JPS61267517A - 記憶障害の経皮治療製剤 - Google Patents

記憶障害の経皮治療製剤

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JPS61267517A
JPS61267517A JP61046478A JP4647886A JPS61267517A JP S61267517 A JPS61267517 A JP S61267517A JP 61046478 A JP61046478 A JP 61046478A JP 4647886 A JP4647886 A JP 4647886A JP S61267517 A JPS61267517 A JP S61267517A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は記憶障害の治療装置（ｄｅｖｉｅ・）及び治療
法に関する。一層特定的には、本発明は記憶障害を治療
するのに有効な化合物の調節された放出のための装置を
提供すること、及びそのような調節された放出を含む記
憶障害の治療法に関する。
主として初老の人々を冒す広く行きわたっていて破壊的
な脳みの種であるアルツハイマー（Ａｌｚｈｅｉｍａｒ
）タイプの老人性痴呆（５ＤＡＴ　）は記憶障害の例で
あフ、その治療は本発明の目的である。
アセチルコリンは学習及び記憶の機構に係わっていると
思われる：シタラム（８１ｔａｒａｍ　）等の報告、サ
イエンス（Ｓｅｉ＊ｎｃｅ　）、２０１，２７４（１９
７８）及びディビス（Ｄａｖｉｇ）等の報告、サイエン
ス（５ｃｉｅｎｃｅ　）、２０１，２７２（１９７８）
を参照のこと。シタラム等の論文及びディビス等の論文
は、それぞれコリン作用薬であるアレコリン及びアセチ
ルコリンエステラーゼ阻害薬であるフィゾスチグミンは
記憶障害の治療に有効であるかもしれないことを示唆し
ている。しかしながら、クリスティ（Ｃｈｒｉｍｔｌｅ
　）等は、アレコリンもフィゾスチグミンも５ＤＡＴに
たいして実際的な治療を提供しないことを示唆している
：ツリティシュ・ジャーナル・オプ・サイカイアトリ−
（ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｓｈｃｈｌ
ａｔｒｙ　）、ト狙、４６〜４９（１９８１）　を参照
のこと。このことは、マリアン・エムル・オツ・ザ・ナ
シ、ナル・インスティテユート・オン・エージイング（
Ｍａｒｉａｎ脂ｒ　ｏｆｔｈ＠Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ
５ｔｉｔｕｔ＠ｏｎ　Ａｇｌｎｇ）によって作成された
１９８１年２月１９日付けの１アルツハイ゛マータイグ
の老人性痴呆についての進歩報告（Ｐｒｏｇｒｅｒｓ　
Ｒ＠ｐｏｒｔ　ｏｎ　５ｅｎｉｌｅ　Ｄａｍ・ｎｔｉａ
ｏｆ　ｔｈ＠Ａ１ｚｈ＠１ｍ＠ｒ’ｓ　Ｔｙｐｅ　）’
の２０頁に示唆されているように、少なくとも一部分は
これらの化合物の一時的な効果に、起因している。
ナロキソンも記憶喪失の治療に有効であると思われる；
ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニュース（Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｎｇｉｎ＠ｅｒ１ｎｇ　Ｎｅ
ｗｓ）、３２（１９８３年３月２８日）を参照のこと。
５ＤＡＴの治療にナロキソンを使用することは、しかし
ながら、未だに研究中である：　１９８３年３月２１日
付けのＦＤＣリゾート（Ｒｓｐｏｒｔｓ）を参照のこと
。
それ故に、記憶障害、特に５ＤＡＴを実際的にしかも有
効に治療するための装置及び方法を開発する必要がある
。
従って、本発明の目的は、記憶障害の治療に有効な装置
及び方法、記憶障害の治療に有効な化合物の調節された
放出を提供する装置及び方法：該装置の製作法及びアレ
コリン及び誘導体、フィゾスチグミン及び誘導体、ナロ
キソン及び誘導体、及びニコチン及び誘導体の調節され
た放出による記憶障害の治療装置及び治療法にある。
以下の記載から明らかになるように、上記及びその他の
目的は、式！ 以下余白 目 （式中　Ｒ１はヒドロキシル基、低級アルコキシル基、
又はＮＲ’Ｒ’基であり、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は
独自に水素原子又は低級アルキル基である）で表される
化合物：式■ Ｉ　　　　　　　　ＣＨ。
（式中、Ｘｌ　、　ｚ２、で及びＸ４は独自に水素原子
又は低級アルキル基である） で表される化合物：式■ （式中、Ｙ及びＹ２は独自に水素原子、低級アルキル基
又は低級アルカノイル基である）で表される化合物；及
び弐■ （式中、２は水素原子又は低級アルキル基である）で表
される化合物、から選ばれた有効量の化合物：並びに該
化合物を持続した調節された速度で放出するための手段
を含む、記憶障害の治療装置、及びそのような装置を使
用する記憶障害の治療法を提供することによって達成さ
れてきている。
本発明で有効な化合物としてはアレコリン、フィゾスチ
グミン、ナロキソン、及びニコチンがある。幾らかの誘
導体も本発明で用いられる。
アレコリン及びアレコリン誘導体は前記で示しそして定
義したような式Ｉで表される。アレコリンは、Ｒ１がメ
トキシル基でありモしてＲ２がメチル基である式Ｉの化
合物である。
フィゾスチグミン及びフィゾスチグミン誘導体は前記で
示しそして定義したように弐■で表される。フィゾスチ
グミンは　ＸＩ　、　Ｘ２及びＸ３がメチル基でＴｏフ
そしてＸ４が水素原子である式■の化合物である。
ナｌ：ｌ＊ソン及びナロキソン誘導体は前記で示しそし
て定義したような弐ｍで表される。ナロキソンは　ｙｌ
及びＹ２が水素原子である弐Ｉの化合物である。
ニコチン及びニコチン誘導体は前記で示しそして定義し
たような式■で表される。ニコチンは、２がメチル基で
ある弐■の化合物である。
本発明で用いられる化合物において、用語１低級アルキ
ル基“及び１低級アルコキシル基”は７個以下、好まし
くは４個以下の炭素原子をもつアルキル基及びアルコキ
シル基を意味する。アルキル基の幾つかの例としてはメ
チル基、エチル基、プロビル基、イソプロビル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、第ニッチル基、第三ブチル基
、ペンチル基、インペンチル基、ネオペンチ〃基、ヘキ
シル基、イソヘキシル基、及びヘプチル基がある。
アルコキシル基の幾つかの例としてはメトキシル基、エ
トキシル基、プロポキシル基及びブトキシル基がある。
従って、式■で表される好ましい化合物は、Ｒ１がヒド
ロキシル基又は４個までの炭素原子をもつ低級アルコキ
シル基、例えばメトキシル基、エトキシル基及びインプ
ロポキシル基であり、モシテＲ２が水素原子又は４個ま
での炭素原子をもつ低級アルキル基例えばメチル基、エ
チル基、及びインプロビル基であるものである。式■で
表される好ましい化合物はＸｌ、Ｘ２、Ｘ５、及びＸ４
が水素原子又は４個までの炭素原子をもつ低級アルキル
基例えばメチル基、エチル基、及びイソプロビル基であ
るものである。弐ｍで表される好ましい化合物はＹｌ及
びＹ２が水素原子又は４個までの炭素原子をもつ低級ア
ルキル基例えばメチル基、エチル基、及びイソプロビル
基であるものである。式■で表される好ましい化合物は
２が水素原子又は４個までの炭素原子をもつ低級アルキ
ル基例えばメチル基、エチル基、プロ♂ル基又はインプ
ロビル基であるものである。
式■で表される最も好ましい化合物は、Ｒがエトキシル
基でｔＤｔ）そしてＲ２がメチル基であるアレコリンで
ある。弐ｎで表される最も好ましい化合物は、Ｘｌ　、
ｚ２及びＸｓがメチル基でちゃセしてＸ４が水素原子で
あるフィゾスチグミンである。弐ｍで表される最も好ま
しい化合物は、Ｙｌ及びＹ　が水素原子であるナロキソ
ンである。式■で表される最も好ましい化合物は、２が
メチル基であるニコチンである。
本発明は、カル−キシル基を含む化合物の製薬的に許容
されるカルｇン酸塩及びアミノ基を含む化合物の製薬的
に許容される酸付加塩を更に含む。
幾つかの適したカルーン酸塩としては、例えば、アルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩又はカリウム塩）、及び
アンモニウム塩がある。幾つかの適した、アミノ基を含
む化合物の酸付加塩としては鉱酸塩（例えば）・ロダン
化水素酸塩、例えば塩酸塩又は臭酸塩）、及びカルゲン
酸塩、例えばサリチル酸塩及び酒石酸塩がある。
本発明の特に好ましい実施態様は、式Ｉで表される化合
物と式…で表される化合物との混合物を含む装置、及び
その混合物を利用する方法である。
好ましくは式■で表される化合物はアレコリンであル、
そして式…で表される化合物はフィゾスチグミンである
。式！で表される化合物二式■で表される化合物の重量
比は２〜４０：１、好ましくは４〜３０：１、そして最
も好ましくは６〜２０：１である。
本発明で用いる化合物は適業的に得ることができ、又は
当該技術で公知の方法によって合成することができる。
商業的には、アレコリンは米国のインランド・アルカロ
イド社（Ｉｎ１ａｎｄ　ＡｌｋａｌｏｉｄＣｏｍｐａｎ
ｙ　）から得られる。フィゾスチグミンはオネイル・ジ
ョーンズ・アンド・フェルトマン・ツアーマキューティ
カルズ（０’Ｎ＠１１　Ｊｏｎ’ｓ　ａｎｄＦｅｌｄｍ
ａｎ　Ｐｈａｒｍａｃ＠ｕｔｉｃａ１ｍ　　）から得ら
れる０ナロキソンはエンド・ラゲラトリーズ社（Ｅｎｄ
。
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、　　Ｉｎｅ、　）から得ら
れる。
アレコリンを含めて式■で表される化合物はニコチン酸
の部分水素添加によっても得ることができる。場合によ
りては、そのヒドロキシル基は場合によっては低級アル
キル基によって置換されていてもよい低級アルコキシル
基又はアミノ基に転化されてもよい。
フィゾスチグミン以外の式■で表される化合物はフィゾ
スチグミンから、又はフィゾスチグミンの調１ｆ！に用
いられているのと同じ一般的な方法によりて調製するこ
とができる。
Ｙｌ及びＹ２が水素原子であるナロキンン以外の弐■で
表される化合物はナロキソンからそのヒドロキシル基を
対応する低級アルコキシル基に転化させることによりて
調製することができる。
２がメチル基であるニコチン以外の式Ｗで表される化合
物はニコチンから、又はニコチンの調製に用いられてい
るのと同じ一般的な方法によって調製することができる
。
本発明は一層特定的には、上記の化合物を持続した調節
された速度で投与する手段を含む装置に関する。そのよ
うな装置は従来技術で既に公知である。そのような装置
からの製薬的に活性な化合物の投与は経皮的でも経口的
でもよい。幾つかの適した経皮装置は米国特許第３．７
４２，９５１．３．７９７，４９４．３，９９６，９３
４．及び４，０３１，８９４号に記載されている。これ
らの装置は一般的には、その外観表面の一方を明確に規
定している裏部材、他方の外観表面を明確に規定してい
る活性薬剤透過性接着剤層、及びそれらの外観表面の間
に置かれた少なくとも１つの活性薬剤含有溜めを含んで
いる。他の方式としては活性薬剤はその透過性接着剤層
の全体に分配された多数のマイクロカプセル中に含まれ
ていてもよい。いずれの場合にも、活性薬剤はその溜め
又はマイクロカプセルから膜を通って活性薬剤透過性接
着剤層中連続的に放出され、その接着剤層は受取人の皮
膚又は粘膜と接触している。活性薬剤が皮膚を通して吸
収されるならば、調節された所定の流量の活性薬剤が受
取。
人に投与される。マイクロカプセルの場合には、カプセ
ル化剤は膜としても機能する。
本発明に従って化合物を経皮的に投与するための他の装
置においては、製薬的に添柱な化合物はマトリックス中
に含まれ、そのマトリックスから所望の徐々の、一定の
そして調節された速度で放出される。そのマトリックス
は拡散又は微孔性流動による化合物の放出にたいして透
過性である。
その放出は速度調節であるり膜を必要としないそのよう
なシステムは米国特許第３，９２１，６３６号に記載さ
れている。これらのシステムにおいてハ少なくとも２つ
のタイプの放出が可能である。マトリックスが非孔質で
ある時には、拡散による放出が起こる。製薬的に有効な
化合物はマ）　ＩＪックス自体中に溶解しそしてその中
を拡散する。製薬的に有効な化合物がマトリックスの孔
中に液体相によって運ばれている時には、微孔性流動に
よる放出が起こる。
本発明に適した装置は製薬的に有効な化合物を経口的に
放出することもできる。そのような装置の１つにおいて
は、製薬的に有効な化合物を酢酸セルロースのような半
水不溶性半透過性膜中にカグセル化する。ドリル又はレ
ーデ−によってカプセル化剤にちっぽけなオリフィスを
設ける。治療される患者又は動物の体内に置かれた時に
、カプセル化材料を通して水を吸収する。製薬的に有効
な化合物は浸透圧によって所望の、徐々な、一定の、そ
して調節された態様でオリフィスを通して押し出される
。そのようなシステムは米国特許第３．７６０，８０５
号、３７６０．８０６号、３７６４．９８４号、３．８
４５，７７０号、３，９１６，８９９号、及び３，９８
７，７９０号に記載されている。これらのシステムにお
いて、製薬的に活性な化合物は固体状態であるか又はい
わゆるベンキネチック（Ｐ＊ｎｎｋｉｎａｔｉｃ）シス
テムにおけるようにイオン交換樹脂に吸収されている。
本発明に従う経口投与のための他のシステムはシェス（
Ｓｈｅｔｈ）及びリーソン（Ｌｅ・畠ｏｎ　）により米
国特許第４，１３７，３００号に記載されている。
この特許にはワックスマトリックスを含む装置が記載さ
れている。
本発明で用いられる活性化合物はあらゆる好都合なそし
て適切な形態で適した装置から投与される。液体活性薬
剤はその純粋な形態で又は溶液として投与することがで
きる。固体活性化合物は溶液又は懸濁液として投与する
ことができる。溶剤又は懸濁媒体は水性でも有機性でも
よい。式Ｉで表される化合物について適している溶剤又
は懸濁媒体は水、エタノール、シリコーン流体、及び鉱
油である。
上記したような装置からの化合物の投与を容易にするた
めに、流量増強剤をシステムに加えてもよい。経皮投与
のための装置においては、流量増強剤は皮膚を横切る速
度を増加させる。経皮装置のための流量増強剤の例は１
７ゾン”である：米国特許第３，９８９，８１６号を参
照のこと。アゾンは下記の式をもつニ アシンは装置と接触する皮膚上に置いても、又は場合に
よりては共溶媒の存在下で溜め中に含まれてもよい。経
皮装置のためのその他の流量増強剤としてはアルコール
（例えばエタノール）、ジメチルスルホキシド、デシル
メチルスルホキシド、及びＮ−メチルラウリルアミドが
ある。
経口装置はその装置からの製薬的に有効な化合物の放出
速度を増加させるために流量増強剤を含む。経口装置の
ための幾つかの適した流量増強剤としては、例えばＩリ
エチレングリコール、ヒドロキシプロビルメチルセルロ
ース、及び砂糖がある。
活性化合物と共にその他の物質を装置に加えてもよい。
経皮装置においては、皮膚を通しての吸収速度は−に依
存するかもしれない。もしそうならば、最適の−を提供
するために緩衝液を装置に導入してもよい。
末梢コリン副作用を阻止するために活性化合物と共に脳
血液関門を越えることのない抗コリン作用薬を導入する
ことが望ましい。抗コリン作用薬の幾つかの適した例と
しては臭化メタスコポラミン（前記のシタラム等、サイ
エンス、２０１゜２７４（１９７８））、及び臭化メチ
ルホマトロピンがある。
本発明は更に、８ＤＡＴのような記憶障害の治療法に関
する。その治療法は、ヒト又はその他の動物のような温
血動物に本発明に従って化合物を除徐の、一定の、そし
て調節された速度で経口的に又は経皮的に投与すること
を含む。投与量は記憶障害、即ち８ＤＡＴ　、の治療に
有効な量である。例えば、アレコリン及びその誘導体は
０．１〜１０゜好ましくは０．５〜５１ｑｌ／　ｈｒの
速度で投与される。
フィゾスチグミン及びその誘導体は０．０５〜３、好ま
しくは０．１〜１　ｒＩｖ′ｈｒの速度で投与される・
ナロキソン及びその誘導体は０．０１〜５、好ましくは
０．０２〜２　ｑ／ｈｒの速度で投与される。ニコチン
及びその誘導体は０．０２〜２．５、好ましくは０．０
５〜２ｍ９７ｈｒの速度で投与される。
本発明の好ましい治療装置及び治療法はアレコリンの経
皮投与装置及び方法である。
水性相と鉱油との間の化合物の分配係数（Ｋ）は、皮膚
を横切って拡散するその化合物の潜在能力の指標として
用いられてきている。分配係数が１である時に透過性は
明らかに最適である。ｐＨ１０の緩衝液中での７レコリ
ン（遊離塩基に９９．９％解離）は濃度１．０Ｍ及び０
．０１Ｍのそれぞれについて分配係数０．７５６及び０
．６５４となった。従って、遊離塩基の状態のアレコリ
ンは生体外経皮流量において価値があると期待される。
ヒトの皮膚へのアレコリンの透過性を更に試験するため
に、水性アレコリンの経皮拡散を、７ランツ（Ｆｒａｎ
ｚ　）の拡散セルに載せたヒトの死体の皮膚を用いて監
視した；カーレント・プロプレムズ・イン・ダールマト
ロジ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｐｒｏｂｌｅｍｓｉ　ｎ　Ｄｅ
ｒｍａｔｏ　１　ｏｇｙ’）、ヱ、５８（１９７８）及
びクラウン・グラス社（Ｃｒｏｗｎ　Ｇｌａｓｓ　Ｃｏ
ｍｐａｎｙ）によりて発行されたフランツの拡散セル及
び装置の説明書を参照のこと。各々の溶液の流量、Ｊ、
を濃度の経時変化のプロットから計算した。
アレコリンの経皮拡散を、−値６．４〜９．０の数種類
の水性緩衝液中で研究した。このデータを第１表に示す
。アレコリンの拡散速度は両値の増加と共に増加するこ
とは明らかである。
はとんどの皮膚サンプルはヒトの死体の背中部分から得
た。供与側の選択は拡散速度を変化させるかどうかを求
めるための系統だった研究は行わなかった；しかしなが
ら、拡散速度は、角質層が比較的薄い組織の部分（胸、
背中、腹側前腕）で最も速くそして角質層が最も厚い部
分（手のひらの後部、足の裏）で最も遅いと見なされる
。−値８及び９で白人の皮膚とニプロの皮膚との間に何
等かの拡散速度の差が有るかどうかは明らかではない。
しかしながら、一層低いμ値での実験においては、これ
らの２種のタイプの皮膚の間に差が観察された。
アレコリンの遊離塩基は角質膜を横切って移動する種類
のものであることは明らかである。このことはアレコリ
ン含有溶液のμ値の調節によフ経皮流量の幾らかの調節
を可能にする。−値９，０では約８５ＩＩ９が２４時間
で５ｃｒ１１２を横切って移動することができる。この
量はアレコリンの投与について有用な投与量の上方の範
囲内にある。表面積及び／又は−値を低下させることに
よって一層低い投与量で投与することもできる。それ故
に、処方者は所望の放出特性をもつシステムを設計する
のに大きな融通性をもつ。
アレコリンで遭遇する問題点はその溶液中での不安定性
である。アルカリ性緩衝液中では、遊離塩基は迅速に加
水分解する。酸化も分解の道筋である。
この困難は、その溶液の両値を制限することによって又
は適当な非ヒドロキシル系ビヒクルを用いることによっ
て制御することができる。
ヒトの皮膚を横切ってのアレコリン放出の速度及び程度
は幾つかの因子によって調節することができる。ゼロ次
の移動が望ましいならば、放出ビヒクル中に過剰のアレ
コリンを維持することによって達成することができる。
この濃度が一定のままである限フは、放出速度は、例え
ば適切な膜によって経皮装置内で制限されることのでき
るゼロ次関数である。放出速度は、放出システムの表面
積を増加させることによって、ビヒクル中の濃度を増加
させることによって、又は−値を上昇させることによフ
遊離塩基濃度を増加させることによって増大させること
ができる。
本発明を一般的に記載してきたが、単に例示の目的で記
載されておシそれで本発明の特許請求の範囲を制限する
ものではないある特定の実施例を参照することによって
一層完全な理解を得ることができる。
以下余白 実施例 アレコリン臭化水素酸塩１０．９を最少量（約２５−）
の水中に溶解させ、そして分液漏斗中で飽和水酸化カリ
ウム溶液でＰＨ１０に調節した。石油エーテル１００ｄ
を添加しそしてそれらの層を混合した。次いで塩化ナト
リウムを添加して水性層に飽和させた。その有機層を集
め、又その水性層を石油エーテルで３回以上抽出した。
その−緒にした有機層を５０　Ｍの丸底フラスコに移し
、沸騰石を加え、そして蒸留によって石油エーテルを除
去した。その残留油に窒素の被層をかけ、そして低化学
線のガラス容器中で保管した。その油をＮＭＲによりて
分析したが、ハロゲン成分の存在は示さなかった。
２、　ヒトの皮膚を横切ってのアレコリンの経皮拡見 ７ランツの拡散セルは生体外薬剤放出の有限投与量技術
を利用した。ヒトの死体の皮膚を拡散室中に載せ、そこ
ではその皮膚は両面で溶液と接触したままでありた。角
質層は濃厚薬剤溶液の薄層と接触していた（供与１１）
。受取側は３２℃に維持された絶えずかき混ぜられてい
る等張の塩水を含有していた。化合物の拡散は、受取側
からアリコートを取り出しモしてこれらのサンプルをＨ
ＰＬＣによって分析することＫよって監視した。
総ての実験で用いたヒトの皮膚は医学校から得た。総て
の死体は死亡時に冷凍されており、切除は死後２４時間
以内に行った。その皮膚を最初にペタシン（Ｂ＠ｔａｄ
ｉｎａ　）外科手術スクラブ（ポピドンーイオジ７　（
Ｐｏｖｉｄｏｎ＠−Ｉｏｄｉｎｅ　）溶液）及び界面活
性剤で処理しくひどく汚れているならば皮膚をこする）
、滅菌水ですすぎ、次いでベタシンすすぎ溶液ですすい
だ。その皮膚を次いで風乾しそして切除の前に鉱油でふ
いた。皮膚を約３５０μ（約０．００１５ｉｎ）の厚さ
に切除するためにデルマトームを用いた。イーグルの最
少必須培地（ミネラネ、アミノ酸及び糖）で処理する前
に塩水を用いて皮膚から余分の鉱油をすすぎだした。
この溶液１ｃ１５％のグリセロールを加えそして皮膚ｆ
：２時間固くなるｔまにしておいた。次いでその皮膚を
溶液から取り出し、包装して液体窒素中で凍結させた。
ドライアイス中に詰め込まれているそのサングルをスチ
ロ７オーム製容器中に入れて輸送し、そして使用時まで
凍結したままに保ったＯ 流量の実験のために、使用の直前に皮膚サンプルをフリ
ーデーから取り出して解凍した。サンプルをあらゆる裂
は及び穴について肉眼で調べ、次いで一層小さな片に切
断し、ｆ−ゼ支持体からはがし、そして角質層側を上に
して拡散室を横断させて載架した。供与側のキャッゾを
頂部に置き、そしてそのユニットを適所に締め付けた。
受取側に塩水を満たしてかき混ぜた。受取側の物質は普
通の滅菌塩水であり、供与側の緩衝溶液の張性に近づく
ように調整した。薬剤溶液ＩＩＩＬｌを皮膚の供与側上
にピペットで移し、文種々の時間間隔で受取側から５０
μ！アリコートを取９出した。これらのサンプルを前記
した条件下でＨＰＬＣカラムに注入した。
供与側の溶液は、種々のβ値に調節した燐酸塩。
くえん酸塩、ホウ酸塩の緩衝液中の１．０Ｍ（約２０　
％　ｗ／ｖ　）アレコリン塩酸塩又はアレコリン臭化水
素酸塩として調製した。各々の流量の実験を３〜５回繰
り返した。
本発明を十分く説明したので、本発明の精神及び特許請
求の範囲から外れることなしで多くの変化及び変更をな
し得ることは当業者には明らかである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はヒドロキシル基、低級アルコキシル基
    、又はＮＲ＾３Ｒ＾４基であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３
    及びＲ＾４は独自に水素原子又は低級アルキル基である
    ）で表される化合物；式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３及びＸ＾４は独自に水
    素原子又は低級アルキル基である） で表される化合物；式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙ＾１及びＹ＾２は独自に水素原子、低級アル
    キル基又は低級アルカノイル基である） で表される化合物：及び式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｚは水素原子又は低級アルキル基である）で表
    される化合物、から選ばれた有効量の化合物；並びに該
    化合物を持続した調節された速度で放出するための手段
    を含む、記憶障害の治療装置。 ２、治療装置が活性薬剤を経皮的に放出する、特許請求
    の範囲第１項記載の治療装置。 ３、治療装置が活性薬剤を経口的に放出する、特許請求
    の範囲第１項記載の治療装置。 ４、化合物がアレコリンである、特許請求の範囲第１項
    記載の治療装置。 ５、化合物がフィゾスチグミンである、特許請求の範囲
    第１項記載の治療装置。 ６、化合物がナロキソンである、特許請求の範囲第１項
    記載の治療装置。 ７、化合物がニコチンである、特許請求の範囲第１項記
    載の治療装置。 ８、化合物が適当な賦形剤と組み合わされている、特許
    請求の範囲第１項記載の治療装置。 ９、化合物が式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はヒドロキシル基、低級アルコキシル基
    、又はＮＲ＾３Ｒ＾４基であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３
    及びＲ＾４は独自に水素原子又は低級アルキル基である
    ）で表される化合物２〜４０重量部、及び式II▲数式、
    化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３及びＸ＾４は独自に水
    素原子又は低級アルキル基である） で表される化合物１重量部を含有している混合物である
    、特許請求の範囲第１項記載の治療装置。 １０、混合物が式 I で表される化合物４〜３０重量部
    を含有している、特許請求の範囲第９項記載の治療装置
    。 １１、混合物が式 I で表される化合物６〜２０重量部
    を含有している、特許請求の範囲第９項記載の治療装置
    。 １２、式 I で表される化合物がアレコリンであり、そ
    して式IIで表される化合物がフィゾスチグミンである、
    特許請求の範囲第９項記載の治療装置。 １３、脳血液関門を越えない抗コリン作用薬を、コリン
    副作用を低下させる量で更に含む、特許請求の範囲第１
    項記載の治療装置。 １４、抗コリン作用薬がメトスコポラミンである、特許
    請求の範囲第１３項記載の治療装置。 １５、抗コリン作用薬が臭化メチルホマトロピンである
    、特許請求の範囲第１３項記載の治療装置。 １６、有効量の化合物及び該化合物を持続した調節され
    た速度で放出するための手段を含む、記憶障害の治療装
    置の製作のための、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１はヒドロキシル基、低級アルコキシル基
    、又はＮＲ＾３Ｒ＾４基であり、そしてＲ＾２、Ｒ＾３
    及びＲ＾４は独自に水素原子又は低級アルキル基である
    ）で表される化合物；式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３及び、Ｘ＾４は独自に
    水素原子又は低級アルキル基である） で表される化合物：式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙ＾１及びＹ＾２は独自に水素原子、低級アル
    キル基又は低級アルカノイル基である） で表される化合物；及び式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｚは水素原子又は低級アルキル基である）で表
    される化合物、から選ばれた化合物の用途。 １７、有効量の化合物及び該化合物を持続した調節され
    た速度で放出するための手段を含む、記憶障害の治療装
    置の製作法。 １８、有効量の化合物及び該化合物を持続した調節され
    た速度で放出するための手段を含む、記憶障害の治療装
    置を、投与を必要としている患者に投与することを含む
    、記憶障害の治療法。
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