JP5758290B2 - 経皮吸収型製剤 - Google Patents

Description

本発明は、皮膚を通じて一定量の薬物を連続的に伝達する経皮吸収型製剤に関する。

薬物を投与して薬効を得るためには、通常、経口的に投与する方法が用いられているが、経皮投与法は、経口投与法に比べて多くの利点を有している。例えば、経口投与法においては、腸より吸収された薬物はそれが望ましい位置において薬効を呈する前に先ず肝臓において代謝を受け、その多くの量が分解されてしまうのに対し、経皮投与法においては、吸収された薬物は、体内循環の際に最初に肝臓を通過することがないので、肝臓において代謝によりその薬効が重大なほどに減少することはないといった利点がある。また、経皮投与法には、薬物効果が持続的であり、一定の形態の薬物放出特性を有するといった利点もある。

また、経皮投与法の利点として、徐放化することにより一定の血中濃度を維持することで副作用を軽減することが期待される。なかでも、長期間（１日〜７日）にわたって投与できる経皮投与製剤が患者のコンプライアンスの点から望まれる傾向にある。このような、長期間（１日〜７日）投与製剤とするためには、投与期間を通じて、有効量の薬物を経皮吸収させる必要があるため、大量の薬物を製剤中に保持させなければならない。実用的な製剤面積と製剤厚みを考慮すると、薬物を可能な限り高濃度（少なくとも１０質量％以上、好ましくは２０質量％以上、より好ましくは３０質量％以上）に製剤中に含有させることが必要である。しかし、多くの塩基性薬物はゴム系粘着剤やシリコーン系粘着剤に対しては溶解性が低いため、１０質量％以上の高濃度に塩基性薬物を、粘着剤の物性を確保しつつ、これらの粘着剤に含有保持させることは非常に困難である。一方、１０質量％以上の高濃度の塩基性薬物を含有する経皮投与製剤を製造するには、極性の高いアクリル粘着剤を用いることが薬物に対する溶解性の点で有利であるが、多くの塩基性薬物の場合、アクリル粘着剤の構成モノマーであるアクリル酸アルキルエステルやアクリル酸などと反応し、薬物含量の低下などの問題を引き起こす場合がある。

ビソプロロールは塩基性薬物であり、交感神経系のβ_１受容体を選択的に遮断し、内因性交感神経刺激作用を有さないβ遮断薬であり、本態性高血圧症の治療薬である。
ビソプロロールは現在臨床の場において経口剤としてのみ用いられ、高β_１選択性のため気管支への影響が比較的少ない。しかしながら、ビソプロロールを経口投与する場合には、徐脈、めまい、倦怠感等の症状を生ずる場合があり、長期間にわたる血中濃度の安定化および効果の持続性の観点から、経口投与よりも、むしろ貼付剤等による経皮投与製剤の開発が望まれている。
フルボキサミンもまた塩基性薬物であり、シナプスにおけるセロトニンの再吸収に作用する選択的セロトニン再取り込み阻害薬であり、抗うつ薬である。
フルボキサミンなどのＳＳＲＩ（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）は、患者に経口投与した場合に、嘔気、下痢、消化管障害などの副作用が懸念されており、さらに、服用中止等のようなコンプライアンス低下の不具合も生じている。そこで、近年では経口投与以外の投与方法が検討されている。

そのような現状を踏まえ、ビソプロロールを含有する経皮吸収型製剤、特に貼付剤とすることが提示されている（特許文献１〜４）。例えば、特許文献４には、支持体と、ビソプロロールを含有させた薬物貯留層に皮膚接着層を積層させることにより、長時間、安定して薬物を経皮投与可能な経皮吸収製剤が開示されている。しかし、薬物貯留層にアクリル粘着剤を用いているため、前述のように、長期保存時に薬物含量が低下する虞があった。
また、特許文献５には、選択的セロトニン再取り込み阻害成分を薬理活性成分として含有する貼付剤が提示されている。しかし同文献は、水溶性分子を貼付剤に含有させることにより、塩基性薬物を高濃度に含有せしめるものでなく、またそれを実現する手段を提供するものでもない。
さらに、特許文献６には、薬剤非透過性の裏打ち剤層、裏打ち剤層と薬剤放出層との間のセロトニン受容体拮抗薬が含有された薬剤貯留層、および薬剤の放出をコントロールし得る感圧性接着剤層からなる薬剤放出層よりなる、少なくとも３個の層を有する経皮治療用装置が開示されている。しかし同文献は、塩基性薬物を高濃度に含有せしめるものでも、またそれを実現する手段を提供するものでもない。

特開２００７−９９７５９号公報 特開２００３−３１３１２２号公報 特開２００８−２４７８９９号公報 国際公開第２００７／９９９６６号パンフレット 特開２００７−２８４３７８号公報 国際公開第９８／２５５９２号パンフレット

そこで本発明者らは、ビソプロロールやフルボキサミンなどの塩基性薬物を製剤中に高濃度に含有しながら、長期間安定して投与することができ、かつ製剤物性、薬物の経時安定性（含量安定性）にも優れた経皮吸収型製剤が製造されるべきとの認識を得るに至った。すなわち、本発明の課題は、塩基性薬物を持続的かつ一定の濃度で、長期間（１〜７日間）製剤から放出させることが可能で、さらに、多量の薬物を製剤中に含有しているにもかかわらず薬物の経時的な含量低下が少なく、その製造工程も容易な経皮吸収型製剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、経皮吸収型製剤において支持体側に塩基性薬物と水溶性高分子を含有する粘着剤層を有する構成とすることにより、塩基性薬物を高濃度に含有することが可能となることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、支持体と粘着剤層とを有する経皮吸収型製剤であって、粘着剤層が、塩基性薬物および水溶性高分子を含有する前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、粘着剤層が複数の層からなる前記経皮吸収型製剤であって、粘着剤層が、塩基性薬物および水溶性高分子を含有する薬物貯留層であって、該塩基性薬物を１０〜６０質量％含む前記薬物貯留層と、皮膚接着層とを含む前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、塩基性薬物がビソプロロールである前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、塩基性薬物がフルボキサミンである前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、水溶性高分子がセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンおよびアミノアルキル（メタ）アクリレート共重合体から選択される１種または２種以上である前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、薬物貯留層での薬物と水溶性高分子の重量比が １５：８５ 〜 ７０：３０ である前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、皮膚接着層がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、皮膚接着層が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以外の合成ゴム、粘着付与樹脂、および可塑剤からなる群から選択される１種または２種以上をさらに含有する、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以外の合成ゴムが、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、およびスチレン−ブタジエンゴムからなる群から選択される１種または２種以上である、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、粘着付与樹脂が、ロジン誘導体、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂、およびマレイン酸レジンからなる群から選択される１種または２種以上である、前記経皮吸収型製剤に関する。

さらに、本発明は、可塑剤が、石油系オイル、スクワラン、スクワレン、植物系オイル、シリコンオイル、二塩基酸エステル、液状ゴム、液状脂肪酸エステル類、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、およびクロタミトンからなる群から選択される１種または２種以上である、前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、粘着剤層が、溶解剤、経皮吸収促進剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、および紫外線吸収剤からなる群から選択される１種または２種以上をさらに含有する前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、溶解剤および／または吸収促進剤が、炭素鎖数６〜２０の、飽和または不飽和の、環状、直鎖状または分枝状の、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、エーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルおよびエーテル、ならびに乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン、エイゾン誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、および植物油からなる群から選択される１種または２種以上である前記経皮吸収型製剤に関する。
また、本発明は、薬物貯留層と皮膚接着層の厚みの比が１：３〜５：１である、前記経皮吸収型製剤に関する。
さらに、本発明は、薬物貯留層と皮膚接着層とを張り合わせることにより、前記経皮吸収型製剤を製造する方法に関する。

本発明の経皮吸収型製剤は、製法が容易で、薬物を長時間持続的に安定した皮膚透過速度で経皮吸収させることができ、かつ、薬物の経時安定性に優れ、皮膚への粘着性にも優れており、皮膚刺激も少ないため、広範な疾患の治療に極めて有用である。

図１はヘアレスマウス皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。（試験例３） 図２はヒト皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。（試験例４）

本発明の経皮吸収型製剤は、支持体と粘着剤層からなる貼付剤であって、粘着剤層が、塩基性薬物および水溶性高分子を含有する、前記経皮吸収型製剤である。
また、本発明の経皮吸収型製剤において、粘着剤層は、２層以上の複数の層に分けられ、皮膚に貼付するための支持体から最も離れている層として皮膚接着層を存在させ、支持体と皮膚接着層との間に薬物貯留層が存在させることが、薬剤の徐放性の点において好ましい。

本発明の経皮吸収型製剤の支持体は、粘着剤層を担持できるものであれば特に限定されず、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。特に限定されないが、例えば織布、編布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、またはそれらの複合素材、またはそれらの積層体から選択される。
特にポリエチレンテレフタレートからなる伸縮性または非伸縮性のシートが好ましい。

本発明の経皮吸収型製剤における粘着剤層は、薬物と水溶性高分子を含有する。水溶性高分子は、特に限定されないが、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロースなど）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アミノアルキル（メタ）アクリレート共重合体が挙げられる。
これらのうち、ビソプロロールやフルボキサミンのような、融点が低く、塩基性の薬物を多量（高濃度）に保持でき、薬物の含量安定性が良好であり、さらに、粘着剤層の物性が良好（凝集性がよく、ブリーディング・コールドフローしない）な点で、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アミノアルキル（メタ）アクリレート共重合体が好ましく用いられる。

このような水溶性高分子を含有する粘着剤層であれば、ビソプロロールやフルボキサミンなどの塩基性薬物を高濃度にかつ安定に含有させることができ、粘着剤層の物性も良い。
なお、本発明の粘着剤層は、水や炭素数１〜６の低級アルコールを含有しないことが物性（凝集性がよく、ブリーディング・コールドフローしない）を確保できるため好ましい。
また、水溶性高分子の分子量（表示粘度）は、凝集力や硬さなどの粘着剤層の物性に影響する。特にヒドロキシプロピルセルロースの分子量（表示粘度）は、１．０ｍＰａ・ｓ〜４０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは、１．０ｍＰａ・ｓ〜４００ｍＰａ・ｓの範囲がよい。

本発明の経皮吸収型製剤に用いられる薬物としては、特に限定されないが、具体的には、催眠・鎮静剤、解熱消炎鎮痛剤、ステロイド系抗炎症剤、興奮・覚醒剤、精神神経用剤、ホルモン剤、局所麻酔剤、泌尿器官用剤、骨格筋弛緩剤、生殖器官用剤、抗てんかん剤、自律神経用剤、抗パーキンソン病剤、利尿剤、呼吸促進剤、抗片頭痛剤、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤、強心剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、禁煙補助薬、血圧降下剤、不整脈用剤、抗悪性潰瘍剤、高脂血症剤、血糖降下剤、消化性潰瘍治療剤、利胆剤、消化管運動改善剤、肝臓疾患用剤、抗アレルギー剤、抗ウイルス剤、抗生剤、習慣性中毒用剤、食欲抑制剤、化学療法剤、血液凝固促進剤、抗アルツハイマー剤、セロトニン受容体拮抗制吐剤、痛風治療剤、麻薬系の鎮痛薬などが挙げられる。
本発明の経皮吸収型製剤に用いられる薬物としては、上記薬物の中でも血圧降下剤（α遮断薬、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬）が好ましく、特にβ遮断薬が好ましく、中でもビソプロロールが本発明の効果が顕著であるため最も好ましい。
また、本発明の経皮吸収型製剤に用いられる薬物としては、上記薬物の中でも精神神経用剤（抗精神病薬、抗うつ薬、抗躁薬、抗不安薬）が好ましく、特に抗うつ薬が好ましく、中でもフルボキサミンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬が本発明の効果が顕著であるため最も好ましい。
さらに薬物は遊離塩基あるいは薬理学的に許容される塩として用いられる。
薬理学的に許容される塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。

本発明の経皮吸収型製剤に配合される薬物の含有量は、長時間（１〜７日間）貼付期間を通じて、治療に有効な量の薬物を経皮投与可能とするため、通常、粘着剤層または薬物貯留層の全量を基準として、１０〜６０質量％、好ましくは２０〜５０質量％、さらに好ましくは３０〜５０質量％の範囲である。
薬物は薬物貯留層中に溶解状態、過飽和結晶状態または分散状態にて含有させることができる。
本発明の経皮吸収型製剤に配合される薬物の含有量が、粘着剤層または薬物貯留層の全量を基準として１０質量％以下であると、製剤の投与期間にわたり、充分な薬物の皮膚透過性が得られないため好ましくない場合があり、また、６０質量％以上であると貼付剤としての充分な凝集力を維持できない場合や含量安定性が低下する場合がある。本経皮吸収型製剤は、水溶性高分子を含有するため、極性の高いビソプロロール、フルボキサミンなどの塩基性薬物、またはそれらの薬学的に許容できる塩を大量保持することができると共に、含量低下が少ない。

本発明の経皮吸収型製剤において、粘着剤層または薬物貯留層における薬物と水溶性高分子の含量比は、薬物の経時安定性と粘着剤層の物性（凝集性の確保、ブリード、コールドフローの防止）を確保できる点で１５：８５〜７０：３０が良く、好ましくは２５：７５〜５５：４５、さらに好ましくは３５：６５〜５５：４５が適当である。

本発明の経皮吸収型製剤において、粘着剤層が、塩基性薬物および水溶性高分子を含有する薬物貯留層と、薬物貯留層上に積層され、皮膚に当接する皮膚接着層とを有する形態とすることが好ましい。また、本発明の経皮吸収型製剤は本発明の目的を達する限り、支持体と薬物貯留層の間や薬物貯留層と皮膚接着層の間などに、さらに複数の層を設けてもよい。
皮膚接着層の基剤としては、特に限定されないが、例えば、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、アクリル粘着剤等を用いることができるが、ゴム系粘着剤を粘着成分として含むことが好ましい。このゴム系の粘着成分としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体が特に好適に用いられる。

本発明において、薬物貯留層に用いられる水溶性高分子は極性が高いのに対して、ゴム系の粘着成分はそのような官能基を有しないモノマー成分からなっているため、極性は低く、物理化学的性質は大きく異なる。本発明において薬物をビソプロロールやフルボキサミンとした場合には、ゴム系の粘着成分の皮膚接着層と水溶性高分子を含有する薬物貯留層とを積層させることにより、極性の高いビソプロロールやフルボキサミンの薬物貯留層から皮膚接着層への移行を効果的に制御することが可能となり、ビソプロロールやフルボキサミンを長時間持続的、且つ安定に経皮吸収させることができる。
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の皮膚接着層に対する含有量は、５質量％以下であると貼付剤として充分な透過性および凝集力を維持できない傾向があり、３０質量％以上であると貼付剤として充分な粘着力を維持できなくなるため、５〜３０質量％が好ましい。

本発明の経皮吸収型製剤の皮膚接着層は、上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の他、さらに、他の合成ゴムを含有していても良く、合成ゴムとしては、特に限定されないが、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリシロキサン等を好適に用いることができ、これらのうち１種を単独で、あるいは２種以上を組み合わせて用いることができる。これらのうち、特にポリイソブチレンが好ましく、分子量の異なるポリイソブチレンを２種以上組み合わせて使用するとさらに好ましい。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以外の合成ゴムの皮膚接着層における含量としては、１〜３０質量％が好ましく、５〜２０質量％がさらに好ましい。

また、本発明の経皮吸収型製剤の皮膚接着層に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）とポリイソブチレン（ＰＩＢ）とを使用する場合、その組成比により皮膚への粘着性を自由に変えることができる。例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の配合比を多くすると粘着力を弱めることができ、逆にポリイソブチレンの配合比を増やすと粘着力を強めることができる。長時間にわたり貼付できる粘着力を維持し、かつ剥離時に皮膚への粘着剤残りが生じないようにするためのＳＩＳとＰＩＢの皮膚接着層における好ましい配合比は、ＳＩＳ／ＰＩＢ＝７０／３０〜４０／６０である。

さらに、本発明の皮膚接着層には、少なくとも１２時間適用可能な粘着力が不足している場合に粘着付与樹脂を含有することが望ましく、使用され得る粘着付与樹脂としては、特に限定されないが、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコン（登録商標）Ｐ−１００、荒川化学工業）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントン（登録商標）Ｂ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロン（登録商標）Ｐ−１２５、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。

これらの粘着付与樹脂は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。配合量は特に制限されないが、皮膚接着層において１０〜６０質量％であることが好ましく、２０〜６０質量％であることがより好ましく、３０〜５０質量％であることが特に好ましい。

また、本発明の経皮吸収型製剤の皮膚接着層には可塑剤を含有させてもよい。可塑剤としては、特に限定されないが、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましい。

これらの可塑剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これら可塑剤の配合量は特に制限されないが、皮膚接着層において、５〜５０質量％であることが好ましく、１０〜４０質量％であることがより好ましく、２０〜３０質量％であることが特に好ましい。
さらに、本発明においては、必要に応じて、薬物貯留層および／または皮膚接着層中に、溶解剤、経皮吸収促進剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等を配合することができる。
溶解剤としては薬物に対して溶解作用を有する化合物であればいずれでもよい。また、吸収促進剤としては、従来皮膚で吸収促進作用が認められている化合物のいずれでもよい。

溶解剤および／または吸収促進剤としては、特に限定されないが、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。

抗酸化剤としては、特に限定されないが、トコフェロールおよびこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアイアレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソールが好ましく；充填剤としては、特に限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、ベントナイト、カオリン等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが好ましく；架橋剤としては、特に限定されないが、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。また、防腐剤としては、特に限定されないが、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが好ましく；紫外線吸収剤としては、特に限定されないが、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体が好ましい。

上記の溶解剤、経皮吸収促進剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤のそれぞれの配合量は特に制限されないが、溶解剤、経皮吸収促進剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤および紫外線吸収剤の合計量は、粘着剤層の成分全量を基準として、または薬物貯留層、皮膚接着層個別に換算し、各層に含まれる成分全量を基準として、０．０１〜２０質量％であることが好ましく、０．１〜１０質量％であることがより好ましく、０．１〜５質量％であることが特に好ましい。
また、本発明の経皮吸収型製剤は、支持体と薬物貯留層との間や、薬物貯留層と皮膚接着層との間に、例えば、特に限定されないが、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、水溶性高分子、放出制御膜などの更なる層を設けることもできる。
薬物貯留層の厚みは、治療量の薬物を所定の期間（１〜７日間）投与するために十分な量を含有、保持させることが可能であれば制限はないが、２５〜４００μｍが好ましく、５０〜３００μｍがより好ましい。

皮膚接着層の厚みは、製剤を貼付期間確実に貼付でき、かつ、薬物の放出速度を制御できれば良く、特に制限はないが、１０〜２００μｍが好ましく、２０〜１５０μｍがより好ましい。
また、薬物貯留層と皮膚接着層を合わせた粘着剤層全体の厚みは、特に制限はないが、違和感なく、快適に貼付することができる点で、３５〜６００μｍが好ましく、７０〜４５０μｍがより好ましい。
さらに、薬物貯留層と皮膚接着層の厚みの比は、製剤の安定性、薬物の放出制御、貼付性を考慮して任意に設定できるが、通常、１：５〜５：１が良く、より好ましくは１：３〜５：１の範囲が良い。

本発明の貼付剤の粘着剤層は、支持体とは反対側の皮膚に接する面上に剥離シートを備えていてもよい。剥離シートとしては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等が挙げられる。これらの剥離シートは粘着剤層に接触する側の面にシリコーン処理を施したものが好ましい。シリコーン処理により使用時に剥離シートを容易に粘着剤層から剥がすことができる。

本発明の経皮吸収型製剤の製造方法は、特に限定されないが、その一態様として例えば、水溶性高分子および薬物を水やエタノール等の溶媒に溶解させ、得られた溶液を離型フィルム上に塗布し、乾燥させたのち、支持体を薬物貯留層に接着させ、一方で、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、合成ゴム、粘着付与樹脂、可塑剤を有機溶媒に溶解させた溶液を剥離シート上に塗布し、乾燥させることにより皮膚接着層とし、先に得た薬物貯留層から離型フィルムを剥離し、それらを張り合わせることにより製造することができる。

本発明の経皮吸収型製剤を用いて、ビソプロロールやフルボキサミンなどの塩基性薬物を、長期間（１日〜７日）にわたって、安定して投与することができる。つまり、本発明の実施形態の構成を有する経皮吸収型製剤は、貼付開始から時間による変動が少ない状態で高い皮膚透過速度（Ｆｌｕｘ値）を維持でき、血中濃度を安定に長時間維持することができるため、高血圧症や、うつ病の治療においてコンプライアンスの点から優れている。また、上記のように通常の溶剤塗工法により２つの層を別々に形成させた後に張り合わせるという簡便な製法により製造することができ、さらに、粘着力にも優れ、皮膚刺激性も少ないため、長時間貼付しても剥がれ等がなく、また皮膚のかぶれもなく、薬物含量の経時的な減少が少ないため、経皮吸収型製剤として有用である。

以下に本発明の詳細を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。なお、特に別記しない限り、「％」は「質量％」を表す。

［薬物貯留層の評価］

実施例１〜１４
上記処方表に示す配合比となるように、それぞれのポリマーにエタノールを加え溶解させた後、ビソプロロールまたはフルボキサミンを加えて十分に攪拌し、塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗布した後、溶媒であるエタノールを乾燥除去して、粘着剤層を形成した。所定の厚み（２００μｍ）とし、さらに、ポリエチレンテレフタレート製支持体と張り合わせて、本発明の経皮吸収型製剤（実施例１〜１４）を得た。

比較例１〜５
アクリル粘着剤溶液（−ＣＯＯＨ基含有タイプまたは−ＯＨ基含有タイプ、溶媒：酢酸エチル・トルエン）にビソプロロールまたフルボキサミンを加え、十分に攪拌し塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗布した後、溶媒である酢酸エチルおよびトルエンを乾燥除去して、粘着剤層を形成した。所定の厚み（２００μｍ）とし、さらに、ポリエチレンテレフタレート製支持体と張り合わせて、比較例１〜５の経皮吸収型製剤を得た。

比較例６〜８
上記処方表に示す配合比の通り、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン（高分子量）、ポリイソブチレン（低分子量）、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた後、ビソプロロールを加えて十分に攪拌し塗工液を得た。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタレート製離型フィルム上に塗布した後、溶剤を乾燥除去して、粘着剤層を形成した。所定の厚み（１００μｍ）とし、さらに、ポリエチレンテレフタレート製支持体と張り合わせて、比較例６〜８の経皮吸収型製剤を得た。

試験例１
［薬物含量安定性試験］
実施例１、４、７、１０、および１３ならびに比較例１および４にて製造した経皮吸収型製剤を１０ｃｍ^２の大きさに裁断し、試験に用いるサンプルを得た。温度６０℃、湿度７５％の恒温恒湿槽中に２週間および１ヶ月保存した各サンプルの測定により得られたビソプロロールまたはフルボキサミンの含有量（Ｎ_ｉ）、および初期サンプルの測定で得られたビソプロロールまたはフルボキサミンの含有量（Ｎ_０）の値を、下記式（１）に示す関係式に代入して得られた値（Ｒ_ｉ）を、各サンプルにおけるビソプロロールまたはフルボキサミンの、各条件における保管後の対初期値（％）とした。
Ｒ_ｉ（％）＝Ｎ_ｉ／Ｎ_０×１００ …（１）
（抽出方法）
粘着剤層、テトラハイドロフラン（１０ｍＬ）を遠沈管に入れ、１時間振とうした。これに、内部標準物質（４−アミノ安息香酸イソプロピル／メタノール溶液）を加えた後、メタノールで５０ｍＬに調整し、更に１時間振とうした。次いで、高速液体クロマトグラフィーにより各試験サンプルにおけるビソプロロールまたはフルボキサミンの含量を定量した。

表３に示したように、アクリル粘着剤を基剤とした粘着剤層（比較例１および４）では、経時的な薬物含量の低下が大きいが、それに比較して、水溶性高分子を基剤とした粘着剤層（実施例１、４、７、１０および１３）では、薬物含量安定性に優れている。

試験例２
［物性評価］
実施例１、４、５、７、８および１０、ならびに比較例１、２、６、７および８のビソプロロール含有粘着剤層を含む経皮吸収型製剤の物性を、凝集力の強さとブリーディングの有無について評価した。

表４の結果から、ゴム系粘着剤を基剤とした粘着剤層を含む経皮吸収型製剤（比較例６〜８）では薬物のブリードを生じ、凝集力も弱くなるため、高濃度の薬物を含有させることができなかった。一方、アクリル粘着剤を基剤とした粘着剤層を含む経皮吸収型製剤（比較例１および２）は良好な物性を示した。また、水溶性高分子のポリビニルピロリドン（実施例１、４および５）またはヒドロキシプロピルセルロース（実施例７および８）を基剤とした粘着剤層を含む経皮吸収型製剤も、凝集力が強く、ブリーディングを生じず、物性は良好であった。

試験例１の結果から、水溶性高分子と薬物を含有する実施例の薬物貯留層は、比較例の薬物貯留層に比較して薬物の含量安定性が良く、さらに、試験例２の結果から、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリビニルピロリドンは、凝集力やブリーディングなどの物性の点でも良好であった。

［経皮吸収型製剤の評価］
実施例１５および１６、比較例９
［皮膚接着層処方］
上記処方に示す配合比となるように、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン（高分子量）、ポリイソブチレン（低分子量）、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィンをトルエンに溶解させた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型フィルム上に塗工後、溶剤を乾燥除去して、所定の膏体厚み（５０μｍ）を有する本発明の経皮吸収型製剤の皮膚接着層を形成させた。
次に、実施例４および７、ならびに比較例１で得られた粘着剤層を薬物貯留層として皮膚接着層と接合し、実施例１５および１６、ならびに比較例９の経皮吸収型製剤を得た。

試験例３
［ヘアレスマウス皮膚透過性試験］
７〜１０週齢のヘアレスマウスより摘出した皮膚（体側部）の角質層側に実施例１５、１６または比較例９において得られた経皮吸収型製剤（３ｃｍ^２）を貼付し、真皮側をレセプター層側にして、フロースルー型拡散セルに装着した。そして、レセプター層側はｐＨ ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を、皮膚表面温度が３２±１℃となるように循環させた。レセプター液流速：４ｍＬ／時間、サンプリング：４時間毎の条件で、高速液体クロマトグラフ法によりビソプロロール濃度を測定した。
図１に流量およびビソプロロール濃度の測定値より求めた、実施例１５および１６、ならびに比較例９の１時間あたりの透過速度を示す。

図１に示したように、実施例１５（ポリビニルピロリドン）では皮膚透過速度が一過性に増大した後、減少し、充分な皮膚透過速度を維持できないが、実施例１６（ヒドロキシプロピルセルロース）は、比較例９（アクリル粘着剤）と同様に、充分な皮膚透過速度を示し、更に持続的に皮膚透過速度を維持できている。

試験例４
［ヒト皮膚透過性試験］
角質層側から約５００μｍの厚みとした、試験用のヒト皮膚（腹部）を用い、角質層側に実施例１６または比較例９において得られた経皮吸収型製剤を貼付し、真皮側をレセプター層側にして、フロースルー型拡散セルに装着した。そして、レセプター層側はｐＨ ７．４のリン酸緩衝生理食塩水を、皮膚表面温度が３２±１℃となるように循環させた。レセプター液流速：４ｍＬ／時間、サンプリング：４時間毎の条件で、高速液体クロマトグラフ法によりビソプロロール濃度を測定した。

図２に示したように実施例１６の製剤は、比較例９の製剤と同様に、１週間にわたり皮膚透過持続性を示した。

以上のように、本発明の経皮吸収型製剤は、薬物貯留層に高濃度の塩基性薬物を含有しても経時的な薬物の含量低下が少なく、かつ、凝集性がよく、ブリードやコールドフローを生じず、物性的にも優れている。さらに、１週間にわたり、持続的かつ安定した速度で薬物を経皮吸収させることができるため、ビソプロロールやフルボキサミンが治療薬として有効な疾患の治療に極めて有用である。

Claims (15)

1. 支持体と粘着剤層とを有し、該粘着剤層が、複数の層からなり、塩基性薬物および水溶性高分子を含有する薬物貯留層と、皮膚接着層とを含む、経皮吸収型製剤であって、
   塩基性薬物がビソプロロールまたはその薬学的に許容できる塩であり、
   水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびメチルセルロースから選択されるセルロース誘導体であり、
   該薬物貯留層における塩基性薬物の含有量が３０〜５０質量％であり、
   該薬物貯留層での薬物と水溶性高分子の重量比が ２５：７５〜５５：４５ であり、
   皮膚接着層がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含有する、
   前記経皮吸収型製剤。
2. 水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
3. 薬物貯留層が薬物と水溶性高分子からなる、請求項１または２に記載の経皮吸収型製剤。
4. 支持体と粘着剤層とを有し、粘着剤層が複数の層からなる、該粘着剤層が、塩基性薬物および水溶性高分子を含有する薬物貯留層と、皮膚接着層とを含む、経皮吸収型製剤であって、
   塩基性薬物がフルボキサミンであり、
   水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびメチルセルロースから選択されるセルロース誘導体であり、
   該薬物貯留層における塩基性薬物の含有量が１０〜６０質量％であり、
   薬物貯留層での薬物と水溶性高分子の重量比が１５：８５〜５５：４５である、前記経皮吸収型製剤。
5. 水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項４に記載の経皮吸収型製剤。
6. 薬物貯留層が薬物と水溶性高分子からなる、請求項４または５に記載の経皮吸収型製剤。
7. 皮膚接着層がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を５〜３０質量％の含有量で含有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
8. 皮膚接着層が、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、およびスチレン−ブタジエンゴムからなる群から選択される１種または２種以上であるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以外の合成ゴム、ロジン誘導体、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂、およびマレイン酸レジンからなる群から選択される１種または２種以上である粘着付与樹脂、ならびに石油オイル、スクワラン、スクワレン、植物オイル、シリコンオイル、二塩基酸エステル、液状ゴム、液状脂肪酸エステル、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、およびクロタミトンからなる群から選択される１種または２種以上である可塑剤をさらに含有する、請求項７に記載の経皮吸収型製剤。
9. スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以外の合成ゴムが高分子量ポリイソブチレンおよび低分子量ポリイソブチレンであり、皮膚接着層における該スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体以外の合成ゴムの含有量が５〜３０質量％である、請求項８に記載の経皮吸収型製剤。
10. 粘着付与樹脂が脂環族飽和炭化水素樹脂であり、皮膚接着層における該粘着付与樹脂の含有量が３０〜６０質量％である、請求項９に記載の経皮吸収型製剤。
11. 可塑剤が流動パラフィンであり、皮膚接着層における該可塑剤の含有量が１０〜３０質量％である、請求項１０に記載の経皮吸収型製剤。
12. 粘着剤層が、溶解剤、経皮吸収促進剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、および紫外線吸収剤からなる群から選択される１種または２種以上をさらに含有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
13. 溶解剤および／または吸収促進剤が、炭素鎖数６〜２０の、飽和または不飽和の、環状、直鎖状または分枝状の、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、エーテル、芳香族有機酸、芳香族アルコール、芳香族有機酸エステルおよびエーテル、ならびに乳酸エステル、酢酸エステル、モノテルペン化合物、セスキテルペン化合物、エイゾン、エイゾン誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎ）ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、および植物油からなる群から選択される１種または２種以上である、請求項１２に記載の経皮吸収型製剤。
14. 薬物貯留層と皮膚接着層の厚みの比が１：３〜５：１である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
15. 薬物貯留層と皮膚接着層とを張り合わせることにより、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤を製造する方法。