CH667387A5 - Formulazioni farmaceutiche acquose di ubichinone. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda formulazioni farmaceutiche solubili in acqua contenenti ubichinone come principio attivo.
Gli ubichinoni, e in particolare il Coenzima Qio, esplicano una serie di attività biologiche che li rendono utili in svariati campi terapeutici.
Ad esempio, il Coenzima Qio svolge un importante ruolo nel trasporto degli elettroni e nell'utilizzazione dell'ossigeno a livello mitocondriale cellulare (De Pierre V.C. e coli. - Ann. Rev. Biochem. 46-201-1977; Nakamura T. e coli. Chem.
Pharm. Bull. 27-1101-1979).
La sua attività è indispensabile per la formazione di ATF e le varie funzioni energetiche cellulari e tessutali. Una sua carenza è stata dimostrata in molte condizioni patologiche come nell'insufficienza miocardica, nell'ipertensione, negli stati postinfartuali e nella miastenia (Folkers K. e coli. J. Vit. Nutr. Res. 40-380-1970; Sugijama S. Experientia 36-1002-1980).
In queste condizioni morbose la somministrazione esogena di Coenzima Qio ha portato a notevoli miglioramenti ed a importanti risultati terapeutici (Yamasawa G. - Biochemical and Clinical Aspects of Ceonzime Q - Elsevier - North Holland -Ed. Vol. II, pag. 333-1980).
L'assorbimento orale di Coenzima Qio somministrato con gli usuali eccipienti è tuttavia molto scarso e sono necessari particolari artifici per aumentare l'assorbimento. Inoltre in molte delle malattie prima citate non sempre è possibile la somministrazione orale ed è necessario che il Coenzima Qio raggiunga rapidamente alte concentrazioni ematiche e tessutali.
Per questi motivi si presenta come assai utile la possibilità di somministrare il Coenzima Qio in soluzioni che permettono il facile assorbimento e che permettono la somministrazione parenterale sia per via venosa che intramuscolare o sottocutanea, da solo o associato ad altre preparazioni acquose.
La domanda di brevetto giapponese No. 58-113127 descrive formulazioni acquose di Ubidecarenone contenenti, come agenti stabilizzanti e solubilizzanti, quantità variabili di lecitine idrogenate.
Si è ora trovato che è possibile ottenere formulazioni di ubichinoni somministrabili per via orale, parenterale e topica, solubili in acqua e stabili, senza cioè che si verifichino fenomeni di precipitazione del principio attivo anche in seguito a diluizione con grandi quantitativi di acqua. Le composizioni oggetto dell'invenzione sono inoltre dotate di una biodisponibilità migliorata (miglior assorbimento del principio attivo) che si riflette in un'aumentata efficacia terapeutica.
Le formazioni a base di ubichinone oggetto dell'invenzione sono costituite da un emulsificante non ionico del tipo ottenuto dalla condensazione di ossido di etilene e un olio di acido grasso non idrogenato, da un solvente idrossilato, da un agente an-5 tiossidante ed eventualmente da dimetilacetamide come coadiuvante. Si preferisce in particolare l'impiego dell'emulsificante non ionico noto col marchio Cremophor EL® commercializzato dalla BASF, mentre come solventi poliidrossilati si possono convenientemente impiegare glicoli, glicerolo, poliglicoli, alcoli, io glicofurolo, sorbitolo, acqua e simili. Agenti antiossidanti opportuni comprendono, secondo l'invenzione, Vitamina E, pirogallolo, acido ascorbico o altri noti agenti antiossidanti.
Il Cremophor EL è presente nelle composizioni dell'invenzione in quantità comprese tra 4 e 10 volte il peso del principio i5 attivo mentre il solvente poliidrossilato da 10 a 25 volte il peso del principio attivo.
Gli agenti antiossidanti sono aggiunti in quantità variabile da 0,5 a 2 mg per 100 mg di principio attivo mentre la dimetilacetamide, la cui funzione è quella di permettere una riduzione 20 nei quantitativi di Cremophor EL e di solvente poliidrossilato, è presente in quantitativi compresi tra 0,5 e 5 mi per 100 mg di principio attivo. Infine il principio attivo, ad esempio Coenzi-ma Qio, sarà di norma contenuto nelle formulazioni dell'invenzione in quantità comprese tra 50 e 500 mg. 25 Le composizioni oggetto dell'invenzione, che potranno ovviamente contenere altri eccipienti quali agenti aromatizzanti, sterilizzanti, tamponanti secondo le necessità e le tecniche dell'arte, potranno essere diluite al momento dell'uso anche con soluzioni fisiologiche, glucosate, vitaminiche e simili non verifi-30 candosi alcun problema di incompatibilità o di precipitazione.
I seguenti esempi, non limitativi, illustrano ulteriormente l'invenzione.
35
40
Esempio 1
100 mg di Coenzima Qio, sono sciolti a 60°C in 800 mg di Cremophor EL. Mantenendo la temperatura a 60°C si aggiungono 0,4 mi di sorbitolo al 70% preriscaldato a 60°C agitando, poi sono aggiunti 1,6 mi di acqua riscaldata a 60°C contenente 0,2 mi di acetamide e gli eventuali antiossidanti (pirogallolo 0,5 mg; Vit. E 0,5 mg; Vit. C 1 mg).
Operando in modo analogo sono state preparate le seguenti composizioni.
45
Esempio 2
Coenzima Qio Cremophor EL Dimetilacetamide Glicofurolo Pirogallolo
— Coenzima Qio
— Cremophor EL
— Dimetilacetamide
— Glicofurolo
— Pirogallolo
— Coenzima Qio 65 — Cremophor EL
— Glicofurolo
— Acqua
— Dimetilacetamide
100 mg 400 mg 2,30 mi 1,15 mi 11 mg.
Esempio 3
100 1000
mg mg
0,5 mi 1,0 mi
Esempio 4
1
100 780 600 220
mg.
mg mg mg mg
0,5 mi.
3
667 387
Esempio S
Coenzima Q10
100
mg
Cremophor EL
500
mg
Glicofurolo
700
mg
Acqua
200
mg
Dimetilacetamide
0,5
mi.
Esempio 6
Coenzima Q10
100
mg
Cremophor EL
600
mg
Poliglicole 200-400
400
mg
Acqua
100
mg
Dimetilacetamide
0,5
mi.
Esempio 7
Coenzima Q10
.100
mg
Cremophor EL
600
mg
Glicerina
400
mg
Acqua
100
mg
Dimetilacetamide
0,5
mi.
Esempio 8
Coenzima Q10
100
mg
Cremophor EL
600
mg
Sorbitolo al 70%
400
mg
Acqua
100
mg
Dimetilacetamide
0,5
mi.
Esempio 9
Coenzima qio
100
mg
Cremophor EL
600
mg
Etanolo al 95%
400
mg
Acqua
100
mg
Dimetilacetamide
0,5
mi.
Esempio 10
Coenzima Q10
100
mg
Cremophor EL
500
mg
Glicofurolo
700
mg
Dimetilacetamide
0,5
mi
Vitamina E
0,5
mg
Vitamina C
1,0
mg
Acqua
100
mg.
Esempio 11
Coenzima Q10
100
mg
Cremophor EL
500
mg
Glicofurolo
500
mg
Dimetilacetamide
0,5
mi
Vitamina E
0,5
mg
Acqua
100
mg.
Esempio 12
Coenzima Q10
100
mg
Cremophor EL
600
mg
Poliglicole 200-400
400
mg
Dimetilacetamide
0,5
mi
Vitamina E
0,5
mg
Acqua
100
mg.
Esempio 13
— Coenzima Qio 100 mg
— Cremophor EL 1000 mg
— Dimetilacetamide 0,5 mi
— Glicofurolo 0,5 mi
— Pirogallolo 0,1 mg
— Vitamina E 0,1 mg.
Prove tossicologiche
Le diverse prove di carattere tossicologico eseguite negli animali da esperimento (sia nel ratto che nella cavia e nel coniglio) hanno dimostrato come i risultati ottenibili con la somministra-15 zione di Coenzima Qio nella soluzione oggetto dell'invenzione siano sovrapponibili a quelli con l'impiego di Coenzima Qio somministrato con altri eccipienti dimostrando le stesse caratteristiche di scarsa tossicità e di buone tollerabilità.
20 Prove farmacologiche
La soluzione di Coenzima Qio preparata secondo la formulazione descritta in questa invenzione presenta caratteristiche di assorbimento e farmacocinetica assai migliori ai fini terapeutici 25 di quelle ottenibili con la somministrazione di Coenzima Qio per via orale o con la somministrazione di Coenzima Qio per via parenterale dopo essere stato disciolto in altri veicoli grassi o acquosi.
L'esame comparativo delle concentrazioni plasmatiche epa-30 tiche e cardiache di Coenzima Qio somministrato in ratti maschi del ceppo Sprague-Dawley per via venosa in una preparazione acquosa preparata secondo la presente invenzione (I) (Esempio N. 10) oppure in glicofurolo (II) oppure in una preparazione di lecitina di soia (III) oppure somministrato per via orale in olio 35 di soia, ha rivelato come la preparazione oggetto di questa invenzione dia luogo ad un più rapido assorbimento ed a maggiori concentrazioni tessutali così come appare dai valori riportati in tabella n. 1. Analoghi favorevoli risultati sono stati ottenuti impiegando anche altri tipi di soluzioni descritte nell'invenzione 40 quali quelle degli esempi 1, 2, 5, 6, 7 e 12.
Il metodo usato per il dosaggio del Coenzima Qio nel plasma e nei tessuti degli animali iniettati con le diverse preparazioni di Coenzima Qio è stato quello della cromatografia liquida ad alta pressione (HPLC) (Ikenoya e coli. - Chem. Pharm. 45 Bull. 29-158-1981; Takada M. e coli. - Methods in Enzimology 105-147-1984).
Ad 1 mi di plasma proveniente dai ratti trattati, venivano aggiunti 2 mi di H2O distillata, 4 mi di etanolo e 10 mi di n-esa-no. La soluzione veniva posta in provette, agitate e centrifugate 50 a 2000 g per 10'. I volumi di n-esano, raccolti da tre estrazioni, venivano riuniti e portati a secco sotto flusso di N2. Il residuo secco veniva disciolto in 100 mei di diossano e 10 mei venivano iniettati in HPLC. Lo stesso procedimento estrattivo veniva usato per l'omogenato di tessuto ottenuto con 100 mg di tessu-55 to in 2 mi di H2O distillata.
La somministrazione per via venosa di Coenzima Q10 preparato nella formulazione descritta provoca rapidamente e per prolungati periodi di tempo alte concentrazioni ematiche e tessutali di Coenzima Q10 che rispetto alla somministrazione orale di Coenzima Q10 risulta essere fino a valori di circa 100 volte superiore e più che doppia rispetto alla somministrazione parenterale di Coenzima Q10 preparato con veicoli tradizionali.
Ciò rappresenta un indubbio vantaggio terapeutico nell'im-65 piego clinico del Coenzima Qio. Anche la somministrazione orale di Coenzima Q10 nelle formulazioni oggetto dell'invenzione porta a più vantaggiose proprietà di assorbimento che non le formulazioni con eccipienti tradizionali.
667 387
4
TABELLA 1
Concentrazioni plasmatiche (mcg/ml) e tessutali (mcg/g) di Coenzima Qi0 dopo trattamento endovenoso (5 mg/kg) delle preparazioni (I = Esempio 10); (II = solo glicofurolo); (III = solo lecitina di soia) ed orale (100 mg/kg)
della preparazione (IV = olio di soia), nel ratto.
Concentrazioni Preparazione Tempo trascorso dalla somministrazione (ore)
presenti in: somministrata 0 0,5 1 3 6 12
Plasma
I
e.v.
—
70,10
50,70
25,40
18,60
5,50
»
II
»
—
50,40
25,50
18,70
12,40
3,15
»
III
»
—
45,10
18,30
10,15
7,30
1,20
»
IV
OS
0,25
0,95
2,25
1,95
0,20
Fegato
I
e.v.
11,50
45,20
75,40
70,50
60,70
55,30
»
II
»
12,20
36,80
40,60
38,30
32,30
45,60
»
III
»
11,80
25,50
26,20
22,80
20,50
18,10
»
IV
OS
12,10
14,30
15,50
20,80
30,50
38,10
Cuore
I
e.v.
12,30
26,10
30,30
24,50
22,10
18,30
»
II
»
11,50
10,10
21,70
18,10
15,30
12,40
»
III
»
12,50
15,70
18,20
14,20
13,30
10,70
»
IV
OS
12,35
15,30
22,10
16,70
20,10
12,10
v
Claims (5)
1. Composizioni farmaceutiche liquide contenenti come principio attivo un ubichinone atte alla somministrazione orale, parenterale, rettale o topica caratterizzate dal fatto che comprendono un emulsificante non ionico, un solvente poliidrossi-lato, uno o più agenti antiossidanti.
2. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto di contenere inoltre dimetilacetamide.
2
RIVENDICAZIONI
3. Composizioni secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui l'emulsificante non ionico è un polimero derivante dalla condensazione di ossido di etilene e oli di acidi grassi non idrogenati, il solvente idrossilato è un alcol, glicol, poliglicol, glicerina, glicofurolo, sorbitolo, acqua e loro miscele e l'agente ossidante è Vitamina E, acido ascorbico, pirogallolo.
4. Composizini secondo una delle rivendicazioni 1, 2 o 3, caratterizzato dal fatto che l'emulsificante non ionico è presente in quantità da 4 a 10 volte il peso del principio attivo e il solvente idrossilato da 10 a 25 volte il peso del principio attivo.
5. Composizioni secondo una delle rivendicazioni 1-4 in cui il principio attivo è ubichinone Qio.
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