JPH05186340A - 水性溶液形態のユビキノン含有経口製剤 - Google Patents

水性溶液形態のユビキノン含有経口製剤

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JPH05186340A
JPH05186340A JP4204214A JP20421492A JPH05186340A JP H05186340 A JPH05186340 A JP H05186340A JP 4204214 A JP4204214 A JP 4204214A JP 20421492 A JP20421492 A JP 20421492A JP H05186340 A JPH05186340 A JP H05186340A
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ubiquinone
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aqueous solution
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Segizzi Roberto
ロベルト・セギッツイ
Giuseppe Furiosi
ジュセッペ・フリオシ
Ernesto Marco Martinelli
エルネスト・マルコ・マルティネ
Giorgio Pifferi
ジオルジオ・ピッフェリ
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 非イオン性界面活性剤としてポリエトキシ化
４０水素化ひまし油を含有することを特徴とする、有効
成分としてユビキノンを含有する経口用水性溶液形態の
医薬製剤、及びその製造方法。 【効果】 本発明の水性溶液形態のユビキノン含有経口
製剤は、安定な水性溶液であり、持続的に高い血中濃度
を維持することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ユビキノンを有効成分
として含有する、経口用水性溶液形態の医薬製剤に関す
る。ユビキノン、すなわち補酵素Ｑ１０は生理学的化合
物であり、ミトコンドリアの呼吸鎖の一構成要素として
細胞内に存在する（De Pierre V. C. et al., Ann.Rev.
Biochem., 46, 201, 1977; Nakamura T. et al., Che
m. Pharm. Bull. 27, 1101,1979)。ユビキノン［例えば
ユビデカレノン(ubidecarenone) ］は、代謝経路、特に
好気的経路を通じてのエネルギー生産（ＡＴＰ形成）の
ための酸化的リン酸化過程に直接に作用する。
【０００２】ユビキノン要求性は、苛酷な肉体作業を経
験する正常個体において、又は心臓血管系の疾患や消耗
性の慢性疾患を患っているか、もしくは慢性的な投薬を
受けている個体において高くなる。特に、ユビキノンの
欠乏は、虚血性心臓障害、老人性心筋硬化及び高血圧性
心臓障害において報告されている（Yamagami T. et a
l., Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q1
0, Elsevier/North-Holland Biomedical Press Vol. 3,
79, 1981; Kishi T. et al., 同誌 Vol. 3, 67）。上
記の病態において、ユビキノンの外部からの投与は、顕
著な改善と重要な治療効果をもたらす（Yamasawa G., B
iomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q10, El
sevier/North-Holland Biomedical Press Vol. 2, 333,
1980 ）。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ユビキ
ノンは、融点の低い親油性固体であり、事実上水に不溶
である。これらの特徴は、特に経口用製剤の場合、伝統
的な固体製剤（錠剤、カプセル、即席懸濁液）で得られ
るよりも、高いバイオアベラビリティを得るための安定
な水性溶液を調製する可能性を制限している。
【０００４】米国特許第３，１１３，０７３号及びベル
ギー特許第９０６０３４号は、ポリエトキシ化ひまし油
とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような水溶性アミド
の混合物に可溶化されたユビキノンを含む、経口、非経
口、及び局所用の水性製剤を開示している。しかし、周
知の胎児毒性及び催奇性効果のために、これらのアミド
は医薬製剤の可溶化剤として使用することができない
（Merkle J. and ZellerH., Arzneim. Forsch. 30, 155
7, 1980; von Kreybig T. et al. 同誌 19, 1073, 196
9; Stula E. F. e Krauss W. C., Toxic. Appl. Pharma
c. 41, 35, 1977)。
【０００５】
【課題を解決するための手段】経口用のユビキノンの安
定な水性溶液をアミドを使用することなく調製し得るこ
とが見い出され、それが本発明の一つの目的である。本
発明による製剤は、ポリエトキシ化４０水素化ひまし
油、経口使用が可能で有効成分の可溶化剤として作用す
る非イオン性界面活性剤を含む。さらに、好適には２５
％（W/V)までのソルビトールのようなポリアルコール
が、通常、濃厚化剤及び甘味料としてだけでなく、溶液
の安定化剤としても作用することが見い出された。
【０００６】有効成分重量と同量の、レシチン、もしく
は脂肪酸のポリオキシエチレンソルビタンエステルに属
するその他の非イオン性界面活性剤の存在下では、有効
成分重量の約１０倍に等しい量で含まれている非イオン
性界面活性剤は、有効成分重量の３倍まで減量され得
る。さらに、不飽和のアシル残基を含むポリエトキシ化
３５ひまし油の使用は、安定な溶液の調製に適していな
いことが見い出された。この発明の製剤は、さらにpH調
節剤、キレート剤、甘味料、保存料及びエチルアルコー
ルを含み得る。この発明により得られたユビキノン溶液
は、例えば熱を加えることを特徴とするような特殊な保
存条件下においてさえ安定であることが立証された。
【０００７】以下の試験（S. S. Davis in: 「薬品の安
定性試験」 W. Grimm and K. Tomae, Eds, Wissenschaf
tliche Verlagsgesellschaft GmbH, Stuttgart 1987)
は、保存や輸送の間に現われる製薬調製物の潜在的不安
定性を強調するために推薦されている。特にＦＤＡの
「医薬品及び生物製剤の安定性研究のためのガイドライ
ン案」は、製品が流通経路に入ったら起こり得る変動に
似せた温度サイクルに、製薬調製物をさらすことを推薦
している。本発明の独特の特徴は、伝統的な製剤によっ
て得られるよりも高くかつ持続的な血中濃度を得ること
を、この発明の組成物が可能にするということである。
【０００８】
【実施例】以下の実施例でこの発明をさらに説明する。
【０００９】例１ ユビキノン ５０mg ポリエトキシ化４０水素化ひまし油 ５００mg 非結晶（７０％）ソルビトール溶液 ２，５００mg クエン酸一水化物 ５mg エデト酸ナトリウム ５mg 安息香酸ナトリウム ２０mg サッカリン・ナトリウム塩 ２mg 香味料 １６mg 水を加えて全量を１０mlとする。 上記製剤の調製は、有効成分が完全に溶解するまで、ユ
ビキノンとポリエトキシ化４０水素化ひまし油混合物を
恒常的に撹拌しながら７０℃まで加熱することを包含す
る。香味料を除く他の全ての賦形剤を７０℃で水に溶解
し、撹拌しながらその溶液を有効成分溶液に加える。結
果として生じる混合物を４０℃に冷却し、最後に香味料
を加える。
【００１０】例２ ユビキノン ５０mg ポリエトキシ化４０水素化ひまし油 １５０mg 非結晶（７０％）ソルビトール溶液 ２，５００mg ポリソルベート８０ ５０mg 安息香酸ナトリウム ２０mg クエン酸一水化物 ５mg サッカリン・ナトリウム塩 ２mg 香味料 ２０mg 水を加えて全量を１０mlとする。 例１の手順によって、製剤を調製する。
【００１１】例３ ユビキノン ５０mg ポリエトキシ化４０水素化ひまし油 １５０mg 非結晶（７０％）ソルビトール溶液 １，５００mg アルコール ５００mg ホスファチジルコリン ５０mg 安息香酸ナトリウム ２０mg クエン酸一水化物 ５mg サッカリン・ナトリウム塩 ３mg 香味料 ２０mg 水を加えて全量を１０mlとする。 例１の手順によって、製剤を調製する。ホスファチジル
コリンは、室温でアルコールに溶かした後、香味料を加
える前に加える。さらに、本発明の例１〜３の組成物を
使った比較安定性試験において、対照として使われた３
製剤の例を報告する。
【００１２】例４ 例１に相当するが、ポリエトキシ化４０水素化ひまし油
の代りに、ポリエトキシ化３５ひまし油を使う。
【００１３】例５ （例１に相当するが、ソルビトールを除く。）
【００１４】例６ （ベルギー特許第９０６０３４号の例１に相当する。） ユビキノン １００mg ポリエトキシ化３５ひまし油（Cremophor ELR) ８００mg ７０％ソルビトール ０．４ml Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ０．２ml 水 １．６ml
【００１５】試験例 ［物理的安定性試験］上述の製剤の物理的安定性は、以
下の方法によって試験した。試験Ａ−製剤を最高１５回
の凍結・解凍周期（−２０℃に２４時間及び室温に２４
時間）にかける（サイクル試験）。視覚検査で沈殿が検
出された時、試験を終了する。 試験Ｂ−製剤を室温で３カ月間保存する。 試験Ｃ−製剤を３７℃で３カ月間保存する。
【００１６】［薬物動態学的試験］新しい経口製剤から
のユビキノンの吸収を市販の調製物（ユビキノン５０m
g、即席混濁液）と比較して測定するために、この２つ
の製剤の同一個体への「交差」(“cross-over”) 投与後
に、有効成分の血漿中濃度を測定した。この研究は、２
５才から３５才の健康な志願者（うち２人は女性、１人
は男性）について行った。
【００１７】最初に、各々の個体に経口投与量２×５０
mgのユビキノン（５０mg一回分バイアル、即席懸濁液）
を投与し、続いて、一週間経過後、例１のようにして調
製した経口投与量２×５０mgのユビキノン溶液を投与し
た。
【００１８】時間０（投与前）並びに投与後１，２，
４，６，８，１０及び２４時間の時点で血液試料（５m
l）を採取し、抗凝血薬としてクエン酸ナトリウムを入
れた試験管に入れた。血液試料を採取後ただちに０℃に
置き、採取から１０分以内に遠心分離機にかけて（２，
５００rpm 、２０分）血漿を分離した。抗酸化剤とし
て、１mlのエタノール中に０．１mgのブチルヒドロキシ
トルエン（ＢＨＴ）を含む溶液０．２mlを血漿に加え
た。ユビキノンの血漿中濃度は、ｎ−ヘキサンによる抽
出に続く逆相カラムを使った特異的ＨＰＬＣ法によって
測定した。
【００１９】
【発明の効果】物理的安定性試験の結果を表１に示す。
結果は、この発明の製剤のより高い安定性を示してい
る。
【００２０】
【表１】
【００２１】薬物動態学的試験の結果（表２）は、市販
されている即席混濁液と比較して、本発明の製剤のより
高いバイオアベラビリティを示している。
【００２２】
【表２】
フロントページの続き (72)発明者 ジュセッペ・フリオシ イタリア国、ミラノ、ヴィア・リパモンテ ィ、99 (72)発明者 エルネスト・マルコ・マルティネ イタリア国、ミラノ、ヴィア・リパモンテ ィ、99 (72)発明者 ジオルジオ・ピッフェリ イタリア国、ミラノ、ヴィア・リパモンテ ィ、99

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 非イオン性界面活性剤としてポリエトキ
    シ化４０水素化ひまし油を含有することを特徴とする、
    有効成分としてユビキノンを含有する経口用水性溶液形
    態の医薬製剤。
  2. 【請求項２】 ポリエトキシ化４０水素化ひまし油が有
    効成分重量の約１０倍量存在する請求項１の医薬製剤。
  3. 【請求項３】 ポリアルコールをさらに含有する請求項
    １又は２の医薬製剤。
  4. 【請求項４】 該ポリアルコールがソルビトールである
    請求項３の医薬製剤。
  5. 【請求項５】 該ポリアルコールを２５％(W/V) までの
    量で含有する請求項３又は４の医薬製剤。
  6. 【請求項６】 有効成分重量と等量のレシチン又はポリ
    オキシエチレンソルビタンエステルをさらに含有する請
    求項１又は３の医薬製剤。
  7. 【請求項７】 ポリエトキシ化４０水素化ひまし油が、
    有効成分重量の約３倍量存在する請求項６の医薬製剤。
  8. 【請求項８】 pH調節剤、キレート剤、甘味料、保存料
    及びエチルアルコールをさらに含有する請求項１〜７の
    いずれか１項の医薬製剤。
  9. 【請求項９】 ユビキノンを０．１％から１％の量で含
    有する請求項１〜８のいずれか１項の医薬製剤。
  10. 【請求項１０】 ユビキノンをポリエトキシ化４０水素
    化ひまし油に可溶化し、それに続いて残りの成分の水性
    溶液を添加し、さらに場合により香味料等を添加するこ
    とを特徴とする水性溶液形態のユビキノン含有経口医薬
    製剤の製造方法。
JP4204214A 1991-07-11 1992-07-09 水性溶液形態のユビキノン含有経口製剤 Pending JPH05186340A (ja)

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FR (1) FR2678836B1 (ja)
IT (1) IT1250672B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006241075A (ja) * 2005-03-03 2006-09-14 Kose Corp 透明水性組成物
US7364751B2 (en) 2001-10-10 2008-04-29 Kaneka Corporation Stabilized compositions of aqueous reduced coenzyme Q solution

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2051643B1 (es) * 1992-10-13 1995-02-16 Inverni Della Beffa Farma Formulaciones orales de ubidecarenona en forma de soluciones acuosas.
ES2074395B1 (es) * 1993-02-25 1996-03-01 Lifepharma Srl Composicion farmaceutica o dietetica de elevada actividad antioxidante en las patologias cardiovasculares y/o hepaticas.
IT1263840B (it) * 1993-03-30 1996-09-04 Giuseppe Furiosi Formulazioni orali di ubidecarenone in forma di capsule
US6054261A (en) * 1998-05-20 2000-04-25 Q-Pharma, Inc. Coenzyme Q10 compositions for organ protection during perfusion
JP3742602B2 (ja) * 2001-05-09 2006-02-08 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑの安定な溶液
EP1407782A4 (en) * 2001-06-28 2004-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd DRUGS FOR THE PREVENTION / TREATMENT OF FUNCTIONAL ORGAN DISORDERS AND ORGAN DYSFUNCTION
JP3549197B2 (ja) 2001-08-10 2004-08-04 日清ファルマ株式会社 ユビキノン含有製剤
KR100859781B1 (ko) * 2007-03-26 2008-09-24 (주)미토콘 유비데카레논-함유 약학 조성물
SG10202010355PA (en) 2010-03-12 2020-11-27 Berg Llc Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1334961A (fr) * 1961-03-06 1963-08-16 Merck & Co Inc Solutions aqueuses stables à base de benzoquinone substituée
JPS58113127A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Ajinomoto Co Inc ユビデカレノン含有水性液
CH667387A5 (it) * 1985-12-24 1988-10-14 Seuref Ag Formulazioni farmaceutiche acquose di ubichinone.
JP2643217B2 (ja) * 1988-01-22 1997-08-20 エーザイ株式会社 脂溶性物質水性液

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7364751B2 (en) 2001-10-10 2008-04-29 Kaneka Corporation Stabilized compositions of aqueous reduced coenzyme Q solution
JP2006241075A (ja) * 2005-03-03 2006-09-14 Kose Corp 透明水性組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI911919A1 (it) 1993-01-12
FR2678836B1 (fr) 1995-06-09
CH684629A5 (fr) 1994-11-15
EP0522433A1 (en) 1993-01-13
ITMI911919A0 (it) 1991-07-11
IT1250672B (it) 1995-04-21
KR930001903A (ko) 1993-02-22
FR2678836A1 (fr) 1993-01-15

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