JPWO2007099966A1 - 経皮吸収型製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
また、経皮投与法には、薬物効果が持続的であり、一定の形態の薬物放出特性を有するといった利点もある。
また、特許文献2には、薬物の溶解度パラメーターと類似な天然ゴム、合成ゴム、アクリル系樹脂などから粘着層を積層して、一定量の薬物を連続的に経皮吸収させことが記載されているが、該積層型粘着剤には、積層する粘着層のいずれにも薬物を高濃度に含有できるように性質の類似した粘着剤層を積層する必要があるため、積層間の薬物の移動が起こりやすく、実際の使用においては、徐放的に薬物を供給できないといった問題があり、また、薬物の溶解度の高い粘着剤を用いるため薬物の利用率が低く、製造コストが上昇するといった問題もある。さらに、飽和濃度以上に高濃度の薬物を含有させるため粘着物性が悪くなる等の問題もある。
また、特許文献4においては、ゴム/フッ素含有ポリマーの積層が、皮膚側の層の拡散率を低くすると、薬物の再結晶を抑制することが開示され、特許文献5においては、高分子量ポリマー/アモルファスの積層が、ガラス転移点の相違を利用することにより、貼付剤の舌出しが抑制されることが開示されている。しかしながら、これらの公知技術には薬物の放出性については全く記載されておらず、また、多くの層を積層させるため製造工程が複雑であるという問題点を有していた。
さらに、本発明は、薬物が、一般式(1)
Rが、Rが、2−イソプロポキシエトキシメチル基、カルバモイルメチル基、および2−メトキシエチル基からなる群より選択される1種である、
で表される前記一般式(1)である、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、Rが2−イソプロポキシエトキシメチル基である、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、アクリル系粘着剤が、カルボキシル基を有する(メタ)アクリル酸をモノマー単位として含む共重合体である、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、アクリル系粘着剤が、アクリル酸−2−エチルヘキシルをモノマー単位として含む共重合体である、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、薬物貯留層が、溶解剤および/または経皮吸収促進剤を、さらに含有することを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、皮膚接着層が、合成ゴム、粘着付与樹脂、および可塑剤からなる群から選択される1種または2種以上を、さらに含有することを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、合成ゴムが、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、およびスチレン−ブタジエンゴムからなる群から選択される1種または2種以上であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、薬物またはその薬学的に許容できる塩の含有量が10〜60質量%であることを特徴とする、前記経皮吸収型製剤に関する。
特にポリエチレンテレフタレートからなる伸縮性または非伸縮性のシートが好ましい。
さらに、(メタ)アクリル系高分子としては、2−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、2−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される(メタ)アクリル酸エステルを少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特にその限定は無いが、例えば、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸−2−エチルヘキシル・N−ビニル−2−ピロリドン・ジメタクリル酸−1,6−ヘキサングリコール共重合体、アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−2−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−2−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・メタクリル酸グリシジル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−2−エチルヘキシル・メタクリル酸−2−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸−2−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、Duro-Tak(登録商標)アクリル粘着剤シリーズ(ナショナルスターチアンドケミカル社製)、GELVAアクリル粘着剤シリーズ(モンサント社製)、SKダインマトリダーム(綜研化学)、オイドラギット(登録商標)シリーズ(樋口商会)等が使用出来る。また(メタ)アクリル系高分子に少なくとも一種含有させて共重合させる(メタ)アクリル系エステルとしては、アクリル酸−2−エチルヘキシルが好ましい。
さらに上記の(メタ)アクリル系高分子の中でも、ビソプロロールまたはその塩などの薬物安定性を考慮して、カルボキシル基を有する(メタ)アクリル系高分子が好ましく用いられる。このような(メタ)アクリル系高分子としては水酸基を実質的に有さず、カルボキシル基を有すれば特に限定はないが例えば、アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−2−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−2−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・メタクリル酸グリシジル・アクリル酸共重合体、Duro-Tak(登録商標)87-2100、Duro-Tak(登録商標)87-2852、Duro-Tak(登録商標)87-2194、Duro-Tak(登録商標)87-2196、Duro-Tak(登録商標)87-2353、Duro-Tak(登録商標)87-2051、Duro-Tak(登録商標)87-2052、Duro-Tak(登録商標)87-2054、Duro-Tak(登録商標)87-2825、Duro-Tak(登録商標)87-2677(ナショナルスターチ&ケミカル社製)などが挙げられる。
このようなカルボキシル基含有アクリル系高分子を使用した薬物貯留層であれば、ビソプロロールなどの薬物を高濃度にかつ安定に含有させることができる。
本発明の経皮吸収型製剤では、上記薬物の中でも血圧降下剤(α遮断薬、β遮断薬、Ca拮抗薬、ACE阻害薬、アンギオテンシンII受容体拮抗薬)が好ましく、特にβ遮断薬が好ましく、中でもビソプロロールが最も好ましい。さらに薬物は遊離塩基あるいは薬理学的に許容される塩として用いられる。
薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。
含量が10質量%以下であると充分な皮膚透過性が得られないため、好ましくない場合があり、また、60質量%以上であると貼付剤としての充分な凝集力を維持できないため好ましくない場合がある。本経皮吸収型製剤の薬物貯留層は、極性の高いアクリル系粘着成分からなるため、極性の高いビソプロロールなどの薬物、またはその薬学的に許容できる塩を大量かつ安定に保持することが可能である。
溶解剤および/または吸収促進剤としては、例えば炭素鎖数6〜20の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル(以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい)、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン(Azone)、エイゾン(Azone)誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類(Span系)ポリソルベート系(Tween系)、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系(HCO系)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
皮膚接着層の基剤としては、ゴム系の粘着成分を含む。このゴム系の粘着成分としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が特に好適に用いられる。
本発明において、薬物貯留層に用いられるアクリル系の粘着成分は水酸基やカルボキシル基、エステル基等の官能基を有するモノマー成分からなっており、極性が大きいのに対して、ゴム系の粘着成分はそのような官能基を有しないモノマー成分からなっているため、極性は低く、物理化学的性質は大きく異なる。本発明において薬物をビソプロロールとした場合には、ゴム系の粘着成分の粘着剤層を用いてアクリル系の薬物貯留層と積層させることにより、極性の高いビソプロロールの薬物貯留層から皮膚接着層への移行を効果的に制御することが可能となり、ビソプロロールを長時間持続的、且つ安定に経皮吸収させることができる。
抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアイアレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソールが好ましく;充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩(例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ベントナイト、カオリン等)、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが好ましく;架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。また、防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが好ましく;紫外線吸収剤としては、p−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体が好ましい。
[薬物貯留層]
アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体 55%
ミリスチン酸イソプロピル 5%
ビソプロロール 40%
[粘着剤層]
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 18%
ポリイソブチレン(高分子量) 6%
ポリイソブチレン(低分子量) 12%
脂環族飽和炭化水素樹脂 42%
流動パラフィン 22%
ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(100μm)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて本発明の薬物貯留層を得た。
一方、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン(高分子量)、ポリイソブチレン(低分子量)、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(50μm)を有する粘着剤層を形成させた。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、本発明の積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。
[薬物貯留層]
アクリル酸−2−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・メタクリル酸グリシジル・アクリル酸共重合体 60%
ミリスチン酸イソプロピル 5%
ビソプロロール 35%
[粘着剤層]
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 19%
ポリイソブチレン(高分子量) 2.5%
ポリイソブチレン(低分子量) 5.5%
脂環族飽和炭化水素樹脂 47%
流動パラフィン 26%
ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸−2−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・メタクリル酸グリシジル・アクリル酸共重合体を酢酸エチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(100μm)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて本発明の薬物貯留層を得た。
一方、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン(高分子量)、ポリイソブチレン(低分子量)、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(50μm)を有する粘着剤層を形成させた。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、本発明の積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。
アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体 55%
ミリスチン酸イソプロピル 5%
ビソプロロール 40%
ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(100μm)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて経皮吸収型製剤を得た。
[薬物貯留層]
アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体 55%
ミリスチン酸イソプロピル 5%
ビソプロロール 40%
[粘着剤層]
ポリイソブチレン(高分子量) 14%
ポリイソブチレン(低分子量) 81%
流動パラフィン 5%
ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(100μm)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて薬物貯留層を得た。
一方、ポリイソブチレン(高分子量)、ポリイソブチレン(低分子量)、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(50μm)を有する粘着剤層を形成させた。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。
[薬物貯留層]
アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体 55%
ミリスチン酸イソプロピル 5%
ビソプロロール 40%
[粘着剤層]
アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体 100%
ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(100μm)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて薬物貯留層を得た。
一方、アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(50μm)を有する粘着剤層を形成させた。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。
[薬物貯留層]
アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体 55%
ミリスチン酸イソプロピル 5%
ビソプロロール 40%
[粘着剤層]
シリコーン粘着剤 100%
ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルと、アクリル酸−2−エチルヘキシル・酢酸ビニル・アクリル酸共重合体をヘプタンおよび酢酸エチルに溶解したものを混合し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(100μm)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて薬物貯留層を得た。
一方、シリコーン粘着剤をヘプタンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(50μm)を有する粘着剤層を形成させた。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、積層経皮吸収型製剤を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。
[薬物貯留層]
アクリル酸−2−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体 54.5%
ミリスチン酸イソプロピル 5.0%
充填剤 0.5%
ビソプロロール 40.0%
[粘着剤層]
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 表1参照
ポリイソブチレン(高分子量) 表1参照
ポリイソブチレン(低分子量) 表1参照
脂環族飽和炭化水素樹脂 45%
流動パラフィン 25%
一方、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 [SIS]、ポリイソブチレン[PIB](高分子量)、ポリイソブチレン[PIB](低分子量)、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(50μm)を有する粘着剤層を形成させた。なお、各成分の配合比は上記表に示す処方の通りとした。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、本発明の積層経皮吸収型製剤(実施例3〜9)を得た。
[薬物貯留層]
アクリル酸−2−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体 54.5%
ミリスチン酸イソプロピル 5.0%
充填剤 0.5%
ビソプロロール 40.0%
[粘着剤層]
ポリイソブチレン(高分子量) 6.0%
ポリイソブチレン(低分子量) 24.0%
脂環族飽和炭化水素樹脂 45%
流動パラフィン 25%
酢酸エチル、トルエンおよびヘキサンに溶解したアクリル酸−2−エチルヘキシル・アクリル酸ブチル・アクリル酸共重合体に充填剤を分散させたものに、ビソプロロールおよびミリスチン酸イソプロピルを混合し、塗工液を得た。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(100μm)を有する粘着層を形成させた。さらに、ポリエチレンテレフタラート製支持体と張り合わせて薬物貯留層を得た。なお、各成分の配合比は前記処方の通りとした。
一方、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 [SIS]、ポリイソブチレン[PIB](高分子量)、ポリイソブチレン[PIB](低分子量)、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み(50μm)を有する粘着剤層を形成させた。なお、各成分の配合比は上記表に示す処方の通りとした。
最後に、先に得た薬物貯留層からポリエチレンテレフタラート製離型フィルムを剥離し、粘着剤層同士を張り合わせることにより、積層経皮吸収型製剤を得た。
7〜10週齢のヘアレスマウスより摘出し、脂肪を除去した皮膚(腹部)を用い、角質層側に実施例または比較例において得られた製剤(5cm2)を貼付し、真皮側をレセプター層側にして、フロースルー型拡散セルに装着する。そして、レセプター層側にはpH7.4のリン酸緩衝生理食塩水を用いて、皮膚表面温度が32±1℃となるように温水を外周部に循環させる。流速は7.5mL/時間の速さとし、サンプリングは2時間毎に行い、各ポイントで得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、流量及び薬物濃度の測定値より各実施例、比較例の1時間あたりの透過速度を算出した。
比較例1の製剤は皮膚透過速度が一過性に非常に大きくなり、その後枯渇してくるが、持続的に安定した皮膚透過速度を維持できていない。(図1)
比較例2の製剤は充分な皮膚透過速度が得られない。(図2)
比較例3、4の製剤は充分な皮膚透過速度を得られるが、持続的に安定した皮膚透過速度を維持できていない。(図2)
試料から幅1cm×長さ10cmの試験片を取り、清浄にしたベークライト試験板に試験片の粘着面を下側にして貼付し、試験片の上からローラーで圧着した。圧着してから約30分後に試験片の端を1cm程180°に折り返して、試験片は上部チャックに、試験板は下部チャックに固定し、300mm/分の速さで引き剥がした。引き剥がした時の粘着力をチャートに記録し、記録開始後15%〜85%の部分を4等分し、両端を含む5点の平均値を粘着力とした。試験は1ロットあたり3枚の試験片で行った。結果を表3に示す。
Claims (9)
- 支持体と、複数の層からなる粘着剤層とを有する経皮吸収型製剤であって、粘着剤層が、薬物およびアクリル系粘着剤を含有する薬物貯留層と、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する皮膚接着層とを含む、前記経皮吸収型製剤。
- Rが、2−イソプロポキシエトキシメチル基である、請求項2に記載の経皮吸収型製剤。
- アクリル系粘着剤が、カルボキシル基を有する(メタ)アクリル酸をモノマー単位として含む共重合体である、請求項1〜3のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
- アクリル系粘着剤が、アクリル酸−2−エチルヘキシルをモノマー単位として含む共重合体である、請求項1〜3のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
- 薬物貯留層が、溶解剤および/または経皮吸収促進剤を、さらに含有することを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
- 皮膚接着層が、合成ゴム、粘着付与樹脂、および可塑剤からなる群から選択される1種または2種以上を、さらに含有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
- 合成ゴムが、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、およびスチレン−ブタジエンゴムからなる群から選択される1種または2種以上であることを特徴とする、請求項7に記載の経皮吸収型製剤。
- 薬物の含有量が10〜60質量%であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
Priority Applications (1)
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