JPS6219517A - 外用貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本願発明は、４−（１−メチル−４−ビペリジリデン）
−４Ｈ−ベンゾ（４，５）シクロヘプタ（１，２−ｂ）
チオフェン−１０（９Ｈ）オン（以下ケトチフエンと称
す）を気触れ防止剤として配合する外用貼付剤に関する
ものである。

従来の技術 経皮吸収性薬物を投与する手段として、従来より当該薬
物を含有させたパップ剤、硬膏剤、テープ剤とする製剤
形態が繁用されている。しかしこれらの製剤は薬物の過
度の刺激、あるいは基剤の刺激により皮膚気触れが多く
発生している。又、近年ＯＤＴ療用と称して皮膚面をテ
ープ等で密封することにより、皮膚角質層を膨潤化させ
、バリアー機能を低下させることにより経皮吸収を行う
という療法が実施されている。しかし、これも長時間皮
膚を密封するため、水分によるむれ、基剤の接触、等に
より、発赤、浮腫、気触れ等の重篤な副作用が発現して
いる。さらに近年、狭心症、高血圧症療法を目的として
、全身性薬剤を経皮吸収させ、治療及び予防が試みられ
ている。これらは、薬物不透過膜と薬物含有粘着層より
構成されたテープ、パッチ等で皮膚を覆い、薬物の放出
をコントロールし経皮吸収させようというものである。

しかし、これらは徐々に薬物を放出、吸収させ、有効血
中濃度を長時間維持させようとするため、どうしてもそ
の貼付時間は長時間化するものである。したがって、従
来の外用貼付剤にもまして、基剤、粘着剤等による皮膚
刺激を惹起し、発赤、浮腫、気触れ等の重篤な副作用の
発生はさけられないところであった。

一方、外用貼付剤にはこれらの皮膚気触れを防止する目
的で、従来より、各種の気触れ防止剤が配合されて用い
られている。例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイ
ン酸クロルフェニラミン。

サリチル酸ジフェンヒドラミン、グリチルリチン酸アン
モニウム、グリチルレチン酸等が０．０１〜１．０重量
％添加されて用いられている。

しかしながら、前記のこれら気触れ防止剤は、経皮から
血中への吸収率が高く、したがって、気触れ防止剤とし
て配合しても気触れ症状が惹起する皮膚部位において、
これらは十分にとどまらず、気触れ防止効果は不十分で
あるのが現状である。

そこで、効果を得るべく前記気触れ防止剤を多量に配合
することも試みられたが、その薬物の多くが血中に到り
、希求していない全身性作用等を呈し好ましいものでは
ない、又、多量の配合により気触れ防止剤自身の副作用
が発現し、皮膚上で悪影響を及ぼし、かえって気触れ等
の原因にもなっている。即ち、従来の気触れ防止剤は限
定された量でしか用いることができず、その結果、気触
れ防止効果ははなはだ不充分なものであるというのが現
状である。

次にケトチフェンの従来技術について説明する。

ケトチフェン、即ち４−（ｌ−メチル−４−ピヘリンリ
デン）　−４Ｈ−ベンゾ（４，５）シクロヘプタ（１，
２−ｂ）チオフェン−１０（９Ｈ）オンは下記の構造を
有し、 Ｈ３ （１）化学伝達物質遊離の抑制、抗原抗体反応によって
遊離される５Ｒ３−Ａ及びヒスタミン等化学伝達物質の
遊離を抑制 （２）化学伝達物質による気管支収縮の抑制５Ｒ３−Ａ
及びヒスタミンによる誘発される気管支収縮を抑制 等の薬効を持つ有用な化合物であり、特に気管支喘息薬
として繁用されている。

しかし、外用剤の一組放物として配合された例はなく、
更には外用剤における気触れ防止を目的として配合され
た従来技術は全くない。外用剤において気触れ防止剤と
してケトチフエンを配合するという発明は、本願発明者
が最初になしえたことである。

発明が解決しようとする問題点 本願発明者等は、外用貼付剤における最も適切な気触れ
防止剤を求め、鋭意研究を重ねたところ前記した喘息薬
として公知のケトチフエン配合することで、卓越した効
果を得ることができることを見出し、本発明を完成した
のである。

即ち、本願発明が解決しようとする問題点は外用貼付剤
において従来の気触れ防止剤の欠点をケトチフェンを用
いることで、全て解決しようとすることである。

問題点を解決するための手段 本発明は４−（１−メチル−４−ピベリジリデン）−４
Ｈ−ベンゾ（４，５）シクロヘプタ（１，２−ｂ）チオ
フェン−１０（９Ｈ）オンを気触れ防止剤として配合す
ることを特徴とする外用貼付剤に関するものである。

本願発明の外用貼付剤の構成を更に詳細に説明する。

本願発明の外用貼付剤は気触れ防止剤としてケトチフェ
ンを配合したことが第一の特徴であって、他の構成成分
としては経皮吸収性薬物、感圧粘着剤よりなる。これら
の構成からなる膏体を支持体（好ましくは柔軟な）上に
展延して外用貼付剤となす。

更に説明すると、本願発明の形態において気触れ防止剤
として配合されるケトチフェンは、ケトチフェン自身が
皮膚より血中へ吸収されることが特に少なく、従って、
前記公知の気触れ防止剤より充分に余裕を持って配合す
ることができる。即ち、ケトチフエンの配合量は０．１
〜５％がその有効量であり、好ましくは（１，２〜３％
、さらに好ましくは０．５〜２％配合することにより、
本願の気触れのない外用貼付剤としての特徴を充分に発
揮する。

次に、本願外用貼付剤に配合される経皮吸収性薬物とは
、経皮吸収によって所望の薬理効果を発揮する薬物であ
れば、全て配合することができ、具体的にはサリチル酸
、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メン
トール、カンフル、ハツカ油、チモール、ニコチン酸ベ
ンジルエステル、トウガラシエキス、カブサイシン、ペ
ンタゾシン、エプタゾシン、ツェナゾール、メピリゾー
ル、ピロキシカム、ベンジダミン、チアラミド、ブフェ
キサマック、アセトアミノフェン、およびイブプロフェ
ン、アルクロフェナック、アセメタシン、インドメタシ
ン、ケトプロフェン、ナプロキセン、スリンダック、ベ
ノキサプロフェン、インドブフェン、メフェナム酸、ト
ルメチン、メチアジン酸、プロチジン酸、プラノプロフ
ェン、シンクール、フェンブフェン、フェンチアザツク
、ジフルニザール、ゾメビランク、ピメプロフェン、ペ
ンダザック、ミロプロフェン、アムフェナック、スプロ
フエン、並びにこれらのエステル誘導体等の皮膚刺激剤
及び鎮痛消炎剤、 フルフェナジン、チオリダジン、ジアゼパム、クロルプ
ロマジン、ニトラゼパム等の中枢神経作用剤、 ハイドロサイアザイド、ペンドロフルナサイアザイド、
レセルピン等の降圧利尿剤、 クロニジン等の降圧剤、 ニトログリセリン、ニトログリコール、イソソルバイト
シナイトレート、塩酸パパベリン、ジピリダモール、ニ
フェジピン、ヘルペフサー、アタラート等の冠血管拡張
剤、 プロカテロール、メプチン、ピンドロール、イソプロテ
レノール、テオフィリン等の気管支喘息治療剤、 ビタミンＡ、ビタミンＤ１ビタミンＥ、又はその他のビ
タミン類、等のビタミン剤、 スコポラミン等の鎮痙剤、 プロスタグランディン剤、抗アレルギー剤、抗潰瘍剤、
糖尿病治療剤等が挙げられ、 これらは薬効成分の一種又は二種以上が適宜配合され用
いられる。

感圧性粘着剤としては、皮膚に対して安全な天然、合成
、あるいは油性、水性の一般の繁用されている粘着剤が
適宜用いられる。この中でも、特に天然ゴム、ＩＲ，Ｓ
ＩＳ系、ＳＢＳ系、シリコーン系、アクリル樹脂、ゼラ
チン／ポリアクリル酸ソーダ系、メチルビニルエーテル
系等の使用が好適である。

支持体としては、本外用貼付剤を皮膚に粘着するに対し
ての保護剤としての作用を有するものが挙げられ、たと
えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジェン
、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリ
エステル、ナイロン、ポリウレタン等のフィルム又はシ
ート、あるいはこれらの多孔質体、発泡体そして紙、布
、不織布等より選ばれる。尚、その特性として柔軟性を
具備していれば特に好ましいものである。

以上の構成からなる本願発明の貼付剤の具体的製剤形態
は、硬膏剤、湿布剤、テープ製剤等が挙げられ、適宜こ
れらの製剤に調剤されるものである。

作用 本願外用貼付剤は、気触れ防止剤として配合したケトチ
フェンが血中にすぐに吸収されず、皮膚部位に停留し気
触れ防止作用を呈するものである。

以下の実施例、試験例によりさらに詳しく説明する。

実施例１ アクリル酸２−エチルヘキシル／酢酸ビニル共重合体よ
りなる感圧性粘着剤１００部にインドメタシン２．５部
、ケトチンエフ１．２部を配合し、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体シートに１００μｍの厚さになるように展延
し本願発明の貼付剤とした。

実施例２ 天然ゴム３３部、ポリテルペン樹脂３３部、液状イソプ
レンゴム１６部、酸化亜鉛１８部にクロニジン６部、ケ
トチンエフ４部を配合し、ポリプロピレンシートに８０
μｍの厚さになるように展延し貼付剤とした。

実施例３ 天然ゴム３０部、ロジン樹脂１８部、ポリブテン１２部
、酸化亜鉛１８部にサリチル酸メチル６部、！−メント
ール４部、サリチル酸グリコール２部、ケトチフエン０
．８部を配合し、不織布に厚さ１５０μｍで展延し貼付
剤とした。

実施例４ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体４８
部、ロジン変性樹脂４０部、流動パラフィン１８部Ｃサ
リチル酸グリコール７部、ｌ−メントール７部、ケトチ
フェン１．３部を配合しポリブタジェンシートに厚さ８
０μｍで展延、貼付剤とした。

実施例５ アクリル酸−２−エチルブチルアクリレートよりなる感
圧粘着剤１００部にイソソルバイトシナイトレート８．
５部、ケトチフェン４，５部を配合し、ポリエステルフ
ィルムに厚さ６０μｍで展延、貼付剤とした。

実施例６ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体４５
部、脂環族系石油樹脂３５部、流動パラフィン２０部に
スコポラミン３部、ケトチフェン０．６部を配合しポリ
塩化ビニルシートに厚さ８０μｍで展延、貼付剤とした
。

実施例７ スチレンーイソプレンースチレンブロツク共重合体ｌＯ
部、流動パラフィン１００部非イオン性界面活性剤５部
、サリチル酸メチル３部、！−メントール２．５部、ハ
ツカ油２部の混合物に、蒸留水３・５部、ケトチン１フ
６部を配合し、不織布に厚さ１５００μｍで展延し貼付
剤とした。

実施例８ ゼラチン３．５部、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム２．０部、ポリアクリル酸ソーダ１．５部、グリセ
リン３０部、カオリン１５部、酸化亜鉛２．５部、水４
５部にサリチル酸メチル１．２部、ｌ−メントール０．
８部、ハツカ油１．１部、ｄｌ−カンフル０、５部、ケ
トチフェン０．１部を配合し、不織布に厚さ２０００μ
ｍで展延し貼付剤とした。

試験例１　　ヒトによる皮膚刺激試験 実施例３，４において得られた貼付剤を用い、ヒト上腕
部内側での４８時間貼付テストを行い、剥離後１時間及
び２４時間経過後の皮膚変化程度を観察し、皮膚気触れ
度合を判定した。

尚、表１における参考例３ａ、　４ａは各々実施例３゜
実施例４に対応し、それぞれよりケトチフェンを除いた
もの、又参考例３ｂ及び４ｂは各々実施例３゜４に３ｂ
は塩酸ジフェンヒドラミンを、４ｂはグリチルリチン酸
アンモニウムを、それぞれ１．０％添加したものである
。

又、皮膚刺激判定基準は下記の通りである。

変化なし　　ニーと表示する。

微弱な発赤　：士と表示する。

明瞭な発赤　：＋と表示する。

重篤な気触れ：＋十と表示する。

表１ 上記表１の結果から明らかな如く、本願発明の貼付剤は
ケトチフエンを含有しないもの、公知の気触れ防止剤を
含有したもの等に比較して、高い気触れ防止効果を示し
た。

発明の効果 本願発明の外用貼付剤は前記試験例から明らかな如く、
顕著な気触れ防止効果を具備するものである。

更に、本願発明ではケトチフェンが従来の気触れ防止剤
の如く直ちに血中に吸収されず、皮膚部位に停留する為
、従来品より十分に余裕をもった配合で所望の効果を得
ることができるという効果を有するものである。

更に、本願発明におけるケトチフエンは血中への吸収が
些少であるところから、ケトチフエンが具備する他の全
身性作用に配慮する必要がなく、全く安全であるという
効果を有するものである。

以上詳述しｈ如く、本願発明のケトチフエン含有の外用
貼付剤は、優れた効果を十分に有し、医薬品として産業
上有用なものである。

手続補正書０．．） １、事件の表示 昭和６０年　特許願第１５７６４６号 ２、　発明の名称 外用貼付剤 ３、補正をする者 ６、補正の内容 本願明細書中、下記の訂正を致します。

（１）　　明細書中、「２、特許請求の範囲」の欄を別
紙の通り訂正する。

（２）明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄の第３
真上から第１１行目より第１９行目の「しかしながら、
・・・・・好ましいものではない。又、」とあるを、「
しかしながら、前記のこれら気触れ防止剤は、効力が弱
く気触れ防止効果は不十分であるのが現状であり。そこ
で、効果を得るべく前記気触れ防止剤を多量に配合する
ことも試みられたが、」と訂正する。

（３）同書中、第５真下から第５行目の「ケトチフエン
配合」とあるを、ｒケトチフェンを配合ｊと訂正する。

（４）同書中、第６真下から第３行目より第７頁上から
第２行目のｒ更に説明すると、・・・・・配合すること
ができる。ｊを削除する。

（５）同書中、第１０真上から第３行目の「特に好まし
いものである。」を、ｒ特に限定されるものではない。

ｊと訂正する。

（６）　　同書中、第１０真上から第９行目より第１１
行目の「本願外用貼付剤は、・・・・・を呈するもので
ある。」とあるを、「本願外用貼付剤は、配合したケト
チフェンにより気触れ防止作用を呈することが判明した
。Ｊと訂正する。

（７）同書中、第１３頁最初の行の「流動パラフィン１
００部」とあるを、「流動パラフィン１００部、ｊと訂
正する。

別紙 ２、特許請求の範囲 １．４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−４Ｈ−
ベンゾ（４，５’）シクロヘプタ（１，２−ｂ）チオフ
ェン−１０（９Ｈ）オン至配合することを特徴とする外
用貼付剤。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−４Ｈ−
   ベンゾ（４，５）シクロヘプタ（１，２−ｂ）チオフェ
   ン−１０（９Ｈ）オンを気触れ防止剤として配合するこ
   とを特徴とする外用貼付剤。