JPH0780769B2 - 記憶障害の経皮治療製剤 - Google Patents

記憶障害の経皮治療製剤

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JPH0780769B2
JPH0780769B2 JP61046478A JP4647886A JPH0780769B2 JP H0780769 B2 JPH0780769 B2 JP H0780769B2 JP 61046478 A JP61046478 A JP 61046478A JP 4647886 A JP4647886 A JP 4647886A JP H0780769 B2 JPH0780769 B2 JP H0780769B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は記憶障害の治療製剤（device）及び治療法に関
する。一層特定的には、本発明は記憶障害を治療するの
に有効な化合物の調節された放出のための製剤を提供す
ること、及びそのような調節された放出を含む記憶障害
の治療法に関する。
主として初老の人々を冒す広く行きわたっていて破壊的
な脳みの種であるアルツハイマー（Alzheimer）タイプ
の老人性痴呆（SDAT）は記憶障害の例であり、その治療
は本発明の目的である。
アセチルコリンは学習及び記憶の機構に係わっていると
思われる；シタラム（Sitaram）等の報告、サイエンス
（Science）、201、274（1978）及びデイビス（Davis）
等の報告、サイエンス（Science）、201、272（1978）
を参照のこと。シタラム等の論文及びデイビス等の論文
は、それぞれコリン作用薬であるアレコリン及びアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害薬であるフィゾスチグミンは
記憶障害の治療に有効であるかもしれないことを示唆し
ている。しかしながら、クリスティ（Christie）等は、
アレコリンもフィゾスチグミンもSDATにたいして実際的
な治療を提供しないことを示唆している；ブリティシュ
・ジャーナル・オブ・サイカイアトリー（British Jour
nal of Pshchiatry）、138、46〜49（1981）を参照のこ
と。このことは、マリアン・エムル・オブ・ザ・ナショ
ナル・インスティテュート・オン・エージィング（Mari
an Emr of the National Institute on Aging）によっ
て作成された1981年２月19日付けの“アルツハイマータ
イプの老人性痴呆についての進歩報告（Progress Repor
t on Senile Dementia of the Alzheimer′s Type）”
の20頁に示唆されているように、少なくとも一部分はこ
れらの化合物の一時的な効果に起因している。
ナロキソンも記憶喪失の治療に有効であると思われる；
ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニュース（Chem
ical and Engineering News）、32（1983年３月28日）
を参照のこと。SDATの治療にナロキソンを使用すること
は、しかしながら、未だに研究中である;1983年３月21
日付けのFDCリポート（Reports）を参照のこと。
それ故に、記憶障害、特にSDATを実際的にしかも有効に
治療するための製剤及び方法を開発する必要がある。
従って、本発明の目的は、記憶障害の治療に有効な製剤
及び方法、記憶障害の治療に有効な化合物の調節された
放出を提供する製剤及び方法；該製剤の製作法及びアレ
コリン及び誘導体、フィゾスチグミン及び誘導体、ナロ
キソン及び誘導体、及びニコチン及び誘導体の調製され
た放出による記憶障害の治療製剤及び治療法にある。
以下の記載から明らかになるように、上記及びその他の
目的は、式Ｉ （式中、R1はヒドロキシル基、低級アルコキシル基、又
はNR3R4基であり、そしてR2、R3及びR4は独自に水素原
子又は低級アルキル基である）で表される化合物；式II （式中、X1、X2、X3及びX4は独自に水素原子又は低級ア
ルキル基である） で表される化合物；式III （式中、Y1及びY2は独自に水素原子、低級アルキル基又
は低級アルカノイル基である） で表される化合物；及び式IV （式中、Ｚは水素原子又は低級アルキル基である） で表される化合物、から選ばれた有効量の化合物；並び
に該化合物を持続した調節された速度で放出するための
手段を含む、記憶障害の治療製剤、及びそのような製剤
を使用する記憶障害の治療法を提供することによって達
成されてきている。
本発明で有効な化合物としてはアレコリン、フィゾスチ
グミン、ナロキソン、及びニコチンがある。幾らかの誘
導体も本発明で用いられる。
アレコリン及びアレコリン誘導体は前記で示しそして定
義したような式Ｉで表される。アレコリンは、R1がメト
キシル基でありそしてR2がメチル基である式Ｉの化合物
である。
フィゾスチグミン及びフィゾスチグミン誘導体は前記で
示しそして定義したように式IIで表される。フィゾスチ
グミンは、X1、X2及びX3がメチル基でありそしてX4が水
素原子である式IIの化合物である。
ナロキソン及びナロキソン誘導体は前記で示しそして定
義したような式IIIで表される。ナロキソンは、Y1及びY
2が水素原子である式IIIの化合物である。
ニコチン及びニコチン誘導体は前記で示しそして定義し
たような式IVで表される。ニコチンは、Ｚがメチル基で
ある式IVの化合物である。
本発明で用いられる化合物において、用語“低級アルキ
ル基”及び“低級アルコキシル基”は７個以下、好まし
くは４個以下の炭素原子をもつアルキル基及びアルコキ
シル基を意味する。アルキル基の幾つかの例としてはメ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブ
チル基、イソブチル基、第二ブチル基、第三ブチル基、
ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、及びヘプチル基がある。アルコ
キシル基の幾つかの例としてはメトキシル基、エトキシ
ル基、プロポキシル基及びブトキシル基がある。
従って、式Ｉで表される好ましい化合物は、R1がヒドロ
キシル基又は４個までの炭素原子をもつ低級アルコキシ
ル基、例えばメトキシル基、エトキシル基及びイソプロ
ポキシル基であり、そしてR2が水素原子又は４個までの
炭素原子をもつ低級アルキル基例えばメチル基、エチル
基、及びイソプロピル基であるものである。式IIで表さ
れる好ましい化合物はX1、X2、X3及びX4が水素原子又は
４個までの炭素原子をもつ低級アルキル基例えばメチル
基、エチル基、及びイソプロピル基であるものである。
式IIIで表される好ましい化合物はY1及びY2が水素原子
又は４個までの炭素原子をもつ低級アルキル基例えばメ
チル基、エチル基、及びイソプロピル基であるものであ
る。式IVで表される好ましい化合物はＺが水素原子又は
４個までの炭素原子をもつ低級アルキル基例えばメチル
基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であるも
のである。
式Ｉで表される最も好ましい化合物は、R1がメトキシル
基でありそしてR2がメチル基であるアレコリンである。
式IIで表される最も好ましい化合物は、X1、X2及びX3が
メチル基でありそしてX4が水素原子であるフィゾスチグ
ミンである。式IIIで表される最も好ましい化合物は、Y
1及びY2が水素原子であるナロキソンである。式IVで表
される最も好ましい化合物は、Ｚがメチル基であるニコ
チンである。
本発明は、カルボキシル基を含む化合物の製薬的に許容
されるカルボン酸塩及びアミノ基を含む化合物の製薬的
に許容される酸付加塩を更に含む。幾つかの適したカル
ボン酸塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えばナ
トリウム塩又はカリウム塩）、及びアンモニウム塩があ
る。幾つかの適した、アミノ基を含む化合物の酸付加塩
としては鉱酸塩（例えばハロゲン化水素酸塩、例えば塩
酸塩又は臭酸塩）、及びカルボン酸塩、例えばサリチル
酸塩及び酒石酸塩がある。
本発明の特に好ましい実施態様は、式Ｉで表される化合
物と式IIで表される化合物との混合物を含む装置、及び
その混合物を利用する方法である。好ましくは式Ｉで表
される化合物はアレコリンであり、そして式IIで表され
る化合物はフィゾスチグミンである。式Ｉで表される化
合物：式IIで表される化合物の重量比は２〜40:1、好ま
しくは４〜30:1、そして最も好ましくは６〜20:1であ
る。
本発明で用いる化合物は適業的に得ることができ、又は
当該技術で公知の方法によって合成することができる。
商業的には、アレコリンは米国のインランド・アルカロ
イド社（Inland Alkaloid Company）から得られる。フ
ィゾスチグミンはオネイル・ジョーンズ・アンド・フェ
ルドマン・ファーマキューティカルズ（Ｏ′Neil Jones
and Feldman Pharmaceuticals）から得られる。ナロキ
ソンはエンド・ラボラトリーズ社（Endo Laboratories,
Inc.）から得られる。
アレコリンを含めて式Ｉで表される化合物はニコチン酸
の部分水素添加によっても得ることができる。場合によ
っては、そのヒドロキシル基は場合によっては低級アル
キル基によって置換されていてもよい低級アルコキシル
基又はアミノ基に転化されてもよい。
フィゾスチグミン以外の式IIで表される化合物はフィゾ
スチグミンから、又はフィゾスチグミンの調製に用いら
れているのと同じ一般的な方法によって調製することが
できる。
Y1及びY2が水素原子であるナロキソン以外の式IIIで表
される化合物はナロキソンからそのヒドロキシル基を対
応する低級アルコキシル基に転化させることによって調
製することができる。
Ｚがメチル基であるニコチン以外の式IVで表される化合
物はニコチンから、又はニコチンの調製に用いられてい
るのと同じ一般的な方法によって調製することができ
る。
本発明は一層特定的には、上記の化合物を持続した調節
された速度で投与する手段を含む製剤に関する。そのよ
うな製剤は従来技術で既に公知である。そのような製剤
からの製薬的に活性な化合物の投与は経皮的でも経口的
でもよい。幾つかの適した経皮製剤は米国特許第3,742,
951、3,797,494、3,996,934、及び4,031,894号に記載さ
れている。これらの製剤は一般的には、その外観表面の
一方を明確に規定している裏部材、他方の外観表面を明
確に規定している活性薬剤透過性接着剤層、及びそれら
の外観表面の間に置かれた少なくとも１つの活性薬剤含
有溜めを含んでいる。他の方式としては活性薬剤はその
透過性接着剤層の全体に分配された多数のマイクロカプ
セル中に含まれていてもよい。いずれの場合にも、活性
薬剤はその溜め又はマイクロカプセルから膜を通って活
性薬剤透過性接着剤層中連続的に放出され、その接着剤
層は受取人の皮膚又は粘膜と接触している。活性薬剤が
皮膚を通して吸収されるならば、調節された所定の流量
の活性薬剤が受取人に投与される。マイクロカプセルの
場合には、カプセル化剤は膜としても機能する。
本発明に従って化合物を経皮的に投与するための他の製
剤においては、製薬的に活性な化合物はマトリックス中
に含まれ、そのマトリックスから所望の徐々の、一定の
そして調節された速度で放出される。そのマトリックス
は拡散又は微孔性流動による化合物の放出にたいして透
過性である。その放出は速度調節である。膜を必要とし
ないそのようなシステムは米国特許第3,921,636号に記
載されている。これらのシステムにおいては少なくとも
２つのタイプの放出が可能である。マトリックスが非孔
質である時には、拡散による放出が起こる。製薬的に有
効な化合物はマトリックス自体中に溶解しそしてその中
を拡散する。製薬的に有効な化合物がマトリックスの孔
中に液体相によって運ばれている時には、微孔性流動に
よる放出が起こる。
本発明に適した製剤は製薬的に有効な化合物を経口的に
放出することもできる。そのような製剤の１つにおいて
は、製薬的に有効な化合物を酢酸セルロースのような半
水不溶性半透過性膜中にカプセル化する。ドリル又はレ
ーザーによってカプセル化剤にちっぽけなオリフィスを
設ける。治療される患者又は動物の体内に置かれた時
に、カプセル化材料を通して水を吸収する。製薬的に有
効な化合物は浸透圧によって所望の、徐々な、一定の、
そして調節された態様でオリフィスを通して押し出され
る。そのようなシステムは米国特許第3,760,805号、376
0,806号、3764,984号、3.845,770号、3,916,899号、及
び3,987,790号に記載されている。これらのシステムに
おいて、製薬的に活性な化合物は固体状態であるか又は
いわゆるペンキネチック（Pennkinetic）システムにお
けるようにイオン交換樹脂に吸収されている。
本発明に従う経口投与のための他のシステムはシェス
（Sheth）及びリーソン（Leeson）により米国特許第4,1
37,300号に記載されている。この特許にはワックスマト
リックスを含む製剤が記載されている。
本発明で用いられる活性化合物はあらゆる好都合なそし
て適切な形態で適した製剤から投与される。液体活性薬
剤はその純粋な形態で又は溶液として投与することがで
きる。固体活性化合物は溶液又は懸濁液として投与する
ことができる。溶剤又は懸濁媒体は水性でも有機性でも
よい。式Ｉで表される化合物について適している溶剤又
は懸濁媒体は水、エタノール、シリコーン流体、及び鉱
油である。
上記したような製剤からの化合物の投与を容易にするた
めに、流量増強剤をシステムに加えてもよい。経皮投与
のための製剤においては、流量増強剤は皮膚を横切る速
度を増加させる。経皮製剤のための流量増強剤の例は
“アゾン”である；米国特許第3,989,816号を参照のこ
と。アゾンは下記の式をもつ： アゾンは製剤と接触する皮膚上に置いても、又は場合に
よっては共溶媒の存在下で溜め中に含まれてもよい。経
皮製剤のためのその他の流量増強剤としてはアルコール
（例えばエタノール）、ジメチルスルホキシド、デシル
メチルスルホキシド、及びＮ−メチルラウリルアミドが
ある。
経口製剤はその製剤からの製薬的に有効な化合物の放出
速度を増加させるために流量増強剤を含む。経口製剤の
ための幾つかの適した流量増強剤としては、例えばポリ
エチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、及び砂糖がある。
活性化合物と共にその他の物質を製剤に加えてもよい。
経皮製剤においては、皮膚を通しての吸収速度はpHに依
存するかもしれない。もしそうならば、最適のpHを提供
するために緩衝液を製剤に導入してもよい。
末梢コリン副作用を阻止するために活性化合物と共に脳
血液関門を越えることのない抗コリン作用薬を導入する
ことが望ましい。抗コリン作用薬の幾つかの適した例と
しては臭化メタスコポラミン（前記のシタラム等、サイ
エンス、201、274（1978））、及び臭化メチルホマトロ
ピンがある。
本発明は更に、SDATのような記憶障害の治療法に関す
る。その治療法は、ヒト又はその他の動物のような温血
動物に本発明に従って化合物を徐徐の、一定の、そして
調節された速度で経口的に又は経皮的に投与することを
含む。投与量は記憶障害、即ちSDAT、の治療に有効な量
である。例えば、アレコリン及びその誘導体は0.1〜1
0、好ましくは0.5〜5mg/hrの速度で投与される。フィゾ
スチグミン及びその誘導体は0.005〜３、好ましくは0.1
〜1mg/hrの速度で投与される。ナロキソン及びその誘導
体は0.01〜５、好ましくは0.02〜2mg/hrの速度で投与さ
れる。ニコチン及びその誘導体は0.02〜2.5、好ましく
は0.05〜2mg/hrの速度で投与される。
本発明の好ましい治療製剤及び治療法はアレコリンの経
皮投与製剤及び方法である。
水性相と鉱油との間の化合物の分配係数（Ｋ）は、皮膚
を横切って拡散するその化合物の潜在能力の指標として
用いられてきている。分配係数が１である時に透過性は
明らかに最適である。pH10の緩衝液中でのアレコリン
（遊離塩基に99.9％解離）は濃度1.0M及び0.01Mのそれ
ぞれについて分配係数0.756及び0.654となった。従っ
て、遊離塩基の状態のアレコリンは生体外経皮流量にお
いて価値があると期待される。
ヒトの皮膚へのアレコリンの透過性を更に試験するため
に、水性アレコリンの経皮拡散を、フランツ（Franz）
の拡散セルに載せたヒトの死体の皮膚を用いて監視し
た；カーレント・プロブレムズ・イン・ダールマトロジ
（Current Problems in Dermatology）、7、58（1978）
及びクラウン・グラス社（Crown Glass Company）によ
って発行されたフランツの拡散セル及び製剤の説明書を
参照のこと。各々の溶液の流量、Ｊ、を濃度の経時変化
のプロットから計算した。
アレコリンの経皮拡散を、pH値6.4〜9.0の数種類の水性
緩衝液中で研究した。このデータを第１表に示す。アレ
コリンの拡散速度はpH値の増加と共に増加することは明
らかである。
ほとんどの皮膚サンプルはヒトの死体の背中部分から得
た。供与側の選択は拡散速度を変化させるかどうかを求
めるための系統だった研究は行わなかった；しかしなが
ら、拡散速度は、角質層が比較的薄い組織の部分（胸、
背中、腹側前腕）で最も速くそして角質層が最も厚い部
分（手のひらの後部、足の裏）で最も遅いと見なされ
る。pH値８及び９で白人の皮膚とニグロの皮膚との間に
何等かの拡散速度の差が有るかどうかは明らかではな
い。しかしながら、一層低いpH値での実験においては、
これらの２種のタイプの皮膚の間に差が観察された。
アレコリンの遊離塩基は角質膜を横切って移動する種類
のものであることは明らかである。このことはアレコリ
ン含有溶液のpH値の調節により経皮流量の幾らかの調節
を可能にする。pH値9.0では約85mgが24時間で５cm2を横
切って移動することができる。この量はアレコリンの投
与について有用な投与量の上方の範囲内にある。表面積
及び／又はpH値を低下させることによって一層低い投与
量で投与することもできる。それ故に、処方者は所望の
放出特性をもつシステムを設計するのに大きな融通性を
もつ。
アレコリンで遭遇する問題点はその溶液中での不安定性
である。アルカリ性緩衝液中では、遊離塩基は迅速に加
水分解する。酸化も分解の道筋である。
この困難は、その溶液のpH値を制限することによって又
は適当な非ヒドロキシル系ビヒクルを用いることによっ
て制御することができる。
ヒトの皮膚を横切ってのアレコリン放出の速度及び程度
は幾つかの因子によって調節することができる。ゼロ次
の移動が望ましいならば、放出ビヒクル中に過剰のアレ
コリンを維持することによって達成することができる。
この濃度が一定のままである限りは、放出速度は、例え
ば適切な膜によって経皮製剤内で制限されることのでき
るゼロ次関数である。放出速度は、放出システムの表面
積を増加させることによって、ビヒクル中の濃度を増加
させることによって、又はpH値を上昇させることにより
遊離塩基濃度を増加させることによって増大させること
ができる。
本発明を一般的に記載してきたが、単に例示の目的で記
載されておりそれで本発明の特許請求の範囲を制限する
ものではないある特定の実施例を参照することによって
一層完全な理解を得ることができる。
実施例 1.アレコリン遊離塩基の製法 アレコリン臭化水素酸塩10gを最少量（約25ml）の水中
に溶解させ、そして分液漏斗中で飽和水酸化カリウム溶
液でpH10に調節した。石油エーテル100mlを添加しそし
てそれらの層を混合した。次いで塩化ナトリウムを添加
して水性層に飽和させた。その有機層を集め、又その水
性層を石油エーテルで３回以上抽出した。その一緒にし
た有機層を500mlの丸底フラスコに移し、沸騰石を加
え、そして蒸留によって石油エーテルを除去した。その
残留油に窒素の被層をかけ、そして低化学線のガラス容
器中で保管した。その油をNMRによって分析したが、ハ
ロゲン成分の存在は示さなかった。
2.ヒトの皮膚を横切ってのアレコリンの経皮拡散 フランツの拡散セルは生体外薬剤放出の有限投与量技術
を利用した。ヒトの死体の皮膚を拡散室中に載せ、そこ
ではその皮膚は両面で溶液と接触したままであった。角
質層は濃厚薬剤溶液の薄層と接触していた（供与側）。
受取側は32℃に維持された絶えずかき混ぜられている等
張の塩水を含有していた。化合物の拡散は、受取側から
アリコートを取り出しそしてこれらのサンプルをHPLCに
よって分析することによって監視した。
総ての実験で用いたヒトの皮膚は医学校から得た。総て
の死体は死亡時に冷凍されており、切除は死後24時間以
内に行った。その皮膚を最初にベタジン（Betadine）外
科手術スクラブ（ポビドン‐イオジン（Povidone-Iodin
e）溶液）及び界面活性剤で処理し（ひどく汚れている
ならば皮膚をこする）、滅菌水ですすぎ、次いでベタジ
ンすすぎ溶液ですすいた。その皮膚を次いで風乾しそし
て切除の前に鉱油でふいた。皮膚を約350μ（約0.0015i
n）の厚さに切除するためにデルマトームを用いた。イ
ーグルの最少必須培地（ミネラネ、アミノ酸及び糖）で
処理する前に塩水を用いて皮膚から余分の鉱油をすすぎ
だした。この溶液に15％のグリセロールを加えそして皮
膚を２時間固くなるままにしておいた。次いでその皮膚
を溶液から取り出し、包装して液体窒素中で凍結させ
た。ドライアイス中に詰め込まれているそのサンプルを
スチロフォーム製容器中に入れて輸送し、そして使用時
まで凍結したままに保った。
流量の実験のために、使用の直前に皮膚サンプルをフリ
ーザーから取り出して解凍した。サンプルをあらゆる裂
け及び穴について肉眼で調べ、次いで一層小さな片に切
断し、ガーゼ支持体からはがし、そして角質層側を上に
して拡散室を横断させて載架した。供与側のキャップを
頂部に置き、そしてそのユニットを適所に締め付けた。
受取側に塩水を満たしてかき混ぜた。受取側の物質は普
通の滅菌塩水であり、供与側の緩衝溶液の張性に近づく
ように調整した。薬剤溶液1mlを皮膚の供与側上にピペ
ットで移し、又種々の時間間隔で受取側から50μｌアリ
コートを取り出した。これらのサンプルを前記した条件
下でHPLCカラムに注入した。
供与側の溶液は、種々のpH値に調節した燐酸塩、くえん
酸塩、ホウ酸塩の緩衝液中の1.0M（約20％w/v）アレコ
リン塩酸塩又はアレコリン臭化水素酸塩として調製し
た。各々の流量の実験を３〜５回繰り返した。
本発明を十分に説明したので、本発明の精神及び特許請
求の範囲から外れることなしで多くの変化及び変更をな
し得ることは当業者には明らかである。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式１ （式中、R1はメトキシ基、そしてR2はメチル基である）
    で表される有効量の化合物及び該化合物を持続した調節
    された速度で放出するための手段を含む、アルツハイマ
    ー型の記憶障害の処置のための経皮治療製剤。
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