JPS63126832A - 浸透増強系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経口経路による薬物の投与はしばしば種々の問題、例え
ば第一通過代謝、胃腸副作用、不快な味および／または
臭気等と関連している。

最近の研究では、薬物の経皮的投与により経口投薬形に
対する実行可能な代替法が提供されることが示されてい
る。しかしながら、経皮放出系（ｔｒａｎｓｌｅｒｍａ
ｌ　ｄ＠１ｉｖｅｒｙ　ｓｙｓｔｅｍ　）は薬物が全身
的な治療効果を生ずるに充分に皮膚膜を透過して身体に
入ることができないというような因子ゆえに常に有効な
わけではない。

種々の薬物が浸透増強剤の新規な組み合せを用いて身体
の膜を経て、例えば経皮的に効果的に投与されうろこと
が見出された。

これらの増強剤は一般に、使用される薬物または薬物類
用の溶媒と考えられるが、しかしそれらを浸透増強剤と
呼ぶのがより正確である。

何故なら一明白には理゛解されてないメカニズムにより
−それらは活性成分が生体膜、例えば皮膚、を通りそし
て体液例えば血流中に入る動きを助けるからである。経
膜的浸透を高めるこの系は一般に脂肪酸および／または
それらのエステルの組み合せである。

本発明は生物学的作用剤例えば薬物を、生体膜例えば皮
膚を経由して局所投与により投与する、すなわち組成物
を生体膜と接触させることにより投与するための組成物
および方法に関する。

好ましい態様においては、０．５〜３重量幅のプロカテ
ロールを２〜９０重量％のリノール酸および１０〜９８
％のプロピレングリコールと組み合せて経皮投与に有用
な組成物となす。

他の局面および利点は以下の記載から明らかとなろう。

本発明による組成物および方法は従来法の放出系に比較
していくつかの長所を有する。

本発明による系により頬、直腸、粘膜、鼻および皮膚膜
を経由して放出することができるゆえに薬物は胃腸管に
入ることなく血流に入ることができる。経膜的（ｔｒａ
ｎｓｍｅｍｂｒ＆ｎａｌ　）投薬形は一般に、薬物の経
口投与としばしば関連する悪心等のような副作用を生じ
ない。

さらに、本発明による組成物は注射により投与される必
要がないゆえに、かかる種類の放出が有する不快さを回
避できる。

一般に、適当な膜、例えば皮膚障壁を通しての薬物の浸
透による投与は、特に投与の容易さおよび持効性が達成
されるゆえに他の投与経路より優れていることが見出さ
れた。

重量−は別に断わりなければ組成物総重量に基づく。

本発明の組成物に使用されつる生物学的作用剤には広範
囲の既知薬物および有益な物質および／またはそれらの
誘導体が包含される。

「それらの誘導体」とは生物学的作用を有する塩基、ま
たは薬剤、ならびにプロドラッグおよび代謝産物の製剤
上受容されうる誘導体を意味する。

例をあげればプロカテロールを使用する場合、有用な誘
導体にはプロカテロール塩が包含され、塩酸塩があげら
れる。プロカテロールの他の有用な形態にはプロカテロ
ール塩基、硫酸プロカテロール等が包含される。

かかる薬物形態の１種またはそれ以上の混合物、ならび
に薬物を１種またはそれ以上の他の薬物と組み合せて含
有する組成物も意図される。

使用される生物学的作用剤の如何に応じ、その広範囲の
有機および無機塩が使用されつる。

薬物または他の薬剤が医薬としてのその価値を維持して
おりそして用いられる浸透増強剤（類）または他の釘形
剤（類）と相容性である限り、塩の性質は重要ではない
。酸塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、オルト燐酸塩
、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、酢酸塩等が包含さ
れる。

有用な生物学的作用剤には、抗ヒスタミン剤例えばマレ
イン酸りロロフエニラミン、酒石酸フエニンダミン、マ
レイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミンおよびクエ
ン酸フェニルトロキサミン、うっ血除去剤例えばフェニ
レフリン塩酸塩、フェニルプロパツールアミン塩酸塩、
プソイドエフェドリン塩酸塩およびエフェドリン、種々
のアルカロイド例えば燐酸コディン、硫酸コディンおよ
びモルヒネ、緩下剤、ビタミン酸および制酸剤、抗コレ
ステロール血症剤および抗脂質剤、抗不整脈剤例えばＮ
−アセチルプロ力インアミド、解熱剤および鎮痛剤例え
ばアセトアミノフェン、アスピリンおよびイブゾロフェ
ン、食欲抑制剤例えばフェニルプロパツールアミン塩酸
塩またはカフェイン、および去痰剤例えばグアイフエネ
シン、が包含される。

他の有用な活性薬剤には消炎性物質、冠拡張剤、脳血管
拡張剤、血管拡張剤、感染防止剤、向精神剤、抗そう剤
、刺激剤、緩下剤、うっ血除去剤、胃腸鎮静剤、下痢防
止製剤、抗アンギナ剤、抗高血圧剤、血管収縮剤および
偏頭痛治療剤、抗生物質、精神安定剤、抗精神病剤、抗
腫瘍剤、抗凝固剤および抗血栓性薬物、催眠剤、鎮静剤
、制吐剤、悪心防止剤、鎮痙剤、神経筋剤、血糖降下お
よび血糖上昇剤、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿剤、
抗痙章剤、子宮弛緩剤、ミネラルおよび栄養添加剤、肥
満防止剤、同化性薬物、赤血球生成性薬物、抗喘息剤、
去痰剤、咳抑制剤、ムフ多糖類分解剤、抗血原剤等が包
含される。それらの混合物も使用されうる。

本発明による組成物および方法に使用するのに好ましい
薬物をあげれば、プロカテロール、４．５−ジヒドロ−
６−（４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）フェニル
ツー５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン、モルヒ
ネ、ヒドロモルホン、フロプラノロール、クロロフエニ
ラミンおよびそれらの誘導体である。プロカテロール、
ピリダジノン類、プロプラノロールおよびそれらの誘導
体が最も好ましい。

これら好ましい薬物をヒトに使用する場合の一日量はプ
ロカテロールで約２００ｑ、そして４゜５−ジヒド四−
６−［４−（１１−イミダゾール−１−イル）フェニル
ツー５−メチル−６−（２Ｈ）−ピリダジノン（ピリダ
ジノン類）で約２岬そしてプロプラノロールに対しそれ
以上と信じられる。

本発明の侵透増強系は非脂肪性ヒト四キシル化合物と組
み合せて少くとも１種の脂肪性化合物を含有する。

「脂肪性」化合物とは脂肪および脂肪油中にグリセリド
の形態で天然に存在する飽和または不飽和モノカルボン
酸のいずれかとして存在するか、またはそれに関連する
化合物を意味する。

使用されうる脂肪性化合物は必須脂肪酸、それらのエス
テル類、アルコール類およびその他の関連化合物である
。本発明による増強系にとって有用な脂肪性成分には飽
和および不飽和脂肪族化合物が包含される。一般に不飽
和化合物は約８〜２４個の炭素原子を含有する。

ここで使用される脂肪酸、アルコール類およびエステル
類にはオレイル、リルイル、リルニル部分等を含有する
ものが包含される。それらの混合物も意図される。

脂肪性成分の好ましい群にはリノール酸（すなわち、９
．１２−オクタデカジエン酸）および関連化合物が包含
される。使用されるこの脂肪酸および他の脂肪酸の適当
なエステルにはＣ１−４エステル、例えばメチル、エチ
ルおよびプロピルエステル等が包含される。

アルコール性脂肪成分が用いられる場合は、このものが
ヒドロキシル基を１個より多く含有しないのが一般に好
ましい、すなわち、モノヒドロキシアルコール性脂肪成
分が好ましい。かかる化合物の一つはリノレイルアルコ
ールである。

消炎および鎮痛剤の浸透を高めるためのりノール酸の使
用は公開特許公報＠Ｔｏｐｉｏａｌ　Ａｎｔｉ　−１ｎ
ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ａｎｃｌ　Ａｎａｌｇｅｓｉｏ
　Ａｇｅｎｔ”大正製薬、８１．１１０，６１４（ｏｌ
、Ａ６１に３１／１３５Ｘ１９８１年９月１日）、に記
載されている。

さらに１必須脂肪酸であるリノール酸の皮膚における機
能に関するいくつかの研究がなされている。それらの二
つはＣ，Ｐｒｏｔｔｅｙ氏の１工ｎｖｅｓｔｉｇａｔｉ
ｏｎ　ｏｆ　ＩＦｕｎａｔｉｏｎｓ　６ｆ　Ｅｓ５ｅｎ
ｔｉａｌハｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ　ｌｎ　ｔｈｅ　５ｋｉ
ｎ、　”　Ｂｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｄｅ
ｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１９７７）＋　９７．２９　ｐお
よびｍ、ｏ。

Ｂｕｔｃｈｅｒ氏の”　Ｔｈｅ　Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏ
ｎ　ｏｆ　ＩＦａｔ　ａｎＬＦａｔｔｙ　Ａｃ１４１ｎ
ｔｏ　ｔｈｅ　５ｋｉｎ　ｏｆ’ｔｈｅ　Ｒａｔ、　’
　Ｊ。

工ｎｖｅｓｔｉｇ、Ｄｅｒｍａｔｏ１．．１９５３．４
３〜４８である。

リノール酸またはそのエステルが本発明による組合せ物
の浸透を高めるメカニズムは明確には理解されていない
。しかしながら、本発明による組成物を用いてもたらさ
れる変化は全身的でありそして局所的、すなわちその組
成物が適用される部位だけのものではない。

本発明の浸透剤系の他の、すなわち第二成分は脂肪性物
質ではない。一般に、このもう′一つの成分は生物学的
作用剤のための溶媒である。

有用な溶媒は一般に１場合によりエステル基を含有して
いてもよいモノヒドロキシルまたはポリヒドロキシル含
有化合物である。

第二成分とし【使用されるヒドロキシル化合物には１つ
またはそれ以上のヒドロキシル基を含有する化合物が包
含される。ポリオールが好ましい。１〜４個の炭素原子
を含有するポリオールがより好ましい。プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール（例えばＰＩＧ　４０
０　）およびテトラグリコールが大いに好ましい。イソ
プロパノールもまた有用である。それらの混合物も使用
されつる。

浸透増強系の第二成分に有用なエステル基含有化合物は
１つまたはそれ以上のエステル基を含有する少くとも１
つの化合物であろう。６〜３０個の炭素原子および３ま
たはそれ以上のエステル基を含有する化合物が好ましい
。約３〜約５個の炭素原子を有する飽和化合物がより好
ましい。トリアセチンおよびトリエチルサイトレートが
大いに好ましい。それらの混合物も意図される。

本発明の浸透増強系は１種またはそれ以上の第二の、す
なわち非脂肪性成分と組み合せて第一のすなわち脂肪性
成分を含有する。

好ましい増強系はグリコール例えばプロピレングリコー
ルおよび場合によりエステル例えばトリアセチンと組み
合せて脂肪酸またはエステル、例えばリノール酸、から
構成されよう□。

１種以上の第二成分が用いられる場合は、その量は得ら
れる浸透剤の総置が浸透に有益である限り変動すること
ができる。

経膜的に適用された場合に有効な生物学的利用能を示す
組成物には下記の範囲の生物学的作用部分および浸透増
強部分が包含される。

第１表 重量％範囲 浸透系 脂肪成分　　１−９９　　１−２０　　　１０第二成分
　　０−９９　８０−９９　　　９０以下の実施例によ
り本発明による浸透増強剤の有効性を脱刷する。

実施例 実験法は次のとおりである。

雄の無毛マウス（５〜７週令）から得られた皮膚切片を
角質層がドナーコン、Ｊ−トメントに面するようにフラ
ンツ（１！ｒａｎｇ　）■拡散セル中に置いた。外側に
ある屑を除去するために皮膚の外側を食塩水と２時間接
触させ次に拡散実験を開始した。１−のプロカテロール
溶液をドナーコンノセートメントに入れ、次にこれをセ
ロファンおよびパラフィルム（ｐａｒａｆｆｉｍ　）■
で閉鎖した。

受容溶液（食塩水）中におけるプロカテロールの出現を
、一定時間間隔で受容室中の全含量をとり去ることによ
り検査した。次に受容コンパートメントに新たな食塩水
を再び満たした。試料を０．４５μナイロンフイルター
で濾過しそして薬物濃度をＨＰＬＣにより測定した。実
験中温度は３７℃に保持された。

リノール酸（ＩＩＡ）およびプロピレングリコール（ｐ
ｅ）と−緒のプロカテロール 無毛マウスの皮膚を通したプロカテロール塩基の浸透は
プロピレングリコールを含有する浸透系が用いられた場
合には著しく高められた。

第２表 プロカテロール塩基の浸透に及ぼすプロピレンゲ０：１
００　　１９．１　　　　　０．４５　　０．００７　
　　−２７９８　　　２３．５　　　　８！１．９　　
　　α９９　　　２．７５＝９５　　　２１．７　　　
１２５．７　　　　ｔ６　　　　１．８１０１０　　２
０．７１　　１４９．７　　　２．Ｏｔ５２０：８０　
　１５．９　　　１５７．６　　　２．４　　　　１．
１ｓｏ：ｓｏ　　　２１．７　　　１５９４　　　２．
０４　　　１．２９０１０　　１７．０５　　１２５．
４　　　２．０　　　　１９９実施例　２ リノール酸、トリエチルサイトレートおよびプロピレン
グリコールと一緒のプロカテロールＬＡ、ＰＧおよびト
リエチルサイトレート（Ｔ１１＋Ｃ）を含有する溶媒系
が高度に効果的であることが判明した。リノール酸、ト
リエチルサイトレート、オよびプロピレングリコールを
含有する４種の異なる処方物（７１〜１４）からの、無
毛マウスの皮膚を通してのプロカテロール塩基（ＦＢ）
の流出を第３表に示す。

？１の負荷容量は２％より小さいが一方？２〜ｙ４では
ＦＢは２％より大きい。溶媒系Ｆ５はプロカテロール塩
酸塩で飽和しそしてこの処方物からのプロカテロールの
流出も測定した。ＩＦ５の負荷容量はプロカテロール塩
酸塩約α５％である。

第４表は実験の最初の２４時間で無毛マウス皮膚１０ｃ
Ｍ２を通って浸透する薬物の総量および計算された一日
流出値（流出１１９／ｃｍ２／時、１０ω２．２４時間
）を示す。実際の値と計算された値との間の観察される
差は遅滞時間による。

第４表 実験の最初の２４時間で放出されたプロカフ２　　　　
　　　　８．０４　　　　　　　２．９Ｆ３　　　　　
　　１ｔＯ４９，１ ？４　　　　　　　１５．７９　　　　　　１０．９４
１５　　　　　　　　２．０４　　　　　　　１１実施
例　３ リノール酸およびプロピレングリコールと一緒の４，５
−ジヒドロ−６−（４−（ＩＨ−イζダシールー１−イ
ル）フェニル］−５−／チル−３−（２１り一ピリダジ
ノン この実施例においては、プロピレングリコール中の代表
的な脂肪酸であるリノール酸の濃度を、強心性化合物４
．５−ジヒドロ−６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−フェニル〕−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピ
リダジノンの最大浸透係数が得られるように最適なもの
となす。

塩基は次のようＫして調製された。すなわちピリダジノ
ンの塩酸塩１ｇを水酸化アンモニウム３５１ｇが添加さ
れた水１（ｌｄ中に溶解させた。

かくして形成された沈澱（塩基）をり四ロホルム（２Ｘ
１５ｍ）で抽出した。クロロホルム溶液を水洗しそして
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させたのち
にピリダジノン塩基が固形粉末として得られた。

プロピレングリコールへのリノール酸の添加により皮膚
を通しての薬物の浸透が顕著に高められることが見出さ
れた。最大の流出はリノール酸濃度１０％で得られた。

第５表は塩酸塩で表わされた薬物の浸透性データを示す
。

第５表 リノール酸濃度の影響 ０　２６．３８　　　０．４　　　　　α０４２１６．
２１０　４５　　　４９２　　　　３１．８　　　７５
５　１７５４０　４５　　　５′５７．５　　　２１８
　　　５１７　１４５８０　４３　　　　１４８．５　
　　　９．６　　　２２７　１．２９１００　５１．５
　　　２４．５　　　　２．２　　　　５１　　５．３
５−ＩＩＦ、　＝プロピレングリコール溶液からの薬物
の浸透係数実施例　４ 実施例３の処方物中のプロピレングリコールをＰＥＧ　
４００とまたはテトラグリコールと置換した結果を第６
表に示す。

第６表 ２０　：　８０ ”プロピレングリコール溶液からの薬物の浸透係数実施
例　５ リノール酸およびプロピレングリコールと一緒のプロシ
ラノロール 第７表 １００：０　４２　　　１５．５　　　１．０５　３．
１５９１２　　３８　　　９４．３　　　６．９３．６
９４：Ｓ　　　５２　　　６０．４　　　４．４　　２
．８９０：１０　２２　　　１７．６　　　２．２　　
１．２６６０：４０　４８　　　６．２　　　０．５６
　１．６２０：８０　５７　　　４．１　　　０．２０
　４．６最大浸透係数はリノール酸濃度が６％より低い
場合に得られた。第８表は処方物中のプロピレングリコ
ールを他の溶媒と置換した場合の影響について示す。

第８表 凡例 本発明の成分および方法における付形剤および他の慣用
の添加剤の使用も意図される。

当業者が考えつるような妥当な変形も本発明の範囲を逸
脱することなくなすことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（ａ）約０．２％〜約５％の生物学的作用剤、 （ｂ）約１％〜約２０％の脂肪性成分、および （ｃ）約８０％〜約９９％の第二成分、 を含有する経膜的に投与しうる組成物。 ２）生物学的作用剤が薬物である特許請求の範囲第１項
   記載の組成物。 ３）脂肪性成分がリノール酸、リノール酸エステルおよ
   びリノレイルアルコールからなる群から選択される特許
   請求の範囲第２項記載の組成物。 ４）第二成分がヒドロキシル含有化合物を含有する特許
   請求の範囲第３項記載の組成物。 ５）第二成分がイソプロパノール、プロピレングリコー
   ル、ポリエチレングリコール４００およびテトラグリコ
   ールからなる群から選択される少くとも１種の化合物を
   含有する特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ６）さらにエステル化合物を包含する特許請求の範囲第
   ４項記載の組成物。 ７）エステル化合物がトリアセチンおよびトリエチルサ
   イトレートからなる群から選択される少くとも１種の化
   合物である特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ８）特許請求の範囲第１項記載の組成物を生体膜と接触
   させることからなる生物学的作用剤の投与法。 ９）特許請求の範囲第３項記載の組成物を生体膜と接触
   させることからなる生物学的作用剤の投与法。 １０）特許請求の範囲第７項記載の組成物を生体膜と接
   触させることからなる生物学的作用剤の投与法。