JP2008273865A

JP2008273865A - 外用貼付剤

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Publication number: JP2008273865A
Application number: JP2007118169A
Authority: JP
Inventors: Nobuki Nakamura; 信己中村; Tetsuya Hiroike; 哲也廣池; Yoshikazu Tsujimoto; 義和辻本; Hiromu Yamada; 太務山田; Shigeo Doi; 繁雄土井
Original assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Current assignee: Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date: 2007-04-27
Filing date: 2007-04-27
Publication date: 2008-11-13
Anticipated expiration: 2027-04-27
Also published as: JP5192722B2

Abstract

【課題】３日間安定したフェンタニルの経皮吸収性を有し、かつ、良好な皮膚粘着力を有し、さらに膏体層中のフェンタニルの結晶の析出および製剤剥離時の皮膚損傷を抑制したマトリックス型フェンタニル貼付剤を提供すること。
【解決手段】支持体の片面に膏体層を設けてなり、該膏体層に有効成分であるフェンタニルと粘着基剤を含有する貼付剤において、該粘着基剤中にゴム成分としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびポリイソプレンと、粘着付与剤としてテルペン樹脂とを含有し、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量がポリイソプレンの含有量の０．２質量倍〜１０質量倍であることを特徴とする外用貼付剤。
【選択図】図１

Description

本発明は、フェンタニルを有効成分とする外用貼付剤に関し、さらに詳細には、長時間にわたって安定的にフェンタニルを経皮吸収させることのできるマトリックス型の外用貼付剤に関する。

フェンタニルは合成オピオイド系鎮痛薬であり、主に注射剤として急性の術後疼痛や慢性のがん性疼痛の治療などに使用されている。また、注射剤に加え、フェンタニルを含有する貼付剤が開発され（特許文献１参照）、すでに日本国内においても市販されており、臨床の場において高い効果を得ている。この貼付剤は、薬物貯蔵層および放出制御層を有するリザーバー型のものであり、フェンタニルの持続的な放出性に優れ、注射剤に対して作用時間が長く、がん性疼痛コントロールの治療に適している。しかしながら、このリザーバー型貼付剤の製剤の構成は、支持体、薬物貯蔵層、放出制御層、粘着層およびライナーからなり、その製造方法は工程数が多く複雑であって、また、精度の高い技術が必要であるため、リザーバー型の貼付剤は一般の貼付剤よりも製造コストが高くなるという問題があった。さらに、この貼付剤は、貼付性が十分なものではなく、連続で３日間貼付すると、剥がれ・めくれが発生するという問題もあった。

このような問題を解決するために、近年では、マトリックス型のフェンタニル含有貼付剤が開発されている。マトリックス型の貼付剤は、リザーバー型の貼付剤と比較して構成がシンプルで製造方法が簡便であるため、低コストで製造することができる。しかしながら、マトリックス型の貼付剤は放出制御層を有していないため、リザーバー型の貼付剤と比較して、一般的に薬物の皮膚への移行は速やかに行われるものの、薬物吸収の持続性が低く、その改善が必要とされていた。

そこで様々な組成のマトリックス型のフェンタニル貼付剤が開発されおり、例えば、フェンタニル、アクリル系粘着剤を含有する貼付剤（特許文献２参照）、フェンタニル、シリコーン系粘着剤を含有する貼付剤（特許文献３参照）、フェンタニル、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂を単独で含有する貼付剤（特許文献４参照）、フェンタニル、ポリイソブチレン、鉱油および吸収促進剤を含有する貼付剤（特許文献５参照）、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、タッキファイヤー（粘着付与剤）、有機液剤（吸収促進剤）を含有する貼付剤（特許文献６参照）などが開示されている。

しかしながら、特許文献２に記載の貼付剤に用いられるアクリル系粘着剤は、一般的に皮膚への粘着性が良好な粘着剤であるが、貼付剤を剥離する際の物理的な皮膚損傷（角層剥離）の発現が多くみられるため、がん患者に対する安全性およびコンプライアンスの低下が問題となる。また、特許文献３に記載の貼付剤に用いられるシリコーン粘着剤は、一般的に皮膚への粘着性に乏しく、貼付時のはがれ・めくれが生じ、がん患者に対する薬物の安定した投与、つまり、薬物の有効血中濃度の維持ができないという問題がある。

さらに、特許文献４に記載の貼付剤は、皮膚への粘着性に優れるものの、粘着付与樹脂として用いられる脂環族飽和炭化水素樹脂は、他の粘着付与樹脂に比べフェンタニルとの相溶性が低いため、膏体層中のフェンタニルが経時的に再結晶化され析出しやすいという問題があった。また、特許文献５および６の貼付剤は安定性が高く、皮膚透過性に優れるものの、発汗や入浴時における皮膚への粘着性の低下や皮膚刺激の発現等が起こりやすいという問題があった。

特開昭６１−３７７２５号公報公表２００４−５２４３３６号公報特表２００６−５１３１６０号公報国際公開第０４／０２４１５５号パンフレット国際公開第２００４／０３５０５４号パンフレット特開２００６−７６９９４号公報

したがって、長時間にわたって貼付が可能であり、その間安定的にフェンタニルを経皮吸収させることができるマトリックス型の外用貼付剤の開発が求められており、本発明は、そのような外用貼付剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ゴム成分としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびポリイソプレンを特定の比率で組み合わせ、粘着付与剤としてテルペン樹脂を用いた粘着基剤にフェンタニルを溶解させることにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち本発明は、支持体の片面に膏体層を設けてなり、該膏体層に有効成分であるフェンタニルと粘着基剤を含有する貼付剤において、該粘着基剤中にゴム成分としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびポリイソプレンと、粘着付与剤としてテルペン樹脂とを含有し、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量がポリイソプレンの含有量の０．２質量倍〜１０質量倍であることを特徴とする外用貼付剤である。

本発明の外用貼付剤は、フェンタニルを安定して含有し、また貼付性にも優れるため、例えば３日間程度の長時間にわたってフェンタニルの持続的な経皮吸収性を有するものである。また、剥離時の角層剥離量が低いため、同一部位へ連続貼付してもフェンタニルを安定的に経皮吸収させることができ、安全性の高いものである。

また、本発明によれば、例えば、患者の症状、年齢、体重、性別等に併せ、フェンタニル投与用量を設定する必要のあるがん性疼痛患者へのフェンタニル投与において、治療上必要な投与用量を含有する外用貼付剤を低コストで簡便な製造方法により得ることができる。

本発明の外用貼付剤は、支持体と膏体層とを積層してなるマトリックス型のフェンタニル貼付剤であって、該膏体層中に有効成分としてフェンタニルと、粘着基剤としてゴム成分および粘着付与剤とを含有する。

本発明に用いる有効成分のフェンタニルの含有量は、膏体層中１〜６質量％（以下、単に％で表す）が好ましく、特に好ましくは２〜４％である。本発明においては、このような含有量のフェンタニルが全て膏体層中に溶解した状態で存在することが好ましい。フェンタニルの含有量が１％未満では十分なフェンタニルの経皮吸収性が得られない場合がある。また、６％を超える含有量では、製剤の保存中においてフェンタニルの結晶が析出し、製剤の粘着力やフェンタニルの経皮吸収性が経時的に変化する等の問題が生じることもあるため好ましくない。

本発明の外用貼付剤を構成する膏体層中の粘着基剤には、ゴム成分としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびポリイソプレンを含有する。

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、例えばクレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、クレイトンＤ−１１０７ＣＰ（ＪＳＲクレイトンエラストマー社製）などの市販品を使用することができる。また、ポリイソプレンとしては合成イソプレンゴムや天然ゴムを用いることができ、市販品としては、例えばＮＩＰＯＬＩＲ２２００（日本ゼオン社製）などが挙げられる。

本発明に用いるゴム成分として、上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびポリイソプレン以外に、さらにスチレン・ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ブチルゴム等を使用することができるが、皮膚への粘着性、剥離時の皮膚損傷抑制、製剤安定性等の観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソプレンのみを使用することが好ましい。

このゴム成分中における、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソプレンの含有量は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体がポリイソプレンの０．２質量倍〜１０質量倍となる範囲である。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量がポリイソプレンの含有量の０．２質量倍未満では、膏体の凝集性が低下し糊残りが生じる原因となり、また１０質量倍を超えると、皮膚への粘着性が乏しくなるために好ましくない。

このゴム成分の含有量は、膏体層中１５〜５５％が好ましい。ゴム成分の含有量が１５％未満では、膏体の凝集性が低下し、糊残りの生じる原因となることがあり、また含有量が５５％を超えると皮膚への粘着力に乏しくなる場合があり好ましくない。

また粘着基剤には、粘着付与剤としてテルペン樹脂を用いる。このテルペン樹脂としては、例えばＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ（ヤスハラケミカル社製）などの市販品を使用することができる。

粘着付与剤としては、テルペン樹脂以外の粘着付与剤を併用することもできるが、粘着付与剤全体に対するテルペン樹脂の含有量は、３０％以上であることが好ましい。テルペン樹脂の含有量が３０％未満では、フェンタニルの結晶の経時的な析出や、フェンタニルの経皮吸収性の低下などがみられることがあり好ましくない。併用できる粘着付与剤としては、例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂、石油樹脂およびロジン系樹脂が挙げられるが、これらの中でも、脂環族飽和炭化水素樹脂および／または水素添加ロジングリセリンエステルが好ましく用いられる。脂環族飽和炭化水素樹脂および水素添加ロジングリセリンエステルの市販品としては、それぞれアルコンＰ−１００およびＫＥ−３１１（いずれも荒川化学工業社製）などが挙げられる。

この粘着付与剤の含有量は、膏体層中２０〜６０％が好ましい。粘着付与剤の含有量が２０％未満では、皮膚への粘着性が乏しくなる場合がある。一方粘着付与剤の含有量が６０％を超えると膏体の凝集性が低下し、糊残りが生じる原因となることがあり、またフェンタニルの経皮吸収性も低下することもあるために好ましくない。

膏体層の粘着基剤には、上記ゴム成分および粘着付与剤の他に、さらに軟化剤を配合することができる。該軟化剤として、流動パラフィンおよび／またはポリブテンが使用できる。使用できる流動パラフィンの市販品としては、ハイコールＭ−３５２（カネダ社製）が挙げられ、ポリブテンの市販品としては、例えばＨＶ３００Ｆ（新日本石油社製）などが例示できる。

膏体層中の軟化剤の含有量は、１０〜５０％が好ましい。軟化剤の含有量が１０％未満では適度な粘着力が得られない場合があり、製剤剥離時の物理的な皮膚刺激が発現することがあるため好ましくない。また含有量が５０％を超えると膏体の凝集性が低下し、糊残りが生じる原因となることがあるため好ましくない。

さらに膏体層には、フェンタニルの経皮吸収性を促進させるための吸収促進剤を配合することができる。該吸収促進剤として、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オレイルアルコール等のアルコール類、モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、ジメチルアセトアミド等のアミド類、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸等の高級脂肪酸類、メントール、リモネン等のテルペン類、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸プロピル等の高級脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類が好ましいものとして例示される。

本発明の外用貼付剤の製造は公知方法に従って行うことができ、例えば、フェンタニルおよびその他の粘着基剤成分をヘキサン、トルエン等の有機溶媒に溶解させ、この溶解物を剥離シートもしくは剥離紙又は支持体上に展延し、該溶解物中の溶媒を蒸発させ膏体層を形成した後、支持体又は剥離シートもしくは剥離紙を貼り合わせることによって貼付剤を得る方法（溶剤法）により製造できる。

支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリウレタン等を素材としたフィルム、紙、多孔質体、織布、不織布、発泡体およびこれらの積層体が好ましく使用される。

また剥離フィルムないし剥離紙は、膏体層を被覆するために用いられ、例えば、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したものより選択し、使用することが好ましい。

本発明の外用貼付剤は、皮膚適用時の面積を２．５〜６０ｃｍ^２とすることが好ましい。面積が２．５ｃｍ^２未満では、治療上十分なフェンタニル経皮吸収性が得られないことがあり、またハンドリング性も低下するため好ましくない。面積が６０ｃｍ^２を超えると、貼付中の違和感が生じ、がん患者のコンプライアンスを低下させる場合があるために好ましくない。

以上のようにして得られる本発明の外用貼付剤はフェンタニルを溶解した状態で膏体層中に保持することができ、経時的な結晶析出に伴う粘着力の低下やフェンタニル経皮吸収性の低下がなく、かつ、治療上十分な量のフェンタニルの経皮吸収性を有し、さらに有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性を有するものである。

以下、実施例および試験例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等になんら制約されるものではない。

実施例１：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（本発明品１）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル１．０
２．スチレン−イソプレン− １４．０
スチレンブロック共重合体
３．ポリイソプレン１０．０
４．テルペン樹脂^※１３４．０
５．脂環族飽和炭化水素樹脂^※２１４．０
６．流動パラフィン２７．０
７．合計１００．０
※１ＹＳレジンＰＸ１１５０Ｎ（ヤスハラケミカル社製）
※２アルコンＰ−１００（荒川化学工業社製）

（製法）
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、テルペン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンをトルエン中で撹拌混合した後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせ、さらに１０．５ｃｍ^２の大きさに裁断して外用貼付剤を得た。

実施例２：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（本発明品２）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル２．０
２．スチレン−イソプレン− １４．０
スチレンブロック共重合体
３．ポリイソプレン１０．０
４．テルペン樹脂^※１３４．０
５．脂環族飽和炭化水素樹脂^※２１４．０
６．流動パラフィン２６．０
７．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

実施例３：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（本発明品３）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．スチレン−イソプレン− １４．０
スチレンブロック共重合体
３．ポリイソプレン１０．０
４．テルペン樹脂^※１３４．０
５．脂環族飽和炭化水素樹脂^※２１４．０
６．流動パラフィン２４．０
７．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

実施例４：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（本発明品４）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル６．０
２．スチレン−イソプレン− １４．０
スチレンブロック共重合体
３．ポリイソプレン１０．０
４．テルペン樹脂^※１３４．０
５．脂環族飽和炭化水素樹脂^※２１４．０
６．流動パラフィン２２．０
７．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

実施例５：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（本発明品５）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．スチレン−イソプレン− ２５．０
スチレンブロック共重合体
３．ポリイソプレン５．０
４．テルペン樹脂^※１４８．０
５．流動パラフィン１６．０
６．ポリブテン２．０
７．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

実施例６：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（本発明品６）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．スチレン−イソプレン− １２．０
スチレンブロック共重合体
３．ポリイソプレン３．０
４．テルペン樹脂１８．０
５．水素添加ロジングリセリンエステル^※３４２．０
６．ポリブテン２１．０
８．合計１００．０
※３ＫＥ−３１１（荒川化学工業社製）

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

実施例７：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（本発明品７）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．スチレン−イソプレン− ３０．０
スチレンブロック共重合体
３．ポリイソプレン３．０
４．テルペン樹脂^※１１６．０
５．水素添加ロジングリセリンエステル^※３３７．０
６．流動パラフィン１０．０
７．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

実施例８：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（本発明品８）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．スチレン−イソプレン− ５．０
スチレンブロック共重合体
３．ポリイソプレン２５．０
４．テルペン樹脂^※１２６．０
５．脂環族飽和炭化水素樹脂^※２８．０
６．流動パラフィン３２．０
７．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

実施例９：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（本発明品９）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．スチレン−イソプレン− ３０．０
スチレンブロック共重合体
３．ポリイソプレン２５．０
４．テルペン樹脂^※１１０．０
５．脂環族飽和炭化水素樹脂^※２５．０
６．水素添加ロジングリセリンエステル^※３５．０
７．流動パラフィン２１．０
８．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

実施例１０：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（本発明品１０）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．スチレン−イソプレン− ２３．０
スチレンブロック共重合体
３．ポリイソプレン３．０
４．テルペン樹脂^※１１０．０
５．脂環族飽和炭化水素樹脂^※２５．０
６．水素添加ロジングリセリンエステル^※３５．０
７．流動パラフィン３０．０
８．ポリブテン２０．０
９．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

実施例１ないし１０で得られた外用貼付剤は、貼付性に優れながら剥離時の角質剥離量が低く、またフェンタニルの経時的な結晶析出も見られないものであった。

比較例１：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（比較品１）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．スチレン−イソプレン− ２４．０
スチレンブロック共重合体
３．テルペン樹脂^※１３４．０
４．脂環族飽和炭化水素樹脂^※２１４．０
５．流動パラフィン２４．０
６．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

比較例２：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（比較品２）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．スチレン−イソプレン− １２．０
スチレンブロック共重合体
３．テルペン樹脂^※１１７．０
４．脂環族飽和炭化水素樹脂^※２７．０
５．流動パラフィン６０．０
６．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

比較例３：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（比較品３）を得た

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．スチレン−イソプレン− ２５．０
スチレンブロック共重合体
３．ポリイソプレン５．０
４．脂環族飽和炭化水素樹脂^※２４８．０
５．流動パラフィン１６．０
６．ポリブテン２．０
７．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

比較例４：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（比較品４）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．スチレン−イソプレン− ２５．０
スチレンブロック共重合体
３．ポリイソプレン５．０
４．水素添加ロジングリセリンエステル^※３４８．０
５．流動パラフィン１６．０
６．ポリブテン２．０
７．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

比較例５：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（比較品５）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．スチレン−イソプレン− ２６．０
スチレンブロック共重合体
３．テルペン樹脂^※１２０．０
４．脂環族飽和炭化水素樹脂^※２３０．０
５．流動パラフィン２０．０
６．合計１００．０

（製法）
実施例１と同様の製法により外用貼付剤とした。

比較例３および５の外用貼付剤は、貼付性が十分なものではなく、また比較例４のものは、貼付性は良好であるが、角層剥離量がやや多いものであった。

比較例６：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（比較品６）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．アクリル酸エステル−酢酸ビニル共重合体（固形分）９６．０
３．合計１００．０

（製法）
市販のアクリル酸エステル−酢酸ビニル共重合体（商品名：ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４２８７、ＮａｔｉｏｎａｌＳｔａｒｃｈ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製、固形分３９％、溶媒：酢酸エチル）にフェンタニルを加え、攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせ、さらに１０．５ｃｍ^２の大きさに裁断して外用貼付剤を得た。

比較例７：
以下の処方および製法を用いて、外用貼付剤（比較品７）を得た。

（処方）
成分重量部
１．フェンタニル４．０
２．シリコーン系粘着剤（固形分）９６．０
３．合計１００．０

（製法）
市販のシリコーン系粘着剤（商品名：ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４２０１、ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇＨｅａｌｔｈｃａｒｅ社製、固形分７０％、溶媒：ヘプタン）にフェンタニルを加え、攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせ、さらに１０．５ｃｍ^２の大きさに裁断して外用貼付剤を得た。

試験例１
貼付試験：
本発明品３および５、比較品１、２、６および７について、プラセボ（フェンタニルブランク）を調製し、使用感試験を実施した。試験は、試験物質を健常成人男性１２人の胸部に３日間貼付し、そのときの貼付状態および剥離時の皮膚への膏体の糊残りについて、下記の基準で評価した。結果を表１に示す。
（貼付状況の採点方式）
◎：１０％未満のはがれ・めくれ
○：１０％以上２０％未満のはがれ・めくれ
△：２０％以上５０％未満のはがれ・めくれ
×：５０％以上のはがれ・めくれ
（糊残りの採点方式）
なし：膏体の糊残りなし
あり：膏体の糊残りあり

本発明品３、５および比較品６（アクリル系粘着剤）は、はがれ・めくれが１０％未満であり、ヒトにおける貼付性が優れていることが明らかになった。比較品１（ゴム成分がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体のみ）および比較品７（シリコーン系粘着剤）は、貼付中のはがれ・めくれが２０％以上５０％未満でみられ、皮膚への貼付性が低かった。比較品２（ゴム成分がスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体のみ、かつ、流動パラフィンの配合量が６０質量％）は、貼付中のはがれ・めくれが５０％以上みられ、皮膚への貼付性がさらに低かった。また、剥離時の糊残りが認められた。

試験例２
角層剥離試験：
本発明品３および５、比較品６および７について、プラセボ（フェンタニルブランク）を調製し、ヒト貼付における角層剥離試験を実施した。試験は、任意の割付法に従い試験物質を健常成人男性１０人の左右胸部に３日間貼付し、剥離時の角層剥離量を測定した。測定は、剥離した試験物質および各試験物質の未貼付品を染色液（ゲンチアナバイオレット及びブリリアントグリーンを蒸留水に溶かし、１００ｍＬとした液）に３分間浸して角層を染色した。染色した試験物質にドデシル硫酸ナトリウム溶液（１→１００、１０ｍＬ）を正確に加えて一晩放置し、染色された角層を抽出した。この溶液を試料溶液とした。吸光度測定法により、波長５９５ｎｍにおける吸光度を測定した。また、各試験物質の未貼付品（ｎ＝３）についても、同様の操作を行い、求められる吸光度から平均値を算出し、各試験物質の未貼付品の吸光度とした。各試験物質の角層抽出液の吸光度から、各試験物質の未貼付品の吸光度の値を差し引き、角層剥離量とした。結果を表２に示す。

本発明品３および５の角層剥離量は、試験例１において同等の粘着力を示した比較品６（アクリル系粘着剤）の約５０％であり、粘着力の弱い比較品７（シリコーン系粘着剤）と同程度であった。がん患者の疼痛緩和治療では、フェンタニル貼付剤を連続して投与することが考えられ、同一貼付部位への投与の可能性もある。このことから、貼付剤の連続投与による皮膚バリアー機能の低下により、フェンタニルが過剰に経皮吸収され、副作用の発現を増加させる恐れがある。よって、フェンタニルを有効成分とする外用貼付剤のように、体内に吸収させる薬物量をコントロールし、疼痛管理する製剤においては、皮膚状態を正常に保ち、常に安定して薬物を吸収させる製剤が求められる。本発明品３および５は、製剤剥離時の角層剥離量が低値であり、がん患者に対する安全性およびコンプライアンスの向上が期待できる製剤である。

試験例３
フェンタニルの結晶析出時期の確認
本発明品３、本発明品５、比較品３、比較品４および比較品５について、２５℃、６ヵ月保存し、各製剤のフェンタニルの結晶析出状態を確認した。試験は、透明のポリアクリロニトリル製包材に１枚ずつ包装した試験物質を、２５℃の恒温恒湿機に保存し、フェンタニルの結晶が析出した時期を目視で確認した。いずれの試験物質も例数６で試験した。結果を表３に示す。

本発明品３、５（テルペン樹脂）、および比較品４（水素ロジングリセリンエステル）は、２５℃、６ヵ月経過時においてもフェンタニルの結晶の析出がなかったのに対し、比較品３（脂環族飽和炭化水素樹脂）は、２５℃、２ヵ月経過時において、フェンタニルの結晶の析出が確認されたことから、脂環族飽和炭化水素樹脂とフェンタニルとの相溶性は、他の粘着付与剤に比べ低いことが明らかになった。また、比較品５（テルペン樹脂と脂環族飽和炭化水素樹脂の比が４０対６０）は、２５℃、６ヵ月経過時において、フェンタニルの結晶の析出がなかったことから、フェンタニルとの相溶性が低い脂環族飽和炭化水素樹脂を用いても、テルペン樹脂と組み合わせることで、フェンタニルの結晶の析出を抑制でき、製剤安定性に優れた貼付剤が得られることが示唆された。

試験例４
薬物残存量試験：
あらかじめ背部皮膚を除毛しておいた１２匹のウサギ（日本白色種、雄、１８週齢、体重約３ｋｇ）を用い、本発明品３および５、比較品３、４および６を任意の割付法に従いウサギの左右背部皮膚に貼付し、７２時間後に剥離した。剥離後の製剤および未貼付の製剤について、製剤中のフェンタニル含量を液体クロマトグラフィーにより定量し、得られた定量結果からフェンタニルの皮膚移行率を算出した。結果を表４に示す。

本発明品３および５（テルペン樹脂）、比較品３（脂環族飽和炭化水素樹脂）のウサギ皮膚へのフェンタニル移行率は約７０％であり、比較品６（アクリル粘着剤）のフェンタニル移行率４０％に比べ明らかに高値であり、フェンタニルの経皮吸収性に優れた製剤であることが示唆された。比較品４（水素添加ロジングリセリンエステル）のフェンタニル皮膚移行率は５０％であり、他の粘着付与剤を配合した製剤に比べ明らかに低値であったことから、水素添加ロジングリセリンエステルは、他の粘着付与剤と比べフェンタニルとの相溶性が高く、フェンタニルの吸収性を低下させていることが示唆された。

試験例５
血中動態試験：
あらかじめ背部皮膚を除毛しておいた１２匹のウサギ（日本白色種、雄、１８週齢、体重約３ｋｇ）を用い、１０．５ｃｍ^２に裁断した本発明品３および市販フェンタニル貼付剤２．５ｍｇをウサギの背部皮膚に各１枚、それぞれ６匹ずつ貼付し７２時間後に剥離した。採血はウサギの耳介静脈より試験開始４、８、１２、２４、４８および７２時間後に行った。血漿中フェンタニル濃度は、液体クロマトグラフィー／マススペクトル法（ＬＣ／ＭＳ）により定量した。定量で得られた血漿中フェンタニル濃度の時間推移挙動を平均値±標準偏差で示した。結果を図１に示す。

本発明品３の血漿中フェンタニル濃度の時間推移は、市販フェンタニル貼付剤と同様の挙動を示した。また、市販フェンタニル貼付剤は、ヒトにおいても３日間安定した血漿中フェンタニル濃度を示すことから（水口他、癌性疼痛に関するフェンタニルパッチ（ＫＪＫ−４２６３）の臨床評価（１）、医薬ジャーナル、ｖｏｌ３７、Ｎｏ．８、２００１）、ヒトに本発明のフェンタニル貼付剤を貼付した場合においても、３日間安定した血漿中フェンタニル濃度を維持することが示唆された。

本発明の貼付剤は、特殊な加工を必要とせず低コストで製造が可能であり、フェンタニルを溶解した状態で膏体層中に長時間保持することが可能であるため、結晶析出による粘着力の変化がなく、かつ、治療上十分な量のフェンタニルの経皮吸収性を有し、さらに急激な薬物血中濃度上昇がなく、有効血中濃度を長時間維持することによる効力の持続性を得ることができるものである。さらに、貼付剤剥離時の皮膚損傷を抑制することにより、同一箇所へ繰り返し投与させた際のがん患者に対する安全性およびコンプライアンスを向上できるものである。したがって、がん性疼痛などの疼痛緩和用貼付剤として極めて有用なものである。

試験例５の血中動態試験における、本発明品３および市販フェンタニル貼付剤の血漿中フェンタニル濃度の時間推移挙動を示したグラフである。

Claims

支持体の片面に膏体層を設けてなり、該膏体層に有効成分であるフェンタニルと粘着基剤を含有する貼付剤において、該粘着基剤中にゴム成分としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびポリイソプレンと、粘着付与剤としてテルペン樹脂とを含有し、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の含有量がポリイソプレンの含有量の０．２質量倍〜１０質量倍であることを特徴とする外用貼付剤。
膏体層におけるフェンタニルの含有量が１〜６質量％、ゴム成分の含有量が１５〜５５質量％、粘着付与剤の含有量が２０〜６０質量％であることを特徴とする請求項第１項に記載の外用貼付剤。
粘着付与剤全体に対するテルペン樹脂の含有量が３０質量％以上であることを特徴とする請求項第１項または第２項に記載の外用貼付剤。
粘着付与剤として、さらに脂環族飽和炭化水素樹脂、石油樹脂およびロジン系樹脂よりなる群から選ばれた樹脂を含有することを特徴とする請求項第３項に記載の外用貼付剤。
粘着基剤中に、さらに軟化剤として、流動パラフィンおよび／またはポリブテンを含有することを特徴とする請求項１項〜第４項のいずれかの項に記載の外用貼付剤。
膏体層における軟化剤の含有量が１０〜５０質量％であることを特徴とする請求項第５項に記載の外用貼付剤。
膏体層中に、さらに吸収促進剤を含有することを特徴とする請求項第１項〜第６項のいずれかの項に記載の外用貼付剤。
吸収促進剤が、アルコール類、ソルビタン脂肪酸エステル類、アミド類、高級脂肪酸類、テルペン類、高級脂肪酸エステル類、界面活性剤およびピロリドン類よりなる群から選ばれる少なくとも１種以上の化合物である請求項第７項に記載の外用貼付剤。
皮膚適用時の貼付剤の面積が２．５〜６０ｃｍ^２であることを特徴とする請求項第１項〜第８項のいずれかの項に記載の外用貼付剤。