッカード（Hewlett-Pack
ard）、米国）液体クロマトグラフは、ポンプ１０９
０、オートサンプラーおよびオートインジェクター（７
９８４７Ａ）および固定波長ＵＶ検出器（２１０ｎｍ）
（７９８８１Ａ）で構成されていた。クロマトグラム、
リテンションタイムおよびピーク面積はインテグレータ
３３９３で記録した。分離は、３５×４．６ｍｍのステ
ンレス鋼製のカラム（３μｍの球状の、オクタデシルシ
ランが結合したシリカ粒子が充填されているＨＳ−３
Ｃ−１８（パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）、米
国）を用いて、カラム温度３７℃で行なった。移動相は
０．００４Ｍジメチルオクチルアミンを含む０．０５Ｍ
の水性リン酸バッファー（ｐＨ ７．４）：アセトニト
リルの種々の混合物であった。流出速度は０．８ｍｌ／
分であった。
ard）、米国）液体クロマトグラフは、ポンプ１０９
０、オートサンプラーおよびオートインジェクター（７
９８４７Ａ）および固定波長ＵＶ検出器（２１０ｎｍ）
（７９８８１Ａ）で構成されていた。クロマトグラム、
リテンションタイムおよびピーク面積はインテグレータ
３３９３で記録した。分離は、３５×４．６ｍｍのステ
ンレス鋼製のカラム（３μｍの球状の、オクタデシルシ
ランが結合したシリカ粒子が充填されているＨＳ−３
Ｃ−１８（パーキン−エルマー（Perkin-Elmer）、米
国）を用いて、カラム温度３７℃で行なった。移動相は
０．００４Ｍジメチルオクチルアミンを含む０．０５Ｍ
の水性リン酸バッファー（ｐＨ ７．４）：アセトニト
リルの種々の混合物であった。流出速度は０．８ｍｌ／
分であった。
【００２２】振とうフラスコ（shake-flask）の見かけ
の分配係数法 種々のメデトミジン塩の見かけの分配係数を、クロニジ
ンおよび構造的に関連するイミダゾールについて記載さ
れた方法（チメルマンズ（Timmermans）ら、ナウニン−
シュミーデベルクス アルシーフ フュア ファルマコ
ロギー（Naunyn-Schmid. Arch. Pharmacol.）３００
巻、２１７頁、１９７７年）を変形した方法として用
い、オクタノール飽和水に塩を溶解させることによって
測定した。水相の最初の濃度は２００μＭであった。水
相は、水飽和ｎ−オクタノール（オクタノールに対する
水相の体積は、１０：１または２０：１）を用いて室温
（２０〜２２℃）で１時間振とうし、２０時間放置して
平衡状態にした。
の分配係数法 種々のメデトミジン塩の見かけの分配係数を、クロニジ
ンおよび構造的に関連するイミダゾールについて記載さ
れた方法（チメルマンズ（Timmermans）ら、ナウニン−
シュミーデベルクス アルシーフ フュア ファルマコ
ロギー（Naunyn-Schmid. Arch. Pharmacol.）３００
巻、２１７頁、１９７７年）を変形した方法として用
い、オクタノール飽和水に塩を溶解させることによって
測定した。水相の最初の濃度は２００μＭであった。水
相は、水飽和ｎ−オクタノール（オクタノールに対する
水相の体積は、１０：１または２０：１）を用いて室温
（２０〜２２℃）で１時間振とうし、２０時間放置して
平衡状態にした。
【００２３】それぞれのばあいにおいて３つ以上の試験
を並行して行なった。サンプルを水相から採取し、化合
物の濃度を前記のＨＰＬＣ法で分析した。見かけの分配
係数（Ｐ′）は式： Ｐ′＝（Ｃ0−Ｃ1）ＶAq／Ｃ1ＶOct （Ｃ0は水相中の試験化合物の最初の濃度であり、Ｃ1は
（分配後の）最終濃度であり、ＶAqおよびＶOctはそれ
ぞれ、水相およびオクタノール相の体積である）から計
算できる。
を並行して行なった。サンプルを水相から採取し、化合
物の濃度を前記のＨＰＬＣ法で分析した。見かけの分配
係数（Ｐ′）は式： Ｐ′＝（Ｃ0−Ｃ1）ＶAq／Ｃ1ＶOct （Ｃ0は水相中の試験化合物の最初の濃度であり、Ｃ1は
（分配後の）最終濃度であり、ＶAqおよびＶOctはそれ
ぞれ、水相およびオクタノール相の体積である）から計
算できる。
【００２４】イン ビトロでの皮膚透過性の測定
皮膚サンプルの処理
ここで報告する透過性実験および皮膚／溶媒分配実験の
すべてにおいて、検死でえられたヒトの大腿部の皮膚を
用いた。表皮、および真皮の一部を含む厚さが約１ｍｍ
の皮膚サンプルを、皮膚採取器（エレモ（Elemo）ＨＭ
９４、スイス）を用いて採取した。表皮は、チャンドラ
セカラン（Chandrasekaran）らの方法（アメリカン イ
ンスチチュート オブ ケミカル エンジニアズ ジャ
ーナル（Am.I.Chem.Eng.J.）２２巻、８２８頁、１９７
６年）にもとづき、温水（６０℃）中に皮膚を６０秒間
保持することによって真皮から分離した。分離後、表皮
を２枚の紙のあいだで乾燥させ、小片に切断し、ポリエ
チレンバッグ内のアルミホイル中で４℃にて、４週間を
越えないで保存した。
すべてにおいて、検死でえられたヒトの大腿部の皮膚を
用いた。表皮、および真皮の一部を含む厚さが約１ｍｍ
の皮膚サンプルを、皮膚採取器（エレモ（Elemo）ＨＭ
９４、スイス）を用いて採取した。表皮は、チャンドラ
セカラン（Chandrasekaran）らの方法（アメリカン イ
ンスチチュート オブ ケミカル エンジニアズ ジャ
ーナル（Am.I.Chem.Eng.J.）２２巻、８２８頁、１９７
６年）にもとづき、温水（６０℃）中に皮膚を６０秒間
保持することによって真皮から分離した。分離後、表皮
を２枚の紙のあいだで乾燥させ、小片に切断し、ポリエ
チレンバッグ内のアルミホイル中で４℃にて、４週間を
越えないで保存した。
【００２５】透過性実験
垂直の（vertical）フランツ型（Franz type）の拡散セ
ル（フランツ、カレント プロブレムズ イン ダーマ
トロジー（Curr.Probl.Dermatol.）７巻、５８頁、１９
７８年）、（ＦＤＣ−４００、拡散面積1.77ｃｍ2、レ
シーバー部容量11.5〜12.0ｍｌ、クラウン グラス カ
ンパニー インコーポレーテッド（CrownGlass Compan
y,Inc.）、米国）を実験に用いた。ドライブ コンソー
ル（driveconsole）をそなえたセル（ＶＳＣ−１、クラ
ウン グラス カンパニー インコーポレーテッド、米
国）に対して、マグネットバーを用いて５００ｒｐｍで
撹拌を行なった。セルはガラス製で、３７℃に温度コン
トロールするためジャケットでおおわれている（jacket
ed）（ＭＧＷ ラウダ（Lauda）、タイプＭＳ、ドイ
ツ）。
ル（フランツ、カレント プロブレムズ イン ダーマ
トロジー（Curr.Probl.Dermatol.）７巻、５８頁、１９
７８年）、（ＦＤＣ−４００、拡散面積1.77ｃｍ2、レ
シーバー部容量11.5〜12.0ｍｌ、クラウン グラス カ
ンパニー インコーポレーテッド（CrownGlass Compan
y,Inc.）、米国）を実験に用いた。ドライブ コンソー
ル（driveconsole）をそなえたセル（ＶＳＣ−１、クラ
ウン グラス カンパニー インコーポレーテッド、米
国）に対して、マグネットバーを用いて５００ｒｐｍで
撹拌を行なった。セルはガラス製で、３７℃に温度コン
トロールするためジャケットでおおわれている（jacket
ed）（ＭＧＷ ラウダ（Lauda）、タイプＭＳ、ドイ
ツ）。
【００２６】保存した皮膚（表皮）のサンプルは、用い
る前に欠陥を視覚的および微視的に調べた。透過性実験
では、表皮サンプルをセルの系の２つの部分間に固定し
た。いかなる漏出をも防止できるように、表皮サンプル
の四すみを系の接触面積以上にのばした。表皮サンプル
を、レシーバー側（生存可能な（viable）表皮側）はｐ
Ｈ７．４の水性リン酸バッファー０．０５Ｍ（ＮａＨ2
ＰＯ4＊ Ｈ2Ｏ ６．９ｇ／水１ｌ、１０ＭＮａＯＨで
７．４にｐＨを調整した）を用いて、およびドナー側
（角質層側）は、実際の皮膚透過性実験で浸透剤（pene
trant）のドナー製剤（formulation）として用いられる
軟膏またはパッチ剤（浸透剤は含まない）、同じ溶媒を
用いて、両側から一晩、水和させた。
る前に欠陥を視覚的および微視的に調べた。透過性実験
では、表皮サンプルをセルの系の２つの部分間に固定し
た。いかなる漏出をも防止できるように、表皮サンプル
の四すみを系の接触面積以上にのばした。表皮サンプル
を、レシーバー側（生存可能な（viable）表皮側）はｐ
Ｈ７．４の水性リン酸バッファー０．０５Ｍ（ＮａＨ2
ＰＯ4＊ Ｈ2Ｏ ６．９ｇ／水１ｌ、１０ＭＮａＯＨで
７．４にｐＨを調整した）を用いて、およびドナー側
（角質層側）は、実際の皮膚透過性実験で浸透剤（pene
trant）のドナー製剤（formulation）として用いられる
軟膏またはパッチ剤（浸透剤は含まない）、同じ溶媒を
用いて、両側から一晩、水和させた。
【００２７】一晩皮膚を水和させた翌朝、まず拡散セル
からドナー製剤およびレシーバー溶液を取り除くことに
よって透過性実験を開始した。新鮮な水性リン酸バッフ
ァー（ｐＨ７．４）をレシーバー側（１１．５ｍｌ）に
加え、既知量の浸透剤分子を含有する製剤の量（volum
e）をドナー側に加えた。とくに、皮膚表面に気泡がで
きないように注意した。サンプル０．４ｍｌを経時的に
レシーバーチャンバー（chamber）から採取し、同量の
新鮮なレシーバー溶液をかわりに注入した。
からドナー製剤およびレシーバー溶液を取り除くことに
よって透過性実験を開始した。新鮮な水性リン酸バッフ
ァー（ｐＨ７．４）をレシーバー側（１１．５ｍｌ）に
加え、既知量の浸透剤分子を含有する製剤の量（volum
e）をドナー側に加えた。とくに、皮膚表面に気泡がで
きないように注意した。サンプル０．４ｍｌを経時的に
レシーバーチャンバー（chamber）から採取し、同量の
新鮮なレシーバー溶液をかわりに注入した。
【００２８】つぎに、サンプルを前記のＨＰＬＣ法によ
って分析した。皮膚を透過した薬物の累積量を計算して
（初期のサンプリングからの損失のため）補正した。
って分析した。皮膚を透過した薬物の累積量を計算して
（初期のサンプリングからの損失のため）補正した。
【００２９】表皮を通過した浸透剤の透過性は、時間
（時間）に対する浸透剤の累積量Ｑ（μｇ）のプロット
で表した。曲線の傾き、およびＸ軸上の切片（ラグタイ
ム）を直線回帰によって求めた。浸透剤透過量Ｊ（μｇ
／ｃｍ2ｈ）は傾きμｇ浸透剤／ｈ、および拡散がおこ
った皮膚表面の面積（ｃｍ2）を求めたものから計算し
た（フリン（Flynn）ら、シーアールシー プレス（CRC
Press）、ボーカ レイトン（Boca Raton）、フロリ
ダ、４５頁、１９８７年）。透過定数ｋpは、式ｋｐ＝
Ｊ／Ｃ（式中、Ｊは一定状態の透過量を表わし、Ｃはド
ナー濃度を表わす）から計算した。結果を表２〜表５に
示す。
（時間）に対する浸透剤の累積量Ｑ（μｇ）のプロット
で表した。曲線の傾き、およびＸ軸上の切片（ラグタイ
ム）を直線回帰によって求めた。浸透剤透過量Ｊ（μｇ
／ｃｍ2ｈ）は傾きμｇ浸透剤／ｈ、および拡散がおこ
った皮膚表面の面積（ｃｍ2）を求めたものから計算し
た（フリン（Flynn）ら、シーアールシー プレス（CRC
Press）、ボーカ レイトン（Boca Raton）、フロリ
ダ、４５頁、１９８７年）。透過定数ｋpは、式ｋｐ＝
Ｊ／Ｃ（式中、Ｊは一定状態の透過量を表わし、Ｃはド
ナー濃度を表わす）から計算した。結果を表２〜表５に
示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】６つの種々の塩の形態について、透過量と
分配係数との放物線状の関係は図２および式： ｌｏｇ（Ｊ）＋１＝−０．１６４＊（ｌｏｇＰ′）2 ＋０．７５７＊（ｌｏｇＰ′）＋０．５８９ （ｎ＝６、ｒ＝０．９６１、Ｐ＜０．０２１） で表わされる。
分配係数との放物線状の関係は図２および式： ｌｏｇ（Ｊ）＋１＝−０．１６４＊（ｌｏｇＰ′）2 ＋０．７５７＊（ｌｏｇＰ′）＋０．５８９ （ｎ＝６、ｒ＝０．９６１、Ｐ＜０．０２１） で表わされる。
【００３２】皮膚を通過した透過量は分配係数に影響さ
れるようであった。最大値は、皮膚透過の最適範囲とし
てさきに報告されているｌｏｇＰ′＝２．２付近である
ということがわかる（ガイ（Guy）ら、ファーマシュー
ティカル リサーチ（Pharm.Res.）、５巻、７５３頁、
１９８８年）。浸透剤の分配係数と皮膚透過性との放物
線状の関係は、ライアン（Lien）ら（ジャーナル オブ
ザ ソサイエティオブ コスメチック ケミスツ（J.
Soc.Cosmet.Chem.）、２４巻、３７１頁、１９７３
年）；マイケルズ（Michaels）ら（アメリカン インス
チチュート オブケミカル エンジニアズ ジャーナル
（AIChE J.）、２１巻、９８５頁、１９７５年）および
ホエルガールト（Hoelgaard）ら（ジャーナル オブ
コントロールド リリース（J.Contr.Rel.）、２巻、１
１１頁、１９８５年）によって、薬物およびほかの化合
物について以前に報告されている。
れるようであった。最大値は、皮膚透過の最適範囲とし
てさきに報告されているｌｏｇＰ′＝２．２付近である
ということがわかる（ガイ（Guy）ら、ファーマシュー
ティカル リサーチ（Pharm.Res.）、５巻、７５３頁、
１９８８年）。浸透剤の分配係数と皮膚透過性との放物
線状の関係は、ライアン（Lien）ら（ジャーナル オブ
ザ ソサイエティオブ コスメチック ケミスツ（J.
Soc.Cosmet.Chem.）、２４巻、３７１頁、１９７３
年）；マイケルズ（Michaels）ら（アメリカン インス
チチュート オブケミカル エンジニアズ ジャーナル
（AIChE J.）、２１巻、９８５頁、１９７５年）および
ホエルガールト（Hoelgaard）ら（ジャーナル オブ
コントロールド リリース（J.Contr.Rel.）、２巻、１
１１頁、１９８５年）によって、薬物およびほかの化合
物について以前に報告されている。
【００３３】図２から、遊離塩基と同じ、またはより大
きい透過量となったメデトミジン塩は、ｌｏｇＰ′の範
囲が１．２〜３．４（オクタノール／水中）であるとい
うことがわかる。この範囲は最適な疎水性を有する塩を
示しており、これらは炭素数４〜１６の疎水性のカルボ
ン酸の塩である。
きい透過量となったメデトミジン塩は、ｌｏｇＰ′の範
囲が１．２〜３．４（オクタノール／水中）であるとい
うことがわかる。この範囲は最適な疎水性を有する塩を
示しており、これらは炭素数４〜１６の疎水性のカルボ
ン酸の塩である。
【００３４】
【表３】
【００３５】
【表４】
【００３６】
【表５】
【００３７】
【表６】
【図１】３つのタイプの経皮デリバリーシステムの構造
を示している。
を示している。
【図２】分配係数と皮膚透過量との関係を示している。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14
Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12
43/00 １１１ 43/00 １１１
(72)発明者 カルヤライネン、アルト
フィンランド共和国、90650 オウル、ミ
ュリュオヤンチエ 13 ホー 37
Ｆターム(参考） 4C076 AA06 AA09 AA11 AA17 AA72
BB31 CC11 CC44 CC46 DD45
4C086 AA01 AA02 BC38 GA13 GA14
GA16 MA02 MA05 MA17 MA22
MA28 MA63 NA11 ZA42
Claims (7)
- 【請求項１】 活性成分として、対数値で０．２〜１．
５の範囲の見かけのオクタノール／水分配係数を有す
る、メデトミジンまたはその光学活性なエナンチオマー
の親水性の塩、および疎水性脂溶性溶剤からなる経皮製
剤。 - 【請求項２】 疎水性溶剤がミリスチン酸イソプロピル
である請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 軟膏、乳剤、ローション、溶液、ゲルま
たはクリームの形態の請求項１または２記載の製剤。 - 【請求項４】 製剤が薬物不浸透性支持層および活性成
分を分散させた接着剤層からなる経皮デリバリーシステ
ムである請求項１または２記載の製剤。 - 【請求項５】 製剤が薬物不浸透性支持層、接着剤層お
よび活性成分を分散させたマトリックス層からなる経皮
デリバリーシステムである請求項１または２記載の製
剤。 - 【請求項６】 マトリックス層が高分子物質でできてい
る請求項５記載の製剤。 - 【請求項７】 製剤が、薬物不浸透性支持層、接着剤
層、少なくとも１つの薬物貯蔵部を薬物浸透性膜と該支
持層のあいだに限定するように該支持層に対して配され
た薬物浸透性膜、および該薬物貯蔵部内の薬物またはそ
の組成物からなる経皮デリバリーシステムである請求項
１または２記載の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919111732A GB9111732D0 (en) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
| GB9111732,5 | 1991-05-31 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51014392A Division JP3483881B2 (ja) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | 経皮投与用メデトミジン製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003327531A true JP2003327531A (ja) | 2003-11-19 |
Family
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Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51014392A Expired - Fee Related JP3483881B2 (ja) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | 経皮投与用メデトミジン製剤 |
| JP2003175781A Pending JP2003327531A (ja) | 1991-05-31 | 2003-06-20 | 経皮投与用メデトミジン製剤 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51014392A Expired - Fee Related JP3483881B2 (ja) | 1991-05-31 | 1992-05-27 | 経皮投与用メデトミジン製剤 |
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| EP (1) | EP0587819B1 (ja) |
| JP (2) | JP3483881B2 (ja) |
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| AU (1) | AU1798192A (ja) |
| CA (1) | CA2110161C (ja) |
| DE (1) | DE69217658T2 (ja) |
| EE (1) | EE03053B1 (ja) |
| FI (1) | FI104948B (ja) |
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| NZ (1) | NZ242717A (ja) |
| WO (1) | WO1992021338A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA923395B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013516482A (ja) * | 2010-01-08 | 2013-05-13 | レクロ・ファーマ，インコーポレーテッド | 局所経皮用デクスメデトミジン組成物およびそれらの使用方法 |
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| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| US5730721A (en) | 1996-01-25 | 1998-03-24 | Vesture Corporation | Medical applicator and method |
| GB9614098D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
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| ES2847936T3 (es) | 2013-10-07 | 2021-08-04 | Teikoku Pharma Usa Inc | Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina |
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| BR112021020962A2 (pt) | 2019-05-01 | 2021-12-14 | Clexio Biosciences Ltd | Métodos de tratamento de prurido |
| TWI772807B (zh) | 2019-05-27 | 2022-08-01 | 日商救急藥品工業股份有限公司 | 外用製劑 |
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| GB2215206B (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-03 | Farmos Oy | 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care |
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-
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2003
- 2003-06-20 JP JP2003175781A patent/JP2003327531A/ja active Pending
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| JP2013516482A (ja) * | 2010-01-08 | 2013-05-13 | レクロ・ファーマ，インコーポレーテッド | 局所経皮用デクスメデトミジン組成物およびそれらの使用方法 |
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