FR2678836A1 - Formulations pour voie orale d'ubidecarenone sous la forme de solutions aqueuses. - Google Patents

Formulations pour voie orale d'ubidecarenone sous la forme de solutions aqueuses. Download PDF

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Abstract

Formulations pharmaceutiques, se présentant sous la forme de solutions aqueuses pour administration par voie orale, contenant de l'ubidécarénone en tant qu'ingrédient actif, caractérisées par le fait qu'elles contiennent en tant qu'agent tensio-actif non-ionique de l'huile de ricin hydrogénée polyéthoxylée à 40 moles d'oxyde d'éthylène.

Description

FORMULATIONS POUR VOIE ORALE D'UBIDECARENONE SOUS LA FORME DE
SOLUTIONS AQUEUSES La présente invention porte sur des formulations pharmaceutiques, se présentant sous la forme de solutions aqueuses pour administration par voie orale, contenant de l'ubidécarénone en tant qu'ingrédient actif, par exemple dans
des quantités de 0,1 à 1 %.
L'ubidécarénone, ou coenzyme Q 10, est un composé physiologique, qui est présent dans les cellules en tant que composant de la chaine respiratoire mitochondriale (De Pierre V.C et al, Ann Rev Biochem, 46, 201, 1977; Nakamura T.
et al, Chem Pharm Bull, 27, 1101, 1979) L'ubidécarénone agit directement sur les processus de phosphorylation oxydante pour la production d'énergie (formation d'ATP) par15 l'intermédiaire de voies métaboliques, en particulier les voies aérobies.
Le besoin en ubidécarénone peut augmenter chez des sujets normaux qui effectuent un travail physique intense, ou chez des sujets souffrant de maladies cardiovasculaires, de maladies d'affaiblissement chroniques ou soumis à des traitements pharmacologiques chroniques En particulier, un déficit en ubidécarénone a été décrit dans la cardiopathie ischémique, la myocardiosclérose sénile et dans la cardiopathie hypertensive (Yamagami T et al, Biomedical and Clinical Aspects of Coenzime Q 10, Elsevier/North-Holland Biomedical Press Vol 3, 79, 1981; Kishi T et al, ibidem Vol 3, 67) Dans les pathologies ci-dessus, l'administration exogène d'ubidécarénone donne naissance à des améliorations remarquables et à des résultats thérapeutiques importants (Yamasawa G, Biomedical and Clinical Aspects of Coenzime Q 10, Elsevier/ North-Holland
Biomedical Press Vol 2, 333, 1980).
L'ubidécarénone est un solide lipophile, ayant un faible point de fusion, et elle est pratiquement insoluble dans l'eau Ces caractéristiques limitent la possibilité de préparer des solutions aqueuses stables, en particulier dans le cas de formulations pour une utilisation orale, avec l'objectif d'obtenir une biodisponibilité supérieure à celle que l'on peut obtenir avec des formulations solides
classiques (comprimés, capsules, suspensions extemporanées).
Le brevet américain 3 113 073 et le brevet belge 6034 décrivent des formulations aqueuses pour voie orale, parentérale et topique, contenant de 1 'ubidécarénone, qui a été solubilisée dans un mélange d'huile de ricin polyéthoxylée et d'un amide soluble dans l'eau, tel que le N,N-diméthylacétamide Cependant, ces amides ne peuvent pas être utilisés en tant qu'agents de solubilisation dans des formulations pharmaceutiques, en raison de leurs effets embryotoxiques et tératogènes bien connus (Merkle J and Zeller H, Arzneim Forsch 30, 1557, 1980; von Kreybig T.
et al ibid 19, 1073, 1969; Stula E F e Krauss W C Toxic.
appl Pharmac 41, 35, 1977).
On a maintenant découvert, et c'est un objectif de la présente invention, que des solutions aqueuses stables d'ubidécarénone pour l'utilisation orale peuvent être
préparées sans l'utilisation d'amides.
Conformément à l'invention, les formulations contiennent de l'huile de ricin hydrogénée polyéthoxylée à
moles d'oxyde d'éthylène, un agent tensio-actif non-
ionique, acceptable pour l'utilisation orale, qui agit comme
agent de solubilisation de l'ingrédient actif.
On a découvert en outre qu'un polyol, tel que, de préférence, du sorbitol, jusqu'à 25 % (p/v), agit non seulement normalement en tant qu'agent épaississant et édulcorant, mais également en tant qu'agent de stabilisation
de la solution.
L'agent tensio-actif non-ionique, présent dans des quantités égales à environ 10 fois le poids de l'ingrédient
actif, peut être réduit jusqu'à 3 fois le poids de l'ingré-
dient actif lorsqu'il est en présence de lécithines ou d'autres agents tensio-actifs non-ioniques appartenant à la
classe des esters d'acides gras et de sorbitan polyoxy-
éthylénés, utilisés dans une quantité égale au poids de
l'ingrédient actif En outre, on a découvert que l'utili-
sation d'huile de ricin polyéthoxylée à 35 moles d'oxyde d'éthylène, contenant des restes acyle insaturés, n'est pas
appropriée pour la préparation de solutions stables.
Les formulations de 1 ' invention peuvent contenir en outre des agents de régulation du p H, des agents chélatants, des agents édulcorants, des conservateurs et de l'alcool éthylique.
Les solutions d'ubidécarénone, obtenues confor-
mément à l'invention, se sont révélées être stables même dans des conditions de stockage particulières, telles que, par
exemple, celles caractérisées par une contrainte thermique.
Les essais précités (S S Davis dans: Essais de Stabilité de Produits Médicamenteux (Stability Testing of Drug Products), W Grimm et K Tomae, Eds, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Gmb H, Stuttgart 1987) sont recommandés afin de faire ressortir l'instabilité potentielle des préparations pharmaceutiques, laquelle instabilité peut
apparaître pendant le stockage et le transport En parti-
culier, le "Projet de Directives pour Etudes de Stabilité pour des Médicaments et des Produits Biologiques pour l'Homme Draft Guideline for Stability Studies for Human Drugs and Biologics" de la Food and Drug Administration recommande de soumettre les préparations pharmaceutiques à des cycles de
variations de température, de façon à simuler les fluctua-
tions qui peuvent survenir une fois que le produit se trouve
dans les circuits de distribution.
Un aspect particulier de la présente invention est que les compositions de l'invention permettent d'obtenir des taux dans le sang qui sont supérieurs et de plus longue durée
que ceux obtenus avec les formulations classiques.
Les Exemples suivants illustrent encore l'invention.
Exemple 1
Ubidécarénone 50 mg Huile de ricin hydrogénée polyéthoxylée à moles d'oxyde d'éthylène 500 mg Solution de sorbitol (à 70 %) ne cristallisant pas 2500 mg Acide citrique monohydraté 5 mg Edétate de sodium 5 mg Benzoate de sodium 20 mg Saccharine sodique 2 mg10 Agents de flaveur 16 mg Eau q S pour 10 ml La préparation de la formulation ci-dessus comprend le chauffage jusqu'à 70 'C du mélange d'ubidécarénone et d'huile de ricin hydrogénée polyéthoxylée à 40 moles d'oxyde d'éthylène, sous agitation constante, jusqu'à ce que la
solubilisation complète de l'ingrédient actif soit obtenue.
Tous les autres excipients, à l'exception des agents de flaveur, sont dissous dans l'eau à 70 'C, et la solution est
ajoutée, avec agitation, à la solution d'ingrédient actif.
Le mélange résultant est refroidi à 400 C, et les
agents de flaveur sont finalement ajoutés.
Exemple 2
Ubidécarénone 50 mg Huile de ricin hydrogénée polyéthoxylée à 40 moles d'oxyde d'éthylène 150 mg Solution de sorbitol (à 70 %) ne cristallisant pas 2500 mg Polysorbate 80 50 mg Benzoate de sodium 20 mg Acide citrique monohydraté 5 mg Saccharine sodique 2 mg Agents de flaveur 20 mg Eau q S pour 10 ml
Formulation préparée conformément au mode opéra-
toire de l'Exemple 1.
Exemple 3
Ubidécarénone 50 mg Huile de ricin hydrogénée polyéthoxylée à moles d'oxyde d'éthylène 150 mg Solution de sorbitol (à 70 %) ne cristallisant pas 1500 mg Alcool 500 mg Phosphatidylcholine 50 mg Benzoate de sodium 20 mg Acide citrique monohydraté 5 mg Saccharine sodique 3 mg Agents de flaveur 20 mg Eau q S pour 10 ml
Formulation préparée conformément au mode opéra-
toire de l'Exemple 1; la phosphatidylcholine est dissoute dans l'alcool à la température ambiante, puis elle est
ajoutée avant les agents de flaveur.
Les Exemples de 3 autres formulations, utilisées comme références dans les essais comparatifs de stabilité avec les compositions des Exemples 1- 3 de la présente
invention, sont également rapportés.
Exemple 4
Correspondant à l'Exemple 1, mais avec l'utili-
sation d'huile de ricin polyéthoxylée à 35 moles d'oxyde d'éthylène à la place de l'huile de ricin hydrogénée
polyéthoxylée à 40 moles d'oxyde d'éthylène.
Exemple 5
(Correspondant à l'Exemple 1, mais sans sorbitol).
Exemple 6
(Correspondant à l'Exemple 1 du brevet belge
6034).
Ubidécarénone 100 mg Huile de ricin polyéthoxylée à 35 moles d'oxyde d'éthylène (Crémophor ELR) 800 mg Sorbitol à 70 O0,4 ml N,N-diméthylacétamide 0,2 ml Eau 1,6 ml
La stabilité physique des formulations décrites ci-
dessus a été testée conformément aux méthodes suivantes.
Essai A les formulations sont soumises à un maximum de 15 cycles de congélation-décongélation
( 24 heures à -20 'C et 24 heures à la tempé-
rature ambiante) (essai de cycles); l'essai est arrêté lorsqu'un précipité est détecté à l'examen visuel;
Essai B les formulations sont stockées à la tempéra-
ture ambiante pendant 3 mois; Essai C les compositions sont stockées à 370 C pendant
3 mois.
Les résultats des essais, rapportés dans le Tableau 1, montrent la stabilité supérieure des formulations
de l'invention.
Afin d'évaluer l'absorption d'ubidécarénone à partir des nouvelles formulations orales par comparaison avec une préparation du commerce (ubidécarénone 50 mg, suspension extemporanée), les taux d'ingrédient actif dans le plasma ont été évalués après une administration "croisée" des deux compositions à un même sujet L'étude a été effectuée sur 3 volontaires en bonne santé, âgés de 25 à 35 ans (deux femmes et un homme) En premier lieu, on a administré à chaque sujet une dose orale de 2 x 50 mg d'ubidécarénone (ampoule à dose unique de 50 mg, suspension extemporanée), et, par la suite, après une interruption de 1 semaine, une dose orale de 2 x 50 mg de la solution d'ubidécarénone
préparée comme à l'Exemple 1.
Des échantillons de sang ( 5 ml) ont été prélevés au temps O (avant administration) et 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 24 heures après l'administration, et ils ont été placés dans des tubes à essai contenant du citrate de sodium en tant qu'anticoagulant Les échantillons de sang ont été placés à10 O C immédiatement après leur prélèvement et ils ont été centrifugés ( 20 minutes à 2500 tpm) dans les 10 minutes de leur prélèvement, pour séparer le plasma Le plasma a été additionné de 0,2 ml d'une solution contenant 0,1 mg de butylhydroxytoluène (BHT) dans 1 ml d'éthanol, en tant
qu'agent antioxydant.
Les taux d'ubidécarénone dans le plasma ont été déterminés à l'aide d'une méthode HPLC spécifique, utilisant une colonne phase inverse, après extraction par du n-hexane. Les résultats obtenus (Tableau 2) montrent la biodisponibilité supérieure des formulations de la présente invention par comparaison avec la suspension extemporanée du commerce. Tableau 1 Stabilité physique de formulations d'ubidécarénone Aspect Formulations Temps "'" Essai A Essai B Essai C Exemple 1 solution 15 inchangé inchangé claire Exemple 2 solution 10 inchangé inchangé claire Exemple 3 solution 12 inchangé inchangé claire Exemple 4 solution 3 inchangé précipita claire tion Exemple 5 solution 2 inchangé inchangé claire Exemple 6 solution 1 _ claire Essai A = essai de cycles ( 24 heures à -200 C, 24 heures à la température ambiante); nombre de cycles ayant eu lieu Essai B = température ambiante, 3 mois Essai C = 370 C, 3 mois
Tableau 2 -
Paramètres pharmacocinétiques après l'administration de deux formulations orales d'ubidécarénone à des volontaires en bonne santé (moyenne de 3 valeurs) Formulations Dose ASC ( 0 Tmax Cmax unique 24) (h) (pg ml-') (mg) (pg h ml) Solution 2 x 50 6,16 10 0,35
(Exemple 1)
Suspension 2 x 50 2,38 7 0,23 extemporanée* Ubidécarénone Lactose Polyvinylpyrrolidone Polysorbate 80 Sorbitol Glycérol p-Hydroxybenzoate de méthyle p-Hydroxybenzoate de propyle Flaveur d'orange Eau q S pour mg 87 mg mg 6 mg 800 mg 400 mg mg 3 mg 3 mg 8 ml

Claims (9)

REVENDICATIONS
1 Formulations pharmaceutiques, se présentant sous la forme de solutions aqueuses pour administration par voie orale, contenant de l'ubidécarénone en tant qu'ingrédient actif, caractérisées par le fait qu'elles contiennent en tant qu'agent tensio-actif non-ionique de l'huile de ricin hydrogénée polyéthoxylée à 40 moles d'oxyde d'éthylène.
2 Formulations pharmaceutiques selon la revendi-
cation 1, caractérisées par le fait que l'huile de ricin hydrogénée polyéthoxylée à 40 moles d'oxyde d'éthylène est présente dans des quantités équivalentes à environ 10 fois le
poids de l'ingrédient actif.
3 Formulations pharmaceutiques selon l'une des
revendications 1 et 2, caractérisées par le fait qu'elles
contiennent en outre un polyol.
4 Formulations pharmaceutiques selon la revendi-
cation 3, caractérisées par le fait que le polyol est le sorbitol.
5 Formulations pharmaceutiques selon l'une des
revendications 3 et 4, caractérisées par le fait que le
polyol est contenu dans des quantités allant jusqu'à 25 % p/v.
6 Formulations pharmaceutiques selon l'une des
revendications 1 et 3, caractérisées par le fait qu'elles
contiennent en outre des lécithines ou des esters de sorbitan polyoxyéthylénés, dans une quantité égale au poids de
l'ingrédient actif.
7 Formulations pharmaceutiques selon la revendi-
cation 6, caractérisées par le fait que l'huile de ricin hydrogénée polyéthoxylée à 40 moles d'oxyde d'éthylène est présente dans une quantité équivalente à environ 3 fois le
poids de l'ingrédient actif.
8 Formulations pharmaceutiques selon l'une
quelconque des revendications précédentes, caractérisées par
le fait qu'elles contiennent en outre des agents de régulation du p H, des agents chélatants, des agents
édulcorants, des conservateurs et de l'alcool éthylique.
9 Formulations pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par
le fait qu'elles contiennent de l'ubidécarénone dans des quantités de 0,1 à 1 %.5 10 Procédé de fabrication des formulations pharmaceutiques telles que définies à l'une quelconque des
revendications 1 à 9, caractérisé par le fait qu'il comprend la solubilisation de l'ubidécarénone dans de l'huile de ricin hydrogénée polyéthoxylée à 40 moles d'oxyde d'éthylène et,10 par la suite, l'addition d'une solution aqueuse des exci- pients restants et, de façon facultative, l'addition d'agents
de flaveur. 11 Utilisation de l'huile de ricin hydrogénée polyéthoxylée à 40 moles d'oxyde d'éthylène pour la fabri-
cation de formulations pharmaceutiques orales d'ubidécarénone qui sont stables et capables de fournir des taux sanguins
supérieurs et de plus longue durée.
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